Содержание к диссертации
1. Введение 3
2. Обзор литературы 8
2.1 N-, О-, S-Алкилирование производных пиримидинов 8
2.2 Синтез нуклеозидов. Гликозилирование пиримидиновых оснований. 20
3. Обсуждение результатов 29
3.1 Реакции замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидо- и кетонокислотами 29
3.2 Карбоксиметилзамещенные производные 2-тиобарбитуровой кислоты, 5,51-илиденбис-(2-тиобарбитуровых) кислот и 5/7-пирано[2,3 -d;6,5-d ]дипиримидинов 38
3.3 Алкилирование 5-і?-пирано[2,3-й?:6,5-й? ]дипиримидин-4,б(Ш,ЗЯ)-дионов 51
3.4 Некоторые гликозиды 5-І?-пирано[2,3- /:6,5- ]дипиримидин-4,6 (1#,ЗЯ)-Дионов 68
3.5 Ациклические аналоги рибозидов барбитуровой кислоты и 5-R-пирано[2,3- і;6,5-сі]дипиримидин-4,6 (Ш,ЗЯ)-дионов 79
4. Биологическая активность полученных соединений 90
5. Параметры стандартизации биологически активных алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиметил, гликозилдипиримидинилметанов и пиранодипиримидинов 91
6. Экспериментальная часть 93
7. Выводы 107
8. Список литературы
Введение к работе
Пиримидин - родоначальник большой группы гетероциклических веществ, с давних пор привлекавших внимание исследователей. Большинство производных пиримидина являются биологически активными веществами, спектр действия которых весьма широк. Особую группу лекарств, давно известных и широко применяемых до сих пор, составляют производные гидроксипиримидинов. Так, барбитураты производные барбитуровой кислоты с различными радикалами у атомов азота и С - широко применяются в качестве снотворных, наркотических и противосу дорожных средств [1]. Многие производные барбитуровой кислоты обладают универсальным бактерицидным действием за счет антагонизма с пиримидиновыми основаниями и, кроме того, проявляют противовоспалительные и противовирусные свойства [1,2]. Известно, что 5 арилиденбарбитуровые кислоты являются перспективными противо вирусными агентами, способными ингибировать репродукцию вирусов гриппа А и В, аденовирусов [3]. Замена атома кислорода у С2 пиримидинового цикла 5-арилиденбарбитуровых кислот серой или селеном приводит к-усилению активности в отношении вирусов гриппа обоих типов [4]. N!-p-D- рибофуранозил-5-арилиденбарбитуровые кислоты, в отличие от их нерибозилированных аналогов, также оказывают ингибирующее действие на репродукцию вирусов обоих типов [5-7]. Биологическое действие обеспечивается обязательным наличием арилиденового фрагмента и усиливается введением рибозидного остатка к атому азота пиримидинового цикла. 5-Арилиденбарбитуровые кислоты активно влияют и на деятельность » сердечно-сосудистой системы, проявляя антиаритмическую активность и антигипоксическое действие [4]. 5,5 -Илиденбиспиримидины обладают антихламидийным действием. б-Арилпирано З- б ч/ дипиримидин б-дионы способны индуцировать выработку интерферона в культуре клеток и существенно превышают эффекты неовира и поли И-поли Ц [8]. Биспиримидины и пиранодипиримидины проявляют противотуберкулезное действие.
Возможности поиска новых групп БАВ и потенциальных лекарственных препаратов с улучшенными терапевтическими характеристиками среди производных гидроксипиримидинов, в том числе среди изомеров и аналогов урадила, барбитуровых кислот и т.п., далеко не исчерпаны. Одним из перспективных направлений поиска новых БАВ является разработка методов синтеза ди- и трициклических соединений, содержащих полигидрокси-пиримидиновый фрагмент. Однако, низкая растворимость многих полученных ранее 5,5 -илиденбиспиримидинов и 5-арилпирано[2,3-б/:6,5-й? ] дипиримидии-4,6-дионов в воде и большинстве органических растворителей является существенным недостатком этих соединений с позиции создания новых лекарств. Наиболее эффективным путем преодоления этого является изменение баланса липофильно-гидрофильных свойств введением в их молекулы заместителей разной природы, изменяющих биологическую активность веществ, их транспорт и биодоступность в организме.
