Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы Ю
1.1 Рентгеноконтрастные вещества 10
1.1.1. Краткая история создания ренгеноконтрастных веществ
1.1.2 Современные рентгеноконтрастные вещества и их характеристика 12
1.1.3 Контрастные свойства тантала в сравнении с другими рентгеноконтрастними веществами 16
1.2 Характеристика тантала, иттрия и их оксидов 22
1.2.1 Физико-химические свойства тантала, получение и применение 22
1.2.2 Физико-химические свойства иттрия, получение и применение 27
1.2.3 Условия образования иттрия ортотанталата 30
Выводы из главы 33
ГЛАВА 2 Объекты исследования, используемые реактивы и приборы 34
ГЛАВА 3 Разработка методики количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате 39
3.1 Выбор метода предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата 39
3.2 Выбор оптимального метода количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате 42
3.3 Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса иттрия с арсеназо III 44
3.4 Валидация методики количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате Выводы из главы 61
ГЛАВА 4 Разработка методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате 63
4.1 Выбор оптимального метода количественного определения тантала в иттрия ортотанталате 63
4.2 Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса тантала с пирогаллолом 66
4.3 Валидация методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате 72
Выводы из главы 76
ГЛАВА 5 Контроль качества и стандартизация суспензии иттрия ортотанталата 77
5.1 Краткая характеристика суспензии иттрия ортотанталата 77
5.2 Выбор метода определения подлинности иттрия ортотанталата 80
5.3 Выбор метода количественного определения, валидация методики 93
5.4 Изучение качества суспензии ортотанталата иттрия по показателям «рН», «Плотность», «Размер частиц», «Стерильность» 102
Выводы из главы 109
Общие выводы
Список литературы
- Краткая история создания ренгеноконтрастных веществ
- Выбор оптимального метода количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате
- Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса тантала с пирогаллолом
- Выбор метода определения подлинности иттрия ортотанталата
Введение к работе
Актуальность исследования
В диагностике различных заболеваний велико значение рентгеноконтрастных веществ (РКВ). Такие методы исследования как уро-, ангио-, холецистохолангио-, лимфо-, миело-, бронхография, а также колоно-, ирригоскопия позволяют диагностировать болезни практически всех органов и систем организма. Продолжется поиск и разработка новых, более эффективных и менее токсичных РКВ. Специалисты отходят от применения большинства моно- и дийодсодержащих РКВ, используя более безопасные трийодсодержащие препараты (Сергеев П.В. и соавт., 1993), особенно их неионные производные, обладающие меньшей токсичностью. Известен опыт применения липосомных форм РКВ (Розенберг О.А.,1984; Seltzer S. et al., 1988). Описано рентгеновское контрастирование с использованием феррожидкостей. На основе гадолиния созданы РКВ для магнитоядернорезонансной томографии (Беленков Ю.Н. и соавт., 1996), на основе галактозы - для ультразвуковой диагностики (фирма «Шеринг АГ», 1995).
Наиболее широко используемые йодсодержащие РКВ, несмотря на их постоянное совершенствование, не до конца удовлетворяют требованиям специалистов в виду их токсического действия на кровь, почки, печень, и особенно щитовидную железу. Поэтому продолжается поиск средств, содержащих другие элементы периодической системы, также обладающие высокой плотностью и низкой токсичностью для организма (Nadel J. et al., 1968; Амосов И.С. и соавт.,1985).
Быстрое развитие компьютерной томографии, предполагает использование РКВ, имеющих рентгеновское излучение большей мощности, чем средства для обычной рентгенографии - от 50 до 150 кэВ, тогда как йод- и барий содержащие РКВ имеют границу К-поглощения 30-
5 40 кэВ, в то время как тантал, например, 67,4 кэВ (Winchell Н., Tz-Hong Lin., 1979).
В 60-х годах прошлого века в литературе были опубликованы сообщения о применении металлического тантала в качестве РКВ. Однако из-за недостаточной видимости его на слизистых, а также способности проникать в альвеолы и длительно там задерживаться он не нашел применения в медицине. Дальнейшими исследованиями было установлено, что соединения его с редкоземельными элементами, в частности с иттрием, обладают лучшими контрастными свойствами и меньшими побочными эффектами.
