Содержание к диссертации
Введение
1. Реакции гетероциклизации при взаимодействии ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами 10
1.1 Взаимодействие с нуклеофилами в присутствии фосфиновых катализаторов 10
1.2. Взаимодействие с С-нуклеофилами 17
1.3. Мультикомпоиеитнъте реакции с участием аг,/?-ацетиленовых карбонильных соединений 19
1.4. Взаимодействие с N,N-; N,0-: Л^-бинуклеофилами и енаминами 22
1.5. Реакции 1,3'Диполярного циклонрисоединения 31
1.6. Реакции внутримолекулярной гетероциклизации 38
1.7. Взаимодействие с серосодержащими бинуклеофилами 41
1.8. Другие реакции 43
2. Влияние природы нуклеофила и катализатора на региоселективность реакции а-кремний- и -германийацетиленовых альдегидов С С-, N-, О- нуклеофилами 48
2.1. Синтез пропиналей R3MC=CCHO (M=Si, Ge) 48
2.2. Прямое превращение спиртов R3MC=CCH2OH (M=Si, Ge) в азометины 52
2.3. Однореакторный синтез 1,3-енинов 59
2.4. Тримеризация 3-триметилсилил-2-прошш-1-аля в 4- триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид 62
2.4.1 .Определение малондиальдегида - ключевого интермедиата в процессе тримеризации триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4Я:-пиран-3,5-дикарбальдегид методом ЯМР*Н 71
2.4.2. Влияние строения пропиналя на возможность тримеризации 75
2.4.3. Влияние природы растворителя на эффективность рекции 78
2.4.4. Влияние природы катализатора на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя 81
2.4.5. Влияние микроволновой активации на эффективность процесса тримеризации 83
2.5. Присоединение морфолина к триметилсилилпропиналю 84
2.6. Изучение процесса основно-катализируемой гидратации карбонильных аналогов триметилсилилпропиналя под действием DABCO 85
2.6.1. Превращения 4-триметилсилил-3-бутин-2-она в присутствии DABCO 86
2.6.2. Ли/тш-Марковниковская гидратация амида триметилсилилпропиоловой кислоты 92
Выводы 99
- Взаимодействие с С-нуклеофилами
- Взаимодействие с серосодержащими бинуклеофилами
- Тримеризация 3-триметилсилил-2-прошш-1-аля в 4- триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид
- Влияние природы катализатора на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя
Введение к работе
Важное место среди высокореакционных производных ацетилена занимают пропинали как «строительные блоки» тонкого органического синтеза, в реализации полного синтеза высокоэффективных антибиотиков природного происхождения, при разработке перспективных материалов, обладающих магнитными, электрооптическими свойствами. Недавно пропиналь обнаружен в межзвездном пространстве [1].
Современные синтетические методологии, базирующиеся на использовании пропиналеи, включают получение оптически активных ацетиленовых спиртов [2, 3], пропаргиламинов [4], (3-лактамов -структурных фрагментов высокоэффективных противоопухолевых и антибактериальных природных антибиотиков малинголида [5] и тиеномицина [6], а также ыеокарциностатина [7], эстромицина [8].
Особое положение в химии а,(3-ацетиленовых альдегидов занимают элсментзамещенные пропинали. Наличие гетероатомов кремния и германия при тройной связи пропиналя стабилизирует молекулу альдегида и образующихся аддуктов, а в результате последующего деметаллирования в мягких условиях могут быть получены аналоги с терминальной тройной связью. Это преимущество триалкилсилилпропиналей используется в синтезе природных цитостатиков [9], ингибитора агрегации тромбоцитов [10], при получении материалов, применяемых в качестве сенсоров, органических полупроводников и оптоэлектронных устройств [11-13].
Интерес исследователей к химии пропиналеи в значительной степени стимулируется выделением некоторых из них из растений [14], участием в протекании биохимических процессов, высокой биологической активностью [15-18].
Эти данные свидетельствуют об актуальности исследований, направленных на развитие новых методов получения элементсодержащих пропиналеи и расширение их синтетического потенциала.