Цель работы заключалась в разработке методов ситеза алкил-, гидроксиалкил-, гликозилпроизводных барбитуровых кислот, тригидрокси-дипиримидинилметанов и пиранодипиримидинов - новых потенциальных биологически активных веществ с варьируемым балансом гидрофильных и липофильных свойств, установлении их строения, изучении физических, химических свойств и биологической активности.
В связи с этим предстояло решить следующие задачи:
1. Разработать методы получения производных 4,6-дигидроксипиримидин-2»илсульфанилуксусной кислоты и превращение их в полициклические пиримидинсодержащие соединения. 2. Изучить реакционную способность и определить направление реакций 4,6-дигидроксипиримидина, барбитуровой и 2-тиобарбитуровой кислот с альдегид о- и кетонокислотами.
3. Разработать методы алкилирования дипиримидинилметанов и пиранодипиримидинов различными способами как моделей получения гликозидных антибиотиков.
4. Исследовать реакционную способность полициклических полигидроксипиримидиновых систем в реакциях гликозилирования.
5. Изучить некоторые виды биологической активности синтезированных соединений и отобрать вещества, перспективные для дальнейшего исследования.
6. Разработать групповые методы стандартизации, установления качества и количественного определения синтезированных биологически активных производных полигидроксипиримидинов.
Научная новизна. Получены новые ЛУ -диалкилзамещенные производные 5#-пирано[2,3-с/:6;5-с7 ] дипиримидин-4,6(3#,7#)дионов, а также их моно- и динуклеозиды, содержащие рибозу, галактозу, глюкозу и ациклические аналоги моносахаридов. Впервые показано, что барбитуровая и 2-тиобарбитуровая кислоты реагируют с глиоксиловой кислотой, образуя продукты присоединения 2:1 - биспиримидинилуксусные кислоты, в отличие от их пятичленных аналогов - гидантоинов. В то же время реакция с 2-оксоглутаровой кислотой приводит к продуктам 1:1 присоединения к карбонильной группе и последующей дегидратации карбинола, образующегося на первой стадии с отрывом протона от р-атома углерода алифатического фрагмента, а не от С5 пиримидинового кольца, при этом получают 2-(пиримидин-5-ил)-2-пентен-1,5-диовые кислоты. Определена оптимальная последовательность стадий алкилирования, конденсации и циклизации для получении 5,5 -бензилиденбис[(4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5,2-диил)сульфанил]диуксусной и [(5-фенил-4,б-диоксо 3,5,6,7 -тетраги дро-4Я-пирано [2,3 -d\6,5 -d ] дипиримидин-2,8 -диил )ди(сул ьфа-нил)]диуксусной кислот. Впервые установлено, что при алкилировании 2-тиобарбитуровой кислоты этилбромацетатом в этиловом спирте в отсутствие щелочи образуется 5-(2-оксо-2,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил)-2-тиобарбитуро-вая кислота.
Практическая ценность. Разработаны технологичные методы синтеза ациклических аналогов N1 -рибозидов барбитуровой кислоты. Обнаружена высокая антибактериальная активность на культурах E.coli, St.aureus и Mycobacterium avium следующих препаратов: 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(4-метилфенилметилен)-, 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(4-дютиламинофе-нилметилен)-, 1 -[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(4-гидроксифенилметилен)-, 1 -[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-[5-(4-хлорфенил)-2-фурфурилиден]-; 1-[(2-гид-роксиэтокси)-метил]-5-[3-хлор-4-гидроксиэтокси-(2-метоксифенил)-5-этокси-фенилметилен] барбитуровые кислоты. 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(4-метилфенилметилен)- и 1 -[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(2-метилиндол-3-илметилен)барбитуровые кислоты проявляют умеренную активность в отношении herpes simplex.
Апробация работы. Результаты работы доложены на 13-ой Международной конференции по химии соединений фосфора (ІССРС-ХШ), 4-м Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002), третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (YSCOS-3) (Санкт-Петербург, 2002), научно-методической конференции «Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической области» (Санкт-Петербург, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, тезисы 4 докладов. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной Постановлением Правительства Российской Федерации № 650 от 24.06.1998 г., а также по тематическому плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа иллюстрирована 9 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками.