В Институте химии твердого тела Уральского отделения Российской академии наук создано новое фармакологическое средство «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %», состоящая из иттрия ортотанталата, натрий-карбоксиметилцеллюлозы очищенной (NaKMLQ и воды.
Методики контроля на указанный препарат до наших разработок отсутствовали.
Цель работы
Настоящее исследование посвящено изучению химических, физических и физико-химических свойств иттрия ортотанталата и разработке методик анализа и стандартизации нового лекарственного препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%», с учетом современных требований к фармацевтическому анализу.
Задачи исследования
Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить в фармацевтическом аспекте химические, физические и физико-химические свойства субстанции иттрия ортотанталата, используемой в производстве суспензии для рентгеноскопии.
Изучить и выбрать оптимальный способ предварительной обработки, разложения иттрия ортотанталата.
Разработать методики качественного и количественного определения иттрия и тантала в иттрия ортотанталате.
4. Изучить физические, химические и физико-химические свойства
нового препарата «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии
3 %», разработать методики анализа и установить нормы качества.
5. Валидировать разработанные методики и апробировать их на сериях
препарата, наработанных для клинических испытаний.
7. Разработать проект фармакопейной статьи предприятия на новый лекарственный препарат «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%».
Научная новизна работы
Впервые проведено изучение химических и физико-химических свойств иттрия ортотанталата в фармацевтическом аспекте.
Изучены и выбраны оптимальные условия предварительной обработки - разложения иттрия ортотанталата. Экспериментально подтверждено, что иттрия ортотанталат обладает химической устойчивостью к концентрированным минеральным кислотам и щелочам. Разработана методика его разложения с помощью нагревания с концентрированными фтористоводородной и серной кислотами.
Экспериментально изучены различные способы определения количественного содержания иттрия, тантала, иттрия ортотанталата (гравиметрический, титриметрические и спектрофотометрические) с целью выбора методики количественного определения иттрия ортотанталата в субстанции и суспензии.
В результате проведенных исследований для количественной оценки
иттрия ортотанталата в субстанции были разработаны
спектрофотометрические методики определения, основанные на образовании окрашенных комплексов: иттрия - с арсеназо III, тантала - с пирогаллолом;
7 для определения иттрия ортотанталата в суспензии - гравиметрический метод (для рутинного анализа), а в качестве альтернативных предложены указанные выше спектрофотометрические методики.
Изучены ИК спектры иттрия и тантала оксидов, иттрия ортотанталата, механической смеси оксидов, модельной смеси суспензии и раствора NaKML], в таблетках с калия бромидом.Показано, что метод может быть использован для установления подлинности иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме - суспензии.
Получены и исследованы рентгенограммы субстанции иттрия ортотанталата, тантала оксида, иттрия оксида, механической смеси тантала и иттрия оксидов, NaKMLJ, входящей в состав препарата в количестве 1,5% и образцов суспензии иттрия ортотанталата, а также модельной смеси суспензии.
Показано, что метод может быть использован как альтернативный для установления подлинности иттрия ортотанталата в субстанции и лекарственной форме - суспензии.
Практическая значимость работы
На основании проведенных исследований разработаны:
методики определения подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата по иттрию и танталу в субстанции, которые рекомендованы для включения в соответствующий проект фармакопейной статьи предприятия и могут быть использованы как альтернативные в анализе лекарственной формы;
методики определения подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата в новом отечественном препарате «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%»;
методики анализа и допустимые нормы качества по другим показателям лекарственной формы - суспензии.
Подготовлен проект фармакопейной статьи предприятия на лекарственную форму.
8 Положения, выдвигаемые на защиту
1. Результаты исследований по выбору оптимальных условий
предварительной обработки - разрушения субстанции иттрия ортотанталата
и суспензии.
2. Результаты исследований по разработке методик установления
подлинности и количественного содержания иттрия ортотанталата в
субстанции.