В результате выполненных в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) систематических исследований реакций ог-кремний-, -германииацетиленовых альдегидов и их углеродного аналога - /;грет-бутилпропиналя с азот-, кислород-, углерод- и серосодержащими нуклеофилами была установлена ингибирующая роль гетероатомов кремния и германия по отношению к тройной связи в некатализируемых реакциях с легко поляризуемыми нуклеофильными реагентами (аминами, тиолами) и промотирующая - в процессе циклоприсоединения 1,3-диполей [19]. Недавно открыты принципиально новые кислотно-катализируемые процессы самосборки гетероциклических соединений, в том числе с участием обоих электрофильных центров пропиналей. Следует отметить, что применение пропиналей в полном синтезе высокоэффективных природных антибиотиков, а также использование их в тонком органическом синтезе преимущественно базируются на высокой реакционной способности карбонильной группы. К началу настоящего исследования отсутствовали примеры реакций гетероциклизации при взаимодействии элементсодержащих пропиналей с О-нуклеофилами, имелись ограниченные сведения о принципиальном влиянии природы катализатора на хемо- и региоселективность реакций амбидентных а-кремний- и германииацетиленовых альдегидов с С-, N-, 0-нуклеофилами.
Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза новых практически важных функционализированных азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклов на основе хемо- и региоселективных реакций гетероатомных <%$-непредельных карбонильных систем с нуклеофилами», № гос. регистрации 0120.0406377, была поддержана молодежным грантом ИрИХ СО РАН, проектом № 75 Лаврентьевского конкурса молодежных проектов СО РАН (Постановление Президиума СО РАН от 26.01.2006 г № 29).
Цель работы - изучение влияния природы нуклеофила и катализатора на региоселективность реакций а-кремний- и -германииацетиленовых
альдегидов с С-, N-, (9-нуклеофилами, а также микроволнового содействия на эффективность и хемоселективность протекающих процессов.
Научная новизна и практическая значимость работы. Разработан высокоэффективный твердофазный метод синтеза кремний-, гермапийсодержащих пропиналеи окислением соответствующих ацетиленовых спиртов активированной двуокисью марганца на силикагеле или хлорхроматом пиридиния на окиси алюминия при микроволновом содействии. Данный метод позволяет существенно сократить расход окислителя и время реакции в пятьсот и более раз (1-2 мин) при высоких выходах пропиналеи.
Показана эффективность использования генерируемых in situ токсичных, легколетучих элементсодержащпх пропиналеи в реакциях нуклеофильного присоединения с образованием полифункциональных ацетиленов (в условиях микроволнового содействия).
Так, реализация тандемного процесса «окисление/иминирование»
позволяет осуществить прямое превращение кремний-,
германийацетиленовых спиртов в соответствующие инимины в твердофазных условиях при микроволновой активации.
Осуществлен синтез элементсодержащих 1,3-енинов в результате тандемного превращения «окисление ацетиленовых спиртов/конденсация Кневенагеля» при микроволновом облучении.
Показано, что эффективность окислителя в тандемном процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила.
Обнаружена основно-катализируемая тримеризация
триметплсилилпропиналя в неизвестный ранее полифункциональный
4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид. В результате
изучения влияния природы растворителя и катализатора на эффективность процесса найдены оптимальные условия реакции (MeCN, DABCO 5 мол%, 25С, 2 сут, выход 98%).
Методом динамического ЯМР 'Н доказано образование ключевого интермедиата - высокореакционного малондиальдегида в енольной форме (гарянс-конфигурация) в результате основно-катализируемой гидратации триметилсилилпропиналя. Этот факт является первым и прямым доказательством возможности использования триметилсилилпропиналя как источника высокореакционного 1,3-бисэлектрофила - малондиальдегида. Показана принципиальная возможность применения кремнийсодержащих аналогов пропиналя как синтетических эквивалентов чрезвычайно неустойчивого, легко полимеризующегося малондиальдегида для дизайна полифункциональных гетероциклических соединений.
В каскадной сборке 4Я-пирана триметилсилилпропиналь проявляет свойства амбидентного пропиналя: к тройной связи присоединяется О-нуклеофил (вода) с образованием малондиальдегида, который в роли С-нуклеофила взаимодействует с альдегидной группой.
Изучена возможность основпо-катализируемой гидратации тройной связи триметилсилилэтинил-карбонильных производных под действием DABCO с целью использования образующихся енольных интермедиатов в последующей сборке аналогов 4Я-пирана. Показано существенное влияние природы карбонильной функции, сопряженной с тройной связью, на направление реакции. В оптимизированных условиях тримеризации триметилсилилпропиналя его карбонильный аналог - 4-триметилсилил-З-бутин-2-он не образует соответствующий 4//-пиран. В зависимости от условий реакции получены: продукты основно-катализируемого присоединения к тройной связи субстрата О-нуклеофилов - енольной формы кетона с образованием '-4-[(1-метилен-3-триметилсилил-2-пропинил)окси]-З-бутен-2-она (с выходом 55%) или его терминального аналога; воды с выделением ди(ацетилвинил)-ового эфира, а также 1,3,5-триацетилбензол (выход 35%).
