Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 11
1.1. Методы синтеза 2-тиоурацила и его производных реакцией циклизации
1.2 Методы синтеза производных 2-тиоурацила путем введения функциональных групп в молекулутиоурацила
2. Синтез S-производных 6-метил-2-тиоурацила
2.1. Исследование влияния среды на синтез s-производных 6-метил-2-тиоурацила
2.1.1. Взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила галогенпроизводными углеводородов в среде ДМФА
2.1.2. Взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила галогенпроизводными углеводородов в водно-диоксановой среде
2.2. Кинетическое исследование реакций s-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с галогенпроизводными . 42
2.3. Квантово-химический расчет синтеза s-производных 6-метил-2-тиоурацила 53
2.4. Спектральные свойства полученных s-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила 58
2,4.1. Ик-спектральные характеристики s-монопроизводных б-метил-2-тиоурацила 59
2.4.2 пмр-спектральиые характеристики s-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила 62
3. Синтез 8-,одипроизводных 6-метил-2- fis тиоурацила Синтез симметричных и несимметричных s-.o-диттроизводных 6-метил-2-тиоурацила на основе о- натриевой соли 2-алкил(аралкил)тио-6-метилурацила 65
3.2. Синтез симметричных s-,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила на основе его динатриевых солеи
3.3. Кинетическое исследование реакций о-натриевой соли 6-метил-2-алкил(аражил)тиоурацила с галогепроизводными
3.4. Квантово-химический расчет синтеза s,0-дипроизводных 6-метил-2-тиурацила
3.5. Спектральные свойства полученных дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила
3,5.1. ИК-спектральные характеристики S-,О-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила
3,5.2. ПМР-спектральные характеристики 8-,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила
4. Реакции 6-метил-2-тиоурацила с 1,3-ди-(и-бромбензил)адамантаном и 1,3,5-три бромбешил)адамантаном
4.1. Синтез 1,3"ди(4-(6-метил-пиримидин-4(зн)-он-2- тио)бензил)адамантана
4.2. Синтез 1,3-дй-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2- тио)бензил]-5-(4-бромбензил)адамантана
5. Компьютерный скрининг биологической активности s-, и 8-,0-производных 6-метил-2- тиоурацила 93
Экспериментальная часть 98
6.1. Физико-химические методы исследования и анализа, аппаратура
6.2. Исходные реагенты и растворители
6.3. Описание методов синтеза и выделения
6,3.1. Синтез б-метил-2-тиоурадила (1)
6.3.2. Синтез- S-натриевой соли 2-тиол-6-метилпиримидин4(ЗН) она
6,3.3 Синтез «-(7-адамантил)бензилбромида 101
6.3.4. Синтез S-производных 6-метил-2-тиоурацила в среде .„ ДМФА
6.3.5. Синтез S-производных 6-метил-2-тиоурацила в водно- .
диоксановой среде
108
6.3.6. Синтез S, Ыз-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила
6.3.7. Синтез О-натриевой соли 2-бензилтио-6-метилпиримидин-
4(ЗН>она 109
6.3.8. Синтез 8,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила в водно-диоксановой среде без выделения 8-монопроизводных
6.3.9. Синтез 8,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила в водно-диоксановой среде из S-монопроизводных
6.3.10. Синтез 1,3-Ди(4-(6-метил-пиримидин-4(ЗН)-он-2-тио)бензил)адамантана
6.3.11. Синтез 1,3-ди(4-(6-метил-пиримидин-4(ЗН)-он-2-тио)бензил)-5-(4-бромбензил)адамантана
6.3.12. Исследование влияния условий проведения реакций нуклеофильного замещения в галогенпроизводных на изменение концентрации S-натриевой соли б-метил-2-тиоурацила 120
6.3.13. Исследование влияния условий проведения реакций нуклеофильного замещения в галогенпроизводных на изменение концентрации О-натриевой соли 6-метил-2-алкил(аралкил)тиоурацила..