3. Результаты исследований по разработке методик анализа,
установлению требований к допустимым нормам препарата «Суспензия
иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3% ».
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы:
доложены на научно - практической конференции ФГУ "НЦЭСМП" «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006г.); научной конференции ИСКЛС ФГУ "НЦЭСМП" (Москва, 2006г.);
представлены на II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005г.); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИСКЛС ФГУ «НЦЭСМП» «Разработка и пересмотр нормативных документов для контроля качества, стандартизации и выпуска лекарственных средств из группы органических и неорганических соединений».
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, трех глав
9 экспериментальной части, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа содержит 13 таблиц и 18 рисунков. Список литературы включает 124 источника, из них 54 на иностранном языке.
Во введении сформулирована актуальность темы, определены цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.
В первой главе из анализа литературных источников установлено, что в настоящее время создано, используется и разрабатывается множество рентгеноконтрастных средств, но необходимость в получении новых контрастных агентов для рентгеноконтрастных композиций остается достаточной актуальной. Не менее актуальным является их стандартизация и контроль качества на всех этапах производства и дальнейшего использования.
Во второй главе приведены объекты исследования, используемые реактивы и оборудование.
В третьей главе представлены результаты по разработке оптимальной методики количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате.
Четвертая глава содержит данные по разработке оптимальной методики количественного определения тантала в иттрия ортотанталате.
Пятая глава посвящена разработке методик анализа и стандартизации лекарственной формы «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3 %».
/о
Краткая история создания ренгеноконтрастных веществ
В конце 60-х годов появились работы о применении биологически инертного элемента тантала с высоким атомным весом для контрастирования печени, селезенки, лимфатических структур, трахеобронхиальной системы (Nadel J., Waif W.s 1968; Grainger К., 1971).
Физиологическая и фармакологическая инертность тантала подтверждена данными Фейгина Б.Г. и Балмахаевой P.M. (1984), которые исследовали периферическую кровь у работников цехов переработки ниобо-танталового концентрата. У 73 человек исследовали концентрацию гемоглобина, содержание эритроцитов в крови, объединенное количество лейкоцитов, процент содержания отдельных их форм, содержание тромбоцитов и ретикулоцитов. Было показано, что пыль, образующаяся при производстве ниобия и тантала, не оказывает влияния на периферическую кровь. Это позволило считать, что тантал, попадая в трахеобронхиальное дерево не всасывается из него и поэтому не обнаруживается в крови. [97, 101, 105]
Григорьев В.В. и соавт. (1990) использовали тантал в нейроонкологии для долговременной маркировки ложа удаленной или оставшейся не удаленной части опухоли головного мозга, а также в "операционной эпилептологии" для маркирования зоны вмешательства на структуры мозга. Во всех случаях после маркировки со временем происходила частичная миграция тантала в пограничные и некоторые более удаленные структуры головного мозга. Авторы показали, что в условиях нормального кровообращения тантал может свободно циркулировать в небольших количествах, не вызывая расстройств кровообращения. Это исследование еще раз подтверждило инертность тантала к биологическим средам организма человека. [57, 59, 60,79,103]
Имеется большое число работ посвященных использованию тантала в качестве бронхографического РКВ. По классификации бронхографических средств, приведенной выше, тантал относится к группе порошкообразных РКВ.( Nadel et al., 1968). В эксперименте на 20 собаках и 5 препаратах легких человека применили для бронхографии порошок тантала с частицами 2,5 мкм и показали, что к преимуществам тантала относятся его химическая и физиологическая инертность, легкость приготовления и введения, а главное -высокий коэффициент поглощения рентгеновских лучей, позволяющий при небольшом объеме порошка получать хорошие бронхограммы. Это было также подтверждено Friedman U., Tisi Т., (1972); Kammel Е, Ulmer W., (1978).
Применяя меченый тантал Upham Т. et al. (1971), определили его механизм выведения из бронхиального дерева. Было установлено наличие 2-х фаз: 1-ая фаза: быстрое выведение тантала из крупных бронхов; 2-ая фаза: освобождение от тантала дистальных не респираторных отделов бронхиального дерева. При этом пыль тантала выделяется через лимфатическую систему.