На примере стереоспецифичной ан/?ш-Марковниковской гидратации ЛЦЗ-триметилсилил-2-пропиноил)морфолина под действием DABCO,
приводящей в мягких условиях к бис[(1)-3-(4-морфолинил)-3-оксо-1-пропенил]-овому эфиру с количественным выходом, найден простой метод получения полифункциональных дивиниловых эфиров пуш-пульного типа. Однако использование его в ролн бис-электрофила в конденсации с бензальдегидом не приводит к ожидаемому 4Я-пирану. Возможно, протекание процесса гетероциклизации затруднено стерическими препятствиями, обусловленными как фенильным, так и амидными фрагментами.
В результате выполненных исследований разработаны новые подходы к синтезу элементзамещенных пропиналеи, расширены возможности их использования в направленном синтезе полифункциональных производных ацетилена и кислородсодержащих гетероциклических соединений -перспективных строительных блоков для тонкого органического синтеза. Показана высокая эффективность использования микроволнового содействия для синтеза пропиналеи и поли функциональных ацетиленовых соединений на их основе.
Апробация работы и публикации. По результатам работ
опубликованы 3 статьи (две статьи в журнале ЖОрХ и одна в Mendeleev
Communications), 4 статьи в сборниках и тезисы трех докладов. Полученные
данные представлялись на П-ой международной научно-практической
конференции «Теоретическая и экспериментальная химия» (Караганда,
2004), Международной конференции по химии гетероциклических
соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста
(Москва, 2005), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая
активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, Московская обл.,
2006), Международной конференции по органической химии, посвященной
145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-
летию памяти Ф.Ф. Бейлыитейна «Органическая химия от Бутлерова и
Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006),
X Международной школе-семинаре по люминесценции и лазерной физике
«ЛЛФ-2006» (Иркутск, 2006), V конференции молодых ученых СО РАН, посвященной М. А. Лаврентьеву (Новосибирск, 2007), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 стр. машинописного текста. В первой главе (обзор литературы) освещены процессы гетероцпклизации при взаимодействии ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе.
В выборе темы литературного обзора мы сочли наиболее
целесообразным представить анализ имеющихся в литературе данных по
изучению реакций гетероциклизации в результате взаимодействия a,fi-
ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами. Это обусловлено
тем, что исследование обнаруженной нами реакции тримеризации
триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4//-пираи-3,5-
дикарбальдегид является одной из главных задач данной работы. Следует отметить также, что применение пропиналей в полном синтезе высокоэффективных природных антибиотиков, а также использование их в тонком органическом синтезе, преимущественно базируются на высокой реакционной способности карбонильной группы. В приведенном нами обзоре преимущественно рассматривались реакции гетероциклизации с участием обоих реакционных центров сопряженной системы, необходимым и для сборки 4Я-пирана. Изучению иниминов посвящен обзор [20].
Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (268 ссылок).
Взаимодействие с С-нуклеофилами
Важное место среди высокореакционных производных ацетилена занимают пропинали как «строительные блоки» тонкого органического синтеза, в реализации полного синтеза высокоэффективных антибиотиков природного происхождения, при разработке перспективных материалов, обладающих магнитными, электрооптическими свойствами. Недавно пропиналь обнаружен в межзвездном пространстве [1]. Современные синтетические методологии, базирующиеся на использовании пропиналеи, включают получение оптически активных ацетиленовых спиртов [2, 3], пропаргиламинов [4], (3-лактамов -структурных фрагментов высокоэффективных противоопухолевых и антибактериальных природных антибиотиков малинголида [5] и тиеномицина [6], а также ыеокарциностатина [7], эстромицина [8]. Особое положение в химии а,(3-ацетиленовых альдегидов занимают элсментзамещенные пропинали. Наличие гетероатомов кремния и германия при тройной связи пропиналя стабилизирует молекулу альдегида и образующихся аддуктов, а в результате последующего деметаллирования в мягких условиях могут быть получены аналоги с терминальной тройной связью. Это преимущество триалкилсилилпропиналей используется в синтезе природных цитостатиков [9], ингибитора агрегации тромбоцитов [10], при получении материалов, применяемых в качестве сенсоров, органических полупроводников и оптоэлектронных устройств [11-13]. Интерес исследователей к химии пропиналеи в значительной степени стимулируется выделением некоторых из них из растений [14], участием в протекании биохимических процессов, высокой биологической активностью [15-18]. Эти данные свидетельствуют об актуальности исследований, направленных на развитие новых методов получения элементсодержащих пропиналеи и расширение их синтетического потенциала. В результате выполненных в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) систематических исследований реакций ог-кремний-, -германииацетиленовых альдегидов и их углеродного аналога - /;грет-бутилпропиналя с азот-, кислород-, углерод- и серосодержащими нуклеофилами была установлена ингибирующая роль гетероатомов кремния и германия по отношению к тройной связи в некатализируемых реакциях с легко поляризуемыми нуклеофильными реагентами (аминами, тиолами) и промотирующая - в процессе циклоприсоединения 1,3-диполей [19].