Выводы 134
Список литературы
- Методы синтеза производных 2-тиоурацила путем введения функциональных групп в молекулутиоурацила
- Кинетическое исследование реакций s-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с галогенпроизводными
- Квантово-химический расчет синтеза s,0-дипроизводных 6-метил-2-тиурацила
- Синтез- S-натриевой соли 2-тиол-6-метилпиримидин4(ЗН) она
Введение к работе
В настоящее время химия гетероциклических соединений продолжает успешно развиваться как одно из приоритетных направлений химической науки, что связано с практическим значением гетероциклов. Важной задачей является целевой синтез производных 6-метил-2-тиоурацила, поскольку эти соединения обладают высокой медико-биологической активностью. С особенной остротой эти задачи возникли в последнее время в связи с тем, что производные 2-тиоурацила являются ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа (ВИЧ-1) и проявляют мощные ингибиторные свойства в отношении ВИЧ-1 in vitro (S-DABOs - 2-алкилтио аналоги дигидроалкоксибензилоксопиримидинов), пригодны для лечения нейрологических заболеваний, гипогликемии, болезней Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, а также обладают противоопухолевой, антистафилококковой, антидотной, гиполипедимической, противовоспалительной, антибактериал ьной, противовирусной, анальгетической, антимоноаминоксидазной, иммуномодуляторной и противоязвенной, антитероидной, фунгицидной активностями.
С целью расширения ассортимента производных 6-мети л -2-тиоурацила необходимо разработать методы введения различных групп по S- и О-атомам. Одним из таких методов синтеза является нуклеофильное замещение галогена галогенпроизводных на S- и О-анионы, генерируемые из 6-МЄТИЛ-2-ТИ0-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов. В связи с этим необходимо найти условия генерирования S- и О-анионов в полярных средах, изучить их электронное строение с помощью современных квантово-химических методов, а также следует оценить их реакционную способность.
Исходя из этого, ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилась разработка методов синтеза S-моно- и S-, О-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила, основанных на различной реакционной способности S- и О-анионов, в условиях реакции нуклеофильного замещения в галогенпроизводных ряда алифатических
7 (предельных и непредельных), алициклических, содержащих каркасную структуру адамантана и жирноароматических (бензилгалогенидах). Для достижения цели было необходимо: кинетическими методами выявить реакционную способность S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2~тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацила, методами квантовой химии изучить особенности электронной структуры S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тиоурацила, рассмотреть особенности синтеза S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила, выявить возможность синтеза Э-^О-дизамещенных 6-метил-2~ тиоурацила, изучить возможности синтеза ди- и тригетероциклических производных 6-метил-2-тиоурацила на основе 1,3-ди- и 1,3,5-трибензиладамантанов, предложить возможное практическое применение синтезированных соединений.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые изучена реакционная способность S- и О-анионов, генерируемых из б-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов в реакции нуклеофильного замещения галогена (хлор, бром, йод) в ряду: этилбромид, пропилиодид, аллилбромид, аллилиодид, бензилхлорид, бензилбромид, «-(1- адамантил)бензилбромид, смесь о-, п - бромбензилбромидов, п-бромметилбензолсульфофторид, лг-феноксибенз ил хлорид. Показано, что S- анионы в 10 раз реакционноспособнее, чем О-анионы.
2. Высокая реакционная способность S-аниона в реакциях нуклеофильного замещения галогена согласуется с особенностями электронной структуры тио-аниона и обусловлена энергетическими параметрами процесса, энергия активации, найденная экспериментально и рассчитанная квантово-химическим методом ab-initio, для S-аниона значительно ниже, чем для О-аниона.
Кинетическое изучение влияния природы галогена и углеводородного заместителя на реакционную способность галогенпроизводных в реакциях нуклеофильного замещения с участием S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов, квантово-химические расчеты позволили сделать вывод о механизме реакции.
Выявленные закономерности нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных с участием S- и О-анионов положены в основу синтеза S-моно- и 8-,Одизамещенных 6-метил-2-тиоурацила. Впервые синтезированы два S-моно-, восемнадцать 3-,0-дизамещенных производных 6-метил-2-тиоурацила и три производных адамантана с двумя гетероциклическими остатками 2-тио-6-метил-4-пиримидинона.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ
Разработан селективный синтез S-моно- и 8-,0-дизамещенных 6-метил-
2-тиоурацила, позволяющий получать S-монопроизводные с выходами 72 - 99 %, 8-,0-дипроизводные с выходами 51-86 %. Вычислительный прогноз, выполненный с помощью компьютерной программы PASS, выявил высокую вероятность противовирусной (influenza, picornavirus, adenovirus, herpes), проти вопаркинсонической активности синтезированных соединений.