Edmunds L., et al. (1970) сравнивали скорость выделения частиц тантала и сульфата бария. На открытой трахее частицы пыли тантала и сульфата бария продвигались реснитчатым эпителием с одинаковой скоростью, но частицы тантала в отличие от сульфата бария не склеивались в просвете бронхов.
Время и механизм выделения тантала изучали Рабинович P.M. и соавт. (1978). Ими установлено, что пыль тантала, прежде всего, покидает трахею и бронхи, продвигаясь снизу вверх. Темпы освобождения бронхиального дерева зависели не только от топографии и калибра бронхов, но и в значительной мере от количества находящейся в их просвете контрастной пыли. При этом долго сохраняющаяся пыль поглощается фагоцитами, транспортирующими ее в межальвеолярные перегородки и лимфатические узлы корней легких. При этом воспалительных реакций вокруг частиц тантала исследователи не наблюдали.
При сравнительной бронхографии тантала и сульфойодолом (Zamel J. et al. 1970; Рабинович P.M., 1977) было установлено, что при равных объемах препаратов пыль тантала обеспечивает в 4,5 раза более интенсивную тень, чем сульфойодол.
Gamsu G., et al. (1973) отметили перспективность бронхографии тантала в педиатрии. Они подтвердили необременительность для пациентов бронхографии тантала и ее высокую информативность при исследовании трахеи и крупных бронхов.
В патентах США (Pat. 3.937.800, US. 1976 - 4р.; Pat. 3.832.457, US. 1974 - Юр.; Pat. 4.079.124, US 1978 - 5p.) также предложены PKB для бронхографии, в состав которых входит тантал в форме либо металлических частиц диспергированных в жидком растворителе, либо в комплексе с цитратом, тартратом, дифосфатом, либо в железосодержащем составе, включающем оксиды металлов: бария, висмута, вольфрама, циркония, олова, тантала, ниобия, иттрия.
Криштафович А.А. и соавт. (1981, 1982, 1984) отмечали, что лучшее отображение рельефа слизистой на бронхограммах получается при размере частиц порошка от 30 до 60 мкм. При проведении клинических наблюдений и серии опытов на муляжах, имитирующих бронхи, было установлено, что мелкодисперсный тантал (с диаметром частиц от 5 до 30 мкм) прилипая к слизистой оболочке, образует крупные конгломераты, которые неравномерно покрывают поверхность в виде отдельных "глыбок". Точно также неравномерное покрытие дает и крупнодисперсный (с диаметром частиц 60-90 мкм) тантал, который, наоборот, в условиях двойного потока воздуха (обусловленного естественной вентиляцией и принудительным вдуванием порошка) трудно удерживается на стенках трахеи и бронхов. Применение порошка с размером частиц 30-60 мкм позволяет контрастировать бронхи даже 5-6 порядка и избегать альвеолярного заполнения.
Выбор оптимального метода количественного определения иттрия в иттрия ортотанталате
Анализ литературы показал, что существуют различные способы количественного определения редкоземельного элемента после предварительной обработки, разложения субстанции.
Один из способов определения иттрия — титриметрический метод. [25, 67]. Данная методика описана в ГОСТе 25702.10-83 "Концентраты редкометаллические". Метод заключается в получении растворимой соли иттрия, которую определяют комплексонометрически (ацетатный буфер, индикатор арсеназо III, титрант - кислота диэтилентриаминпентоуксусная).
Описано комплексонометрическое определение со смешанным индикатором, состоящим из растворов ксиленового оранжевого и метиленового голубого (9:1), титрант - трилон Б (ГОСТ 25278.4-82 "Концентраты редкометаллические. Комплексонометрическое определение иттрия ").
Предварительно проведенные эксперименты показали, что не наблюдается четкого перехода окраски индикаторов в точке эквивалентности; были получены завышенные результаты определения.