Недавно открыты принципиально новые кислотно-катализируемые процессы самосборки гетероциклических соединений, в том числе с участием обоих электрофильных центров пропиналей. Следует отметить, что применение пропиналей в полном синтезе высокоэффективных природных антибиотиков, а также использование их в тонком органическом синтезе преимущественно базируются на высокой реакционной способности карбонильной группы. К началу настоящего исследования отсутствовали примеры реакций гетероциклизации при взаимодействии элементсодержащих пропиналей с О-нуклеофилами, имелись ограниченные сведения о принципиальном влиянии природы катализатора на хемо- и региоселективность реакций амбидентных а-кремний- и германииацетиленовых альдегидов с С-, N-, 0-нуклеофилами. Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза новых практически важных функционализированных азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклов на основе хемо- и региоселективных реакций гетероатомных %$-непредельных карбонильных систем с нуклеофилами», № гос. регистрации 0120.0406377, была поддержана молодежным грантом ИрИХ СО РАН, проектом № 75 Лаврентьевского конкурса молодежных проектов СО РАН (Постановление Президиума СО РАН от 26.01.2006 г № 29). Цель работы - изучение влияния природы нуклеофила и катализатора на региоселективность реакций а-кремний- и -германииацетиленовых альдегидов с С-, N-, (9-нуклеофилами, а также микроволнового содействия на эффективность и хемоселективность протекающих процессов. Научная новизна и практическая значимость работы. Разработан высокоэффективный твердофазный метод синтеза кремний-, гермапийсодержащих пропиналеи окислением соответствующих ацетиленовых спиртов активированной двуокисью марганца на силикагеле или хлорхроматом пиридиния на окиси алюминия при микроволновом содействии. Данный метод позволяет существенно сократить расход окислителя и время реакции в пятьсот и более раз (1-2 мин) при высоких выходах пропиналеи. Показана эффективность использования генерируемых in situ токсичных, легколетучих элементсодержащпх пропиналеи в реакциях нуклеофильного присоединения с образованием полифункциональных ацетиленов (в условиях микроволнового содействия). Так, реализация тандемного процесса «окисление/иминирование» позволяет осуществить прямое превращение кремний-, германийацетиленовых спиртов в соответствующие инимины в твердофазных условиях при микроволновой активации. Осуществлен синтез элементсодержащих 1,3-енинов в результате тандемного превращения «окисление ацетиленовых спиртов/конденсация Кневенагеля» при микроволновом облучении. Показано, что эффективность окислителя в тандемном процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила.
Обнаружена основно-катализируемая тримеризация триметплсилилпропиналя в неизвестный ранее полифункциональный 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид. В результате изучения влияния природы растворителя и катализатора на эффективность процесса найдены оптимальные условия реакции (MeCN, DABCO 5 мол%, 25С, 2 сут, выход 98%). aМетодом динамического ЯМР Н доказано образование ключевого интермедиата - высокореакционного малондиальдегида в енольной форме (гарянс-конфигурация) в результате основно-катализируемой гидратации триметилсилилпропиналя. Этот факт является первым и прямым доказательством возможности использования триметилсилилпропиналя как источника высокореакционного 1,3-бисэлектрофила - малондиальдегида. Показана принципиальная возможность применения кремнийсодержащих аналогов пропиналя как синтетических эквивалентов чрезвычайно неустойчивого, легко полимеризующегося малондиальдегида для дизайна полифункциональных гетероциклических соединений. В каскадной сборке 4Я-пирана триметилсилилпропиналь проявляет свойства амбидентного пропиналя: к тройной связи присоединяется О-нуклеофил (вода) с образованием малондиальдегида, который в роли С-нуклеофила взаимодействует с альдегидной группой.