Работа выполнялась в рамках программы Минобразования России «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники»:
1. «Научные основы синтеза функциональных производных элементорганических (Р, F) производных поли- и гетероциклических соединений, аминокислот и их олигомеров с медико-биологической активностью» государственной регистрации № 01200109540 (2002г).
2. «Научные основы синтеза фтор-, фосфор производных тиоурацила, аминокислот и их олигомеров с медико-биологической активностью» государственной регистрации № 01200310970 (2003 - 2004гг).
9 АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VII, VIII, ТХ региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2002, 2003, 2004), 40-ой, 41~ой, 42-ой научных конференциях (Волгоград 2003, 2004, 2005), Международной научно-технической конференции по перспективам развития химии и практического применения алициклических соединений (Самара, 2004), X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии -2004» (Волгоград, 2004), 1-ом Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара 2005).
ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ. По теме диссертации опубликовано всего 9 работ, в том числе: статья в журнале «Органической химии», статья в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов», статья в сборнике научных трудов «Известия ВолгГТУ», тезисы в сборнике докладов Международной конференции «AHcycie - 2004», получено положительное решение на выдачу патента по заявке № 2005107258/04(008755) «Способ получения 2-(и-(1-адамантил)тио> 4-(я(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина» приоритет от 15.03.2005.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, проиллюстрирована 42 рисунками, состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературных источников, включающего 165 наименований.
В первой главе дан анализ литературных данных по реакции получения б-метил-2-тиоурацила и его производных. Вторая глава посвящена исследованию реакции получения S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила. В третьей главе приведены результаты исследования реакции получения S-,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила, спектральные свойства полученных соединений. В четвертой главе рассмотрены реакции получения 1,3-ди(4-(6-метил-пир ими дин-4(ЗН)-он-2-тио)бензил)адамантана и 1,3-ди-[4-(6-метил-4-
10 пиримидинон-2-тио)бензил]-5-(4-бромбешил)адамантана. В пятой главе предлагается практическое использование полученных S-монопроизводных и 8-,0-дипроизводных. В шестой главе приводится описание проведенных экспериментов.
Методы синтеза производных 2-тиоурацила путем введения функциональных групп в молекулутиоурацила
В химии гетероциклических соединений достаточно полно исследованы реакции получения тиоурацила и его производных, поскольку эти соединения представляют интерес в качестве веществ с разнообразной физиологической активностью: противоопухолевой [1-9], антистафилококковой [10], антидотной [9], гиполипедимической [II], противовоспалительной [12 - 16], антибактериальной [17,18], противовирусной [19 - 32], анальгетической [14, 15, 33, 34], антимоноаминоксидазнои [35], иммуномодуляторной и противоязвенной [14], антитероидной [36], фунгицидной [7, 18]. Производные 2-тиоурацила являются ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа (ВИЧ-1) и проявляют мощные иигибиторные свойства в отношении ВИЧ-1 in vitro [37 - 54], применяются для лечения цереброваскулярных заболеваний [55], гипертериоза [56], вируса HSV-1 [57, 58]. Пропилтиоурацил используют для лечения гиперфункции щитовидной железы [59]. Производные 5Н-тиазоло[3,2-а]-пиримидина пригодны для лечения некрологических заболеваний, гипогликемии, болезней Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, мигреней, депрессий, нарушений памяти [60]. Тиоаминоурациловые соединения используют как транквилизаторы и подобные средства, успокаивающие нервную систему [61]. 1-Замещенные 2-тиоурацилы могут быть применены как стабилизаторы поликапролактама [62].
Анализ литературы показал, что производные тиоурацила могут быть получены реакцией конденсации двух фрагментов с образованием циклической системы, а также введением различных фарйгологически важных групп в уже существующую циклическую систему тиоурацила. В данном литературном обзоре представлен анализ литературы в целом по способам получения производных тиоурацила и, в частности, по реакциям алкилирования тиоурацилов. 1.1. Методы синтеза 2-тиоурацилов реакцией циклизации
Биологическая важность производных тиоурацила обусловила значительный интерес к их синтезу, и на эту тему появилось несколько интересных обзоров [63, 64]. Стратегия синтеза включает четыре основных направления, основанных на конденсации двух фрагментов, как показано в (1)- (4).