Со второй половины двадцатого века в анализе лекарственных соединений начинают широко использоваться физико - химические методы и в частности спектрофотометрия в видимой и УФ - области спектра. Это обусловлено обширным кругом решаемых задач (идентификация, количественное определение), доступностью и относительной дешевизной спектрофотометров. [2, 11, 15, 16]
С учетом вышесказанного была изучена возможность использования спектрофотометрического метода, который в сравнении с предыдущими, как показали наши предварительные исследования, является менее трудоемким и длительным и достаточно экономичным. Методика основана на способности образовывать окрашенное соединение с арсеназо III, которое поглощает в видимой области спектра. Выбор арсеназо III основан на его химических свойствах, приведенных ниже.
В аналитической практике используют арсеназо I, II и III. Арсеназо III в отличие от арсеназо I, арсеназо II и других реагентов со сходным строением и механизмом взаимодействия, с редкоземельными элементами образует особо прочные внутрикомплексные соединения, что представляет несомненный интерес для аналитических целей. Как показано на рис. 2 (стр. 54) арсеназо II практически не поглощает в видимой области спектра (оптическая плотность растворов составляет около 0,006), и не образует, окрашенного комплекса с иттрием в отличии от арсеназо III (рис. 3, стр. 54). Прежде всего арсеназо III позволяет проводить определения в сильнокислых средах, что важно для анализа так как в них отсутствуют гидролиз ионов, полимеризация и другие нежелательные явления. Воспроизводимость результатов и надежность определения при этом резко увеличиваются, отпадает необходимость тщательного соблюдения рН среды, упрощается техника работы, а влияние анионов (сульфатов, фосфатов, фторидов и др.), которые обычно мешают при анализе, сводится к минимуму.
Арсеназо III является бисазокрасителем на основе хромотроповой кислоты и о-аминофениларсоновой кислоты:
Реагент применяется в виде смеси свободной сульфокислоты и ее натриевых солей и представляет собой темно - красный порошок, умеренно растворимый в воде или кислотах, хорошо растворимый в подщелоченной натрия бикарбонатом воде и не растворимый в ацетоне, спирте, эфире и в растворах, насыщенных натрием хлористым. Реагент, полученный в виде кислоты, растворяется и в некоторых органических растворителях.
В сухом виде, в нейтральных, кислых и слабощелочных растворах, свободных от сильных окислителей и восстановителей, арсеназо III может сохраняться без изменения свойств продолжительное время (до нескольких лет). [16,36, 69]
Окраска водных растворов реагента зависит от рН среды. При рН среды в пределах от рН 1,0 до 4,0, т.е. в условиях определения большинства элементов, окраска растворов реагента розовая или красно-малиновая в зависимости от его концентрации, при рН 5 и выше — фиолетовая или синяя, в кислоте серной концентрированной — зеленая.
В сильнокислых средах возрастает избирательность определения, особенно для элементов, образующих в растворах высокозарядные катионы: Th, Zr, U, Pu, и др. Все это позволяет значительно упростить анализ, повысить его надежность и избирательность. Во многих случаях отпадает необходимость в отделении сопутствующих элементов; определение выполняется непосредственно в растворе, получаемом после растворения анализируемого образца в кислотах.
Цветные реакции арсеназо III наблюдаются более чем с 30 элементами; для 25 элементов (включая 16 редкоземельных) реакции имеют аналитическое значение, т.е. по многим показателям или хотя бы по одному из них (избирательность, чувствительность и т.п.) превосходят известные ранее методы фотометрического определения данных элементов. Спектр поглощения комплексов арсеназо III с элементами, как правило, имеет два максимума: ч=660-665 нм и А,2=610 нм.
Изучение и выбор оптимальных условий образования окрашенного комплекса тантала с пирогаллолом
Анализ литературных данных и проведенные нами исследования позволили выбрать оптимальные условия образования окрашенного комплекса тантала с пирогаллолом и оптимальные условия проведения количественного определения тантала в субстанции иттрия ортотанталата.