Взаимодействие с серосодержащими бинуклеофилами
Изучена возможность основпо-катализируемой гидратации тройной связи триметилсилилэтинил-карбонильных производных под действием DABCO с целью использования образующихся енольных интермедиатов в последующей сборке аналогов 4Я-пирана. Показано существенное влияние природы карбонильной функции, сопряженной с тройной связью, на направление реакции. В оптимизированных условиях тримеризации триметилсилилпропиналя его карбонильный аналог - 4-триметилсилил-З-бутин-2-он не образует соответствующий 4//-пиран. В зависимости от условий реакции получены: продукты основно-катализируемого присоединения к тройной связи субстрата О-нуклеофилов - енольной формы кетона с образованием -4-[(1-метилен-3-триметилсилил-2-пропинил)окси]-З-бутен-2-она (с выходом 55%) или его терминального аналога; воды с выделением ди(ацетилвинил)-ового эфира, а также 1,3,5-триацетилбензол (выход 35%). На примере стереоспецифичной ан/?ш-Марковниковской гидратации ЛЦЗ-триметилсилил-2-пропиноил)морфолина под действием DABCO, приводящей в мягких условиях к бис[(1)-3-(4-морфолинил)-3-оксо-1-пропенил]-овому эфиру с количественным выходом, найден простой метод получения полифункциональных дивиниловых эфиров пуш-пульного типа. Однако использование его в ролн бис-электрофила в конденсации с бензальдегидом не приводит к ожидаемому 4Я-пирану. Возможно, протекание процесса гетероциклизации затруднено стерическими препятствиями, обусловленными как фенильным, так и амидными фрагментами. В результате выполненных исследований разработаны новые подходы к синтезу элементзамещенных пропиналеи, расширены возможности их использования в направленном синтезе полифункциональных производных ацетилена и кислородсодержащих гетероциклических соединений -перспективных строительных блоков для тонкого органического синтеза. Показана высокая эффективность использования микроволнового содействия для синтеза пропиналеи и поли функциональных ацетиленовых соединений на их основе. Апробация работы и публикации.
По результатам работ опубликованы 3 статьи (две статьи в журнале ЖОрХ и одна в Mendeleev Communications), 4 статьи в сборниках и тезисы трех докладов. Полученные данные представлялись на П-ой международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия» (Караганда, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2005), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, Московская обл., 2006), Международной конференции по органической химии, посвященной 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100- летию памяти Ф.Ф. Бейлыитейна «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), X Международной школе-семинаре по люминесценции и лазерной физике «ЛЛФ-2006» (Иркутск, 2006), V конференции молодых ученых СО РАН, посвященной М. А. Лаврентьеву (Новосибирск, 2007), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007). Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 стр. машинописного текста. В первой главе (обзор литературы) освещены процессы гетероцпклизации при взаимодействии ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. В выборе темы литературного обзора мы сочли наиболее целесообразным представить анализ имеющихся в литературе данных по изучению реакций гетероциклизации в результате взаимодействия a,fi- ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами. Это обусловлено тем, что исследование обнаруженной нами реакции тримеризации триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4//-пираи-3,5- дикарбальдегид является одной из главных задач данной работы.
Следует отметить также, что применение пропиналей в полном синтезе высокоэффективных природных антибиотиков, а также использование их в тонком органическом синтезе, преимущественно базируются на высокой реакционной способности карбонильной группы. В приведенном нами обзоре преимущественно рассматривались реакции гетероциклизации с участием обоих реакционных центров сопряженной системы, необходимым и для сборки 4Я-пирана. Изучению иниминов посвящен обзор [20]. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (268 ссылок). Диалкилацетилендикарбоксилат или алкилпропиолат 1 взаимодействуют в присутствии трифенилфосфина с производным мочевины 5, образующимся in situ в результате присоединения первичного амина 2 к арилсульфонилизоцианату 3, приводя к замещенным гидантоинам 4а-д с выходами 80-90%. Реакция протекает при комнатной температуре в среде дихлорметана в течение 3 ч. По-видимому, первоначально образующийся аддукт трифенилфосфина с активированным ацетиленом протонируется производным мочевины 5, являющимся NH-кислотой. Далее основание, сопряженное NH-кислоте, присоединяется к фосфониевому интермедиату 6, давая фосфоран 7, который превращается в бетаин 8. Последующая гетероциклизация и элиминирование трифенилфосфина приводят к замещенному гидантоину 4а-д [21].
