Введение к работе
Актуальность темы. В современных условиях приходится констатировать тенденцию к росту заболеваемости туберкулезом во всем мире, включая и развитые страны. Ежегодно в мире им заболевает более 10 млн. человек. В развитых странах повышение заболеваемости туберкулезом обусловлено иммиграцией из Азии и Африки. Показатели среди иммигрантов в 15-20 раз выше показателей заболеваемости местного населения.
Подобная ситуация наблюдается и в нашей стране. В связи с изменившимися политическими и социально-экономическими условиями отмечается поток беженцев из южных регионов бывшего Советского Союза, где заболеваемость туберкулезом и раньше превышала таковую в центральных районах страны. Об отрицательном влиянии иммиграции населения на формирование показателя заболеваемости туберкулезом на всей территории России указывает ряд ведущих фтизиатров.
Как показал анализ отечественной и зарубежной литературы, во всем мире ведется поиск более эффективных путей борьбы с туберкулезом. Одним из них является улучшение свойств широко используемых противотуберкулезных препаратов. С этой целью в ПГФА были получены соединения включения (СВ) широко применяемых противотуберкулезных препаратов - изониазида и его производных с а-циклодекс-трином (з-ПД). Полученные СВ по ряду показателей превысили ин-тактные препараты: улучшение биодоступности, усиление антибактериального действия, пролонгирование действия, понижение токсичности, улучшение вкуса.
На основании изучения литературных данных, объектами нашего исследования избраны соединения включения ивониазида и салюзида
как наиболее перспективные для дальнейшего использования в медицинской практике.
Для проведения клинических испытаний созданных препаратов требуется решить ряд задач. Необходимо провести оптимизацию способа получения СВ производных гидразида изоникотиновой кислоты, изучить хроническую токсичность СВ изониазида и его производных-. Не установлены сроки, годности препаратов, отсутствует нормативная документация.
В литературе отсутствуют сведения по изучению СВ производных ГИНК в процессе разложения. Существующие для этих целей методики анализа интактых препаратов этой группы, на основании изученных литературных данных, можно считать неприемлемыми для СВ из-за влияния В-ЦЦ.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящего исследования является разработка научно-теоретических осное оптимизации биофармацевтических свойств противотуберкулезных препаратов на основе соединений включения с з-ЦД.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
найти оптимальные условия получения СВ изониазида и салюзида,
-
изучить хроническую токсичность СВ изониазида,
-
изучить фармакокинетику СВ салюзида в сравнении с салюзидом,
-
разработать методики определения СВ изониазида и салюзида в присутствии продуктов разложения и В-ЦД,
-
изучить кинетику разложения изониазида и салюзида в СВ ив субстанции,
-
установить сроки годности СВ изониазида и салюзида,
-
разработать нормы качества СВ салюзида и изониазида для их
стандартизации.
Научная новизна. Разработана методология оптимизации биофар-цевтических свойств изониазида и салюзида на основе получения с В-ЦД. Показано, что образование СВ приводит к изменению зтворимости и высвобождения в опытах in vitro.
Экспериментально доказано, что образование соединений вклю-тя приводит к повышению стабильности изониазида и салюзида.
Исследована возможность использования физикохимических мето-з: хроматографии и спектрофотометрии для изучения процессов зтрукции и фармакокинетики изониазида и салюзида.
На осноеє изучения токсичности доказаны преимущества СВ изо-ізида перед интактным препаратом.
Найдены преимущества СВ сагаовида по сравнению с салювидом, явившиеся при изучении биодоступности in vivo.
Практическая значимость работы. Получены СВ изониазида и са->ида твердофазным методом. Найдены условия разделения продуктов їложения изониазида и салюзида в присутствии в-ЦД методом ТСХ. сработана методика ВЭЖХ для определения изониазида в присутс-:и продуктов его разложения и в-ЦД. Разработана спектрофотомет-еская методика "комбинированного полинома" для определения сайда в присутствии продуктов его разложения и В-ЦД. Установлены ки годности СВ изониазида и салюзида. Разработан проект ВФС на салюзида, введен ряд показателей в проект ВФС на СВ изониазида.
Степень внедрения. Проект ВФС на СВ изониазида и отчет по чению хронической токсичности СВ изониазида приняты к рассмот-ию Государственным Институтом доклинической и клинической экс-тизы лекарств МЗ и МП Российской Федерации (письмо N -3133.-356 от 18.01.96 г.).
- б -
Положения, выдвигаемые на защиту.
-Способ получения соединений включения изониазида и салюзида с р-циклодекстрином.
-Методики разделения продуктов деструкции изониазида и салюзида, методики определения изониазида и сашвида в присутствии продуктов деструкции.
-Результаты изучения кинетики разложения СВ изониазида и салюзида и определения их сроков годности.
-Результаты изучения хронической токсичности СВ изониазида.
-Результаты изучения фармакокинетики СВ салюзида.
-Стандартизация СВ изониазида и салюзида. Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии 1994, 1995, 1996 гг., на Российской конференции Всероссийского научного общества фармацевтов 1995 г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа представляет собой рукопись, изложенную на 160 стр., состоит из введения, литературного обзора и четырех глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы, включающего 174 источника, 72 из которых на иностранных языках, и приложения. Работа иллюстрирована 28 рисунками и 38 таблицами.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