На первом этапе, как было указано ранее (раздел 3.1), для разложения иттрия ортотанталат обрабатывали попеременно концентрированными фтористоводородной и серной кислотами при 400С, завершая обработку упариванием смеси досуха. Полученный остаток сплавляли с калия пиросульфатом в муфельной печи при 750С в течение двух часов. Данные условия были выбраны при экспериментальном исследовании (подбирали температуру и время сплавления) и являются оптимальными для образования плава. Затем к охлажденному плаву прибавляли раствор аммония оксалата при нагревании (400 С), при этом иттрий переходит в осадок в виде оксалата, а оксалат тантала остается в растворе. Доводили рН раствора до 1,0. Кислая среда, как показали наши исследования, является необходимым условием для получения комплекса тантала с пирогаллолом. Затем прибавляли 0,5 % раствор пирогаллола и получали комплекс желтого цвета с максимумом поглощения при длине волны 400 нм (рис. 6, 7, 8). Концентрация раствора пирогаллола была подобрана экспериментально с учетом оптимальной величины оптической плотности комплекса (рис. 6).
Приведенные условия являются оптимальными для образования устойчивого и прочного комплекса тантала и пирогаллола. Установлено, что комплекс устойчив в течение двух часов.
На основании вышесказанного была разработана методика количественного определения тантала в иттрия ортотанталате.
Методика количественного определения тантала в иттрия ортотанталате. Точную навеску субстанции иттрия ортотанталата около 0,045 г помещают в платиновый тигель, обрабатывают при 400С 15 мл кислоты фтористоводородной концентрированной, упаривают досуха, и добавляют 1 мл кислоты серной концентрированной, упаривают и прибавляют (очень аккуратно по каплям) 5 мл кислоты фтористоводородной концентрированной, упаривают досуха. Полученный остаток сплавляют с 2,5 г калия пиросульфата в муфельной печи при 750С в течение двух часов. Затем плав охлаждают, добавляют частями 70 мл 4% раствора аммония оксалата при нагревании на электрической плите в течение 20 минут. Раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл. Доводят рН раствора до 1,0 (по лакмусовой бумаге) кислотой хлористоводородной концентрированной и доводят объем раствора водой до метки. К 10 мл полученного раствора добавляют 5 мл 0,5% раствор пирогаллола.
Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 400 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.
Приготовление раствора стандартного образца: точную навеску тантала оксида квалификации «ОСЧ» около 0,030 г обрабатывают аналогичным способом. В качестве раствора сравнения используют воду. Схема определения представлена на странице 71. Параллельно методика была апробирована на образцах субстанций иттрия ортотанталата, иттрия оксида, тантала оксида и модельной смеси суспензии иттрия ортотанталата. На рис. 7, представлены спектры поглощения комплексов субстанции иттрия ортотанталата и тантала оксида, а также смеси растворов пирогаллола и иттрия оксида. Как видно из рисунка спектры комплексов тантала оксида и субстанции иттрия ортотанталата с пирогаллолом очень близки, что свидетельствует о воспроизводимости методики. Иттрий не взаимодействует с пирогаллолом и не мешает определению тантала (рис.8).
Разработанная методика может быть использована также для подтверждения подлинности тантала в иттрия ортотанталате. Иттрий не образует окрашенного комплекса с пирогаллолом (раствор остается бесцветным) в отличие от тантала, который образует раствор, окрашенный в желтый цвет. Следовательно, методика в данном случае является специфичной для тантала и может быть использована для определения тантала в присутствии иттрия.
Апробация разработанной методики количественного определения тантала на сериях препарата «Суспензия иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%», наработанных для клинических испытаний показала возможность включения методики в проект нормативного документа на указанный препарат. Результаты апробации методики представлены в таблице 9 на странице 100.
Выбор метода определения подлинности иттрия ортотанталата
Количественное определение является одним из важнейших показателей, характеризующих качество лекарственного средства, поскольку является основой для его дозирования в лекарственной форме, поэтому этот показатель включен во все нормативные документы.