Чаще всего, по-видимому, применяют принцип, представленный символикой (1), то есть конденсацию звена из трех углеродных атомов с фрагментом N-C-N, так как она прямо приводит к пиримидиновому кольцу. Такой прием называют «обычным синтезом» из-за его общей применимости для получения широкого круга пиримидиновых производных. Особая ценность этого синтеза связана с тем, что фрагмент из трех атомов углерода может иметь один или два таких заместителя, как альдегидная, кетонная, сложноэфирная или нитрильная группа. Применяют (3-диальдегиды (или их эквивалент), р-кетоальдегиды, (3-кетоэфиры, малоновый эфир, р-альдегидо-или )3-кетонитрилы и много других комбинаций указанных групп или их производных. В качестве азотсодержащего фрагмента можно использовать тиомочевину и ее производные.
Прекрасным примером трехуглеродного фрагмента может служить ацетоуксусный эфир, который легко вступает в реакцию с тиомочевиной, образуя 6-метил-2-тиоурацил (I). Ацетоуксусный эфир образует с тиомочевиной первичное уреидосоединение, которое затем при обработке этилатом натрия может замыкать цикл. Реакционную смесь кипятят в течение двух часов, нейтрализуют уксусной кислотой, выход 6-метнл-2-тиоурацила 69 - 86 % [65, 66]:
Еще одно преимущество р-дикарбонильных соединений связано с кислотностью их а-протона: она позволяет легко вводить новые заместители и расширяет возможность функционализации пиримидинового кольца.
В качестве трехуглеродного фрагмента можно также использовать производные карбоновых кислот. Например, при циклизации этилового эфира З-Я-пропионовой кислоты с тиомочевиной в присутствии этилового эфира муравьиной кислоты, натрия или гидрида натрия, образуются соответствующие
Исходные соединения получены по описанному в литературе способу восстановлением я-алкокси-.м-метил-77-алклксибензилцианидов на стандартном промышленном катализаторе никель на окиси хрома. Реакцией с метилметакрилатом в среде абсолютного метанола при комнатной температуре амины переведены в метиловые эфиры р1-(фенилэтиламино)пропионовых кислот. Взаимодействием метиловых эфиров (З-(фенилэтиламино)пропионовых кислот с тиомочевиной или тиоцианатом аммония в кислой среде в течение 5 часов при температуре 100 - 105 С синтезированы дигидротиоурацилы с выходами 25 - 43 % [1, 2, 20, 21 , 68 -70].
Описан синтез тиоурацилов,. отличающихся, от ранее полученных [1], наличием метальной группы в положении 5. Синтез осуществлен циклизацией метиловых эфиров а-метил-[3-(4 алкоксибензиламино)пропионовых кислот с тиомочевиной или роданистым аммонием в кислой среде при нагревании в течение 5 часов при температуре 100 - 105 С. Исходные метиловые эфиры пропионовых кислот получены нагреванием 4-алкоксибензил аминов с метилметакрилатом. Выходы тиоурацилов составили 25 - 40 % [2, 71]:
Кинетическое исследование реакций s-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с галогенпроизводными
Полученные соединения являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 [37]. Другие важные методы синтеза тиоурацилов основаны на стратегиях, представленных символиками (2), (3) и (4).
Несмотря на то, что синтез по (1) носит более общий характер, чем превращения по стратегиям (2), (3), (4), эти методы дополняют друг друга, и их не следует считать менее важными.
В основе синтезов типа (2) лежит конденсация фрагмента N-C-C-C с соответствующим C-N-содержащим фрагментом.
Группа синтезов (3) в принципе основана на конденсации фрагмента, содержащего один углеродный атом, с производными 1,3-диаминопропана, но чаще 1,3-диамины применяют в высшей степени окисления, в виде производных диамида малоновой кислоты. Типичный пример такого рода: реакция малондиамида с сероуглеродом. [83]
Синтезы типа (4) не имеют общего значения, но применяются в некоторых случаях для получения производных тиоурацила [84].
Существует еще один способ получения производных тиоурацила: введение различных групп в уже имеющуюся молекулу тиоурацила.