С целью выбора метода количественной оценки препарата были изучены различные варианты методик, известные из литературных данных и рассмотренные нами подробно ранее:
1) определение количественного содержания иттрия, изложенное в главе 3 (спектрофотометрический метод, основанный на реакциях образования окрашенных комплексов с индикатором арсеназо III; комплексонометрические методы титрования, прямые и обратные).
2) определение тантала, изложенное в главе 4 (гравиметрический метод, основанный на взвешивании оксида тантала, полученного в результате разрушения молекулы иттрия ортотанталата; спектрофотометрические методы, основанные на реакциях образования окрашенных комплексов с пирогаллолом, кристаллическим фиолетовым, брилиантовым зеленым также после разрушения молекулы вещества);
Все вышеизложенные методики основываются на предварительной обработке, разложении субстанции иттрия ортотанталата. Как было сказано выше, иттрия ортотанталат обладает высокой химической стойкостью, он практически нерастворим в воде, органических растворителях, концентрированных кислотах и щелочах
Однако, эти методики предполагают работу с концентрированными кислотами при нагревании, сплавление с пиросульфатом калия и дальнейшую обработку. Поэтому для определения иттрия ортотанталата в рутинном контроле суспензии была выбрана методика гравиметрического определения иттрия ортотанталата без предварительного разложения. Спектрофотометрические методики предложены как альтернативные.
Разработка методики проводилась на модельной смеси, приготовленной в условиях лаборатории по методике, максимально приближенной к технологической схеме производства: - отвешенное количество субстанции иттрия ортотанталата растирали в ступке с водой в соотношении 1,5:2,0; - навеску NaKMU, смешивали с теплой водой (t=50C) для получения раствора с концентрацией 1,5%, встряхивали на электрическом встряхивателе с возвратно-поступательным типом движений с частотой 200 -240 кол/мин в течение 1 часа; - в раствор NaKMLJ вводили растертый иттрия ортотанталат, тщательно перемешивали и встряхивали на электрическом встряхивателе, затем добавляли остаток воды и повторно встряхивали в течение 30 мин.
Исследовалась возможность определения иттрия ортотанталата после предварительного растворения NaKMIJ по методике изложенной на странице 87
Данные представлены в таблице 5. Как видно из таблицы, по данной методике получены заниженные результаты, что можно объяснить потерями активного вещества в результате многократного отмывания навески от NaKMIJ.
Исследовали возможность количественного определения иттрия ортотанталата по методике сжигания, используемой для определения подлинности методом ИК-спектроскопии (страница 87).
Изучено влияние NaKMU, на результаты определения при прокаливании. Поскольку данное вещество представляет собой натриевую соль, необходимо было определить влияние натрия на прокаленную навеску препарата. С этой целью количество NaKMU,, соответствующее ее количеству в навеске препарата, а именно около 0,0300 г, прокаливали в условиях, описанных выше. Установлено, что вещество сгорает практически полностью, т.е. количество натрия, входящего в состав NaKMU, находится в пределах ошибки определения и не влияет на навеску при количественном определении.
Таким образом, метод прокаливания менее трудоемок, более прост в выполнении, поэтому является предпочтительным для количественного анализа. Разработанная методика определения количественного содержания иттрия ортотанталата является унифицированной, поскольку может служить пробоподготовкой для определения подлинности методом ИК-спектроскопии.
В соответствии с требованиями ГФ XI издания, вып.2, стр. 154 отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл) суспензии не должно превышать ±10 %. Из полученных нами результатов видно, что содержание иттрия ортотанталата в модельной смеси суспензии колеблется от 2,98 % до 3,00 %. Исходя из полученных данных, определены нормы количественного содержания танталата иттрия в суспензии от 2,70 % до 3,30%.
Разработанная методика количественного определения иттрия ортотанталата в «Суспензии иттрия ортотанталата для рентгеноскопии 3%» была валидирована. Для этого был построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне. Предварительно был выбран диапазон измерения, исходя из возможного варьирования навесок исследуемого вещества: 2,0000 г ±0,4000 г.
Статистическую обработку результатов эксперимента проводили по ГФ XI изд., которая показала, что методика дает точные результаты на каждом уровне диапазона измерений, а также в целом диапазоне.