Незамещенные диазины обладают низкой реакционной способностью по отношению к электрофильным реагентам. Если кольцо диазина активировать одним или несколькими электронодонорными заместителями (+ М эффект), электрофильное замещение становится более вероятным. В общем случае при наличии двух активирующих групп п примидиновое кольцо сравнивается по реакционной способности с бензолом, а при трех таких заместителях электрофильное замещение протекает легко. Известно, что электрофильные реагенты почти всегда атакуют пиримидиновое ядро в положение 5, где атом углерода несет больший электронный заряд. Например, смесь 6-метил-2-аллилтиоурацила и измельченного йода в среде абсолютного метанола кипятят в течение двух часов и получают 5-йод-6-метил-2-аллилтиоурацил с выходом 39 % [85].
Описан способ получения 5-йод-2-тиоурацила из 2-тиоурацила путем радиойодирования в двухфазной среде под действием Jodo-Gen,M (1,2,3,4,6-тетрахлор-За,6а-дифенилглгоколурил) в фосфатном буфере рН 7.0 с выходом 48 % [86].
Приведенные примеры подтверждают, что электрофильные реагенты атакуют пиримидиновое ядро молекулы тиоурацила в положение 5. 2-Тиоурацил и его производные являются амбидентными или амбифункциональными, то есть обладают не одним, а несколькими нуклеофильными реакционными центрами [86]. Замещение, протекающее с участием таких нуклеофилов, часто приводит к смеси продуктов реакции. Даже в очень подробном обзоре [87] , посвященном нуклеофильным реагентам, нет данных о реакциях с соединениями, содержащими несколько нуклеофильных реакционных центров. Вместе с тем эти реакции интересны не только с практической точки зрения, но, главным образом, с теоретической, так как позволяют обосновать и расширить представления по ыуклеофильной реакционной способности реагентов.
На скорость и механизм реакции нуклеофильного замещения определяющее влияние оказывают нуклеофильная реакционная способность реагента (или нуклеофильность), основность реагента, его концентрация, нуклеофильность уходящей группы, природа субстрата, природа растворителя [88].
Под нуклеофильностью принято понимать способность реагента (аниона или нейтральной молекулы) образовывать за счет неподеленной пары р-электронов одного из входящих в него атомов ковалентную связь с имеющим дефицит электронной плотности атомом углерода в субстрате.
Существует несколько шкал для оценки нуклеофильности реагентов, которые, однако, не являются универсальными, так как определяются относительно разных электрофильных субстратов и в различных средах. В связи с этим наличие двух или нескольких реакционных центров в реагенте особенно интересно, так как при прочих одинаковых условиях оно позволяет оценить нуклеофильность каждого из них по отношению к другому.
Это наглядно иллюстрирует взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила и 2-(фенокси)-, 2-(безилокси)-1 -бромэтаном в растворе ДМФА в присутствии карбоната калия при 75-80 С в течении 6 часов, в результате которого образуются соответствующие S-алкилированные производные пиримидина 2-[[2(3)-арилокси)алкил]тио]-6-метилпиримидин-4(ЗН)-оны, выход которых равен 49 - 71 % [41]. Образование побочных продуктов N-алкилирования методом ТСХ зафиксировано не было.
Квантово-химический расчет синтеза s,0-дипроизводных 6-метил-2-ти0урацила
Известны способы получения S-производных 6-метил-2-тиоурацила обработкой исходного 6-метил-2-тиоурацила 2-(фенокси)-, 2-(бензилокси)-1 -бромэтаном или 3-(бензилокси)-1-бромпропаном в растворе ДМФА в присутствии карбоната калия при 75-80 С в течение 6 ч. Таким способом был получен ряд производных 6-метилпиримидин-4(ЗН)-она, содержащих в положении 2 (арилоксиалкил)тио-группу с выходом 46-73 % [41].
S-Аллилпроизводное 6-метил-2-тиоурацила также получали при взаимодействии 6-метил-2-тиоурацила с бромистым аллилом в воде, ДМСО, ДМФА в присутствии щелочи при комнатной температуре в двухфазной системе [105]. Таким способом был получен 2-аллилтио-6-метилпиримидин-4(ЗН)-он с выходом 95 %.
Недостатком этого метода является проведение реакции в гетерогенных условиях. При проведении реакции 6-метил-2-тиоурацила с выбранными нами галогенпроизводными углеводородов в среде ДМФА, мы обнаружили, что для первого метода характерно протекание реакции в гетерогенных условиях, так как для образования S-калиевой соли тиоурацила берется избыток карбоната калия, невысокий выход (49 - 71 %), достаточно высокие температура и продолжительность процесса [110 - 113]:
Нашей задачей явилась разработка более простого метода получения S-производных 6-метил-2-тиоурацила.
При разработке нового более простого метода получения S-производных 6 метил-2-тиоурацила в первую очередь необходимо было подобрать растворитель для проведения синтеза.
При выборе растворителя нужно учитывать, что изучаемые реакции идут по механизму нуклеофильного замещения. Необходимо также создать такие условия, чтобы реакция протекала в гомогенной среде.
Реакции нуклеофильного замещения в зависимости от природы реагирующих веществ и условий реакции могут идти по двум механизмам STSJI И SN2.
Для реакций, протекающих по механизму SN 1, подбор соответствующего растворителя имеет первостепенное значение, так как ионизирующая способность растворителя оказывает решающее влияние на скорость лимитирующей стадии реакции. При проведении таких реакций используют протонные растворители, такие как вода, муравьиная кислота, этиловый и метиловый спирты, уксусная кислота [92, стр. 130, 99]. Молекулы этих растворителей способствуют диссоциации галогенпроизводного углеводорода на ионы, так как они способны сольватировать не только имеющую недостаток электронной плотности углеводородную группу, но и атом галогена, на котором сосредотачивается избыточная электронная плотность, образуя с ним водородные связи. Происходящая при этом сольватация ыуклеофильного реагента, вызывающая уменьшение его нуклеофильной силы, не влияет на скорость реакции, так как образовавшийся карбкатион немедленно реагирует с веществами, обладающими даже незначительной нуклеофильной реакционной способностью. Высокая диэлектрическая проницаемость является необходимым свойством растворителя, способного вызвать диссоциацию субстрата на ионы.
При проведении реакции нуклеофильного замещения но механизму SN2 обычно используют ускоряющие их протекание апротонные полярные растворители, в молекулы которых входят атомы с неподеленными атомами р-электронов: ацетонитрил [114], диметилсульфоксид, диметилформамид [115, 116], ацетон [116], нитробензол и т.д. [92, 117].
В изучаемой нами реакции нуклеофильный реагент представляет собой тиоанион 6-метил-2-тиоурацила. В молекулах приведенных выше растворителей избыточная электронная плотность сосредоточена на одном, реже - на двух атомах с неподеленными парами электронов, в то время как положительный заряд рассредоточен на большом числе атомов водорода, кислотность каждого из которых в следствие это незначительна. Поэтому такие растворители способны специфически сольватировать катионы щелочных металлов, координируясь с ними отрицательным концом диполя, тем самым они делают анион более «свободным», то есть повышает его нуклеофилы-гую силу и, следовательно, ускоряют реакции нуклеофильного замещения. В тоже время молекулы этих растворителей, не имея протонов, способных образовывать с анионами водородные связи, не сольватируют нуклеофильные реагенты и, следовательно, не снижают их реакционную способность. Определенное влияние на скорость реакции оказывает диэлектрическая проницаемость и дипольный момент растворителя. Так ДМФА и ДМСО, имеющие высокую диэлектрическую проницаемость (37,0 и 45,0 соответственно) и дипольный момент, в большей степени ускоряют реакцию натриймолонового эфира с алкилгалогенидами, чем диоксан, ацетон, ацетонитрил и д.р. Но, например, реакция этил бромида с натриевыми производными енолов протекают быстрее в 1,2-диметоксиэтане, чем в тетрагидрофуране, так как 1,2-диметоксиэтан в отличие от тетрагидрофурана имеет два атома кислорода и поэтому сильнее связывает катион [118].
Реакции, протекающие по механизму SN2, замедляются при использовании протонных растворителей, так как эти вещества способны образовывать водородные связи с анионом нуклеофила, тем самым значительно снижая его реакционную способность.
Вода относится к растворителям с нуклеофильными и одновременно электрофильными свойствами. Благодаря свободным электронным парам атома кислорода она может нуклеофильно воздействовать на вещество с недостающими электронами и в такой же степени электрофильно воздействовать через водородные связи на вещества с избытком электронов. Поэтому в реакциях нуклеофильного замещения она может сольватировать как катионы, так и анионы и способствовать, таким образом, мономолекулярному протеканию реакций замещения.
Синтез- S-натриевой соли 2-тиол-6-метилпиримидин4(ЗН) она
Результаты квантово-химических расчетов согласуются с кинетическими параметрами реакции замещения (таблица 2.3).
Константа скорости нуклеофильного замещения для этилбромида в 17 раз меньше при температуре 50 С, чем для бензилбромида.
Таким образом, квантово-химический расчет с помощью метода ab-initio позволил прояснить причину высокой реакционной способности S-аниона и селективности получения S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила.
Строение полученных S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила доказано методами РІК- и ПМР- спектроскопии. ИК- спектры полученных веществ снимали на приборе «Spekord -М82» в вазелиновом масле. Призмы из бромида и хлорида калия. ПМР — спектры веществ снимали на приборе Mercury-300 (Varian), рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт гексаметилдисилоксан, растворитель — ДМСО.
ИК-спектры соединений (2-8, 11-13) описаны в табл. 2.7 (столбцы 3 - 5). Соотнесение полос синтезированных соединений проводили путем сравнения ИК-спектров исходных реагентов и синтезированных продуктов с известными корреляционными диаграммами [138 - 145]. Это позволило для перечисленных ниже соединений провести надежную идентификацию.
В ИК-спектрах S-производных 6-метил-2-тиоурацила для системы двойных связей С=С и C=N пиримидинового кольца характерны две интенсивные узкие полосы при 1640 - 1568 см"1 , 1560 - 1576 см"1, обусловленных эффектом взаимодействия двойных связей цикла.
Группа С=0, находящаяся в положении 4 гетеро цикл а, проявляется в виде узкой сильной полосы поглощения в интервале 1712 - 1644 см"1.
Валентным колебаниям С-Н связи пиримидинового кольца соответствуют полосы поглощения вблизи 2950 см" . Широкая полоса поглощения средней интенсивности в области 3100 — 3450 см" соответствует валентным колебаниям группы N-H пиримидинового кольца. Метильная группа в шестом положении пиримидинового кольца проявляется в области 2870 - 2960 см" в виде полос средней интенсивности. Валентным колебаниям связи C-S соответствует слабая полоса поглощения в области 704 - 724 см" .
Полученные вещества идентифицировались в соответствии с известными таблицами [146 - 148]. Все ПМР спектры S-производных 6-метил-2-тиоурацила имеют некоторые общие черты (рис. 2.21 - 2.22), что связано с наличием в их структуре 6-метшт-2-тиоурацильного остатка. В табл. 2.8 приведены обобщенные данные.
В литературных источниках описан способ получения S,0-диаллилпроизводного 6-метил-2-тиоурацила из S-аллилпроиз водного.
При алкилировании 2-аллилтио-6-метил-4(ЗН)-пиримидинона бромистым аллилом в воде, ДМСО, ДМФА в присутствии щелочи и хлорида тетрабутиламмония (TEA) в двухфазной системе была получена смесь 2-аллилтио-3-аллил-6-метил-4(ЗН)-пиримидинона и 2-аллилтио-4-аллилокси-6-метилпиримидина, которую разделяли с помощью колоночной хроматографии [98].
Недостатками этого метода синтеза является протекание реакции в гетерогенных условиях, что влечет за собой необходимость использования катализатора, а также образование смеси продуктов реакции и трудность разделения их. Алкилирование 6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(ЗН)-она 1,2 дибромэтаном в присутствии основания в протонных или апротонных растворителях протекает с образованием смеси N3-,0 и N3-,N3-производных. [98, 99].
Недостатком этого метода также является образование смеси продуктов и необходимость разделения их.
Нами был изучен двухстадийный синтез 8-,Одипроизводных 6-метил-2-тиоурацила, идущий через стадию получения S-производных 6-метил-2-тиоурацила, являющихся в данной реакции промежуточными соединениями.
Особенностью такого метода синтеза дипроизводных является возможность получения как производных с одинаковыми заместителями по атомам серы и кислорода, так и производных с различными заместителями:
![Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации](/i/i/4325/365473.png "Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации Кравченко Наталья Станиславовна")