Тримеризация 3-триметилсилил-2-прошш-1-аля в 4- триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид
Медленной стадией реакции является процесс депротонирования (схема 2, стадия Б). Очевидно, что электроноакцепторные заместители R будут благоприятствовать внутримолекулярному переносу протона на этой стадии. Вероятно, больший электронодонорный эффект триэтилгермилэтинильной группы по сравнению с триметилсилилэтинилыюи приводит к снижению скорости реакции в случае 3-триэтилгермил-2-пропин-1-ола 2 (вследствие уменьшения С-Н кислотности метиленовой группы, связанной с гидроксилом, и дестабилизации переходного состояния на стадии Б (схема 2). Окисление спиртов 1 и 2 с использованием РСС/А1203 при 25С протекает быстрее, чем под действием Mn02/Si02 (табл. 1, п.п. 1, 7 и 4, 10). Известно, что Мп02 обладает высокой восприимчивостью к MB излучению [99]. Сравнительное окисление спиртов 1 и 2 активированной Mn02/Si02 и РСС/АЬОз показало, что хлорхромат пиридиния еще более восприимчив к диэлектрическому нагреванию. По этой причине окисление 3-триметилсилил-2-пропин-1-ола 1 с использованием РСС/А1203 при MB содействии проводили в более мягком режиме облучения (Р = 280 Вт, 50С, 2 мин). Отмечено, что окисление спирта 1 протекает быстро (2 мин по сравнению с 2 ч при 25С) с образованием пропиналя 3 с выходом 70% (табл. 1, п.п. 7, 9). Триэшлгермилпропиналь 4 был получен при различных режимах MB облучения с выходом, не превышающим 55%. Вероятно, РСС/А12Оз при повышенной температуре способствует частичному гетеролизу связи Ge-Csp альдегида 4. Расщепление этой связи в германийацетиленовых соединениях под действием кислот описаны [102] и известен кислотный характер РСС [103]. Таким образом, несмотря на одинаковую эффективность обоих окислителей при окислении триметилсилилпропаргилового спирта 1, наиболее пригодным для синтеза триметилсилил- и триэтилгермилпропиналей при MB облучение является акт. Mn02/Si02. В современном органическом синтезе большой популярностью пользуются методы, позволяющие формировать несколько связей в один прием без выделения интермедиатов, изменения условий реакции и прибавления дополнительных реагентов.
Это позволяет снизить расход растворителей, реагентов, адсорбентов и энергии, а значит и отходов по сравнению с пошаговым процессом. Реакции такого типа в сравнении с многостадийными подходами в большей степени удовлетворяют экологическим и экономическим требованиям. Такие типы превращений называют домино-реакциями или «каскадными реакциями», однако, последний термин имеет более широкое значение [104]. Денмарк и Тораренсен относят каскадные или домино-реакции к частному случаю тандемных реакций [105]. Ранее сотрудниками нашей лаборатории был осуществлен синтез ацетиленовых гидроксииминов из первично-третичных ацетиленовых у-диолов и первичных аминов окислением активированной двуокисью марганца [44]. Впоследствии этот подход был развит группой Тейлора (университет Йорка, Великобритания). Ими осуществлено прямое превращение а-ацетиленовых спиртов в соответствующие инимины и ацетиленовые амины [106], нитрилы [107], оксимы [108] и енины [109]. Окисления спиртов в альдегиды проводилось с использованием акт. двуокиси марганца. Тандемный процесс «окисление/иминирование» в условиях MB облучения ранее не был изучен. Имины широко применяются как аналитические, медицинские, полимерные и жидкокристаллические материалы [110, 111], как синтоны в органическом синтезе [112, 113]. Синтетический потенциал 1,3-азаенинов значительно расширяется благодаря сопряжению тройной связи и иминогруппы [20], а,(3-ацетиленовые кремнийсодержащие альдимины успешно используются в роли ключевых соединений в синтезе тиеномицинов L114]. Недавно разработан альтернативный метод синтеза иниминов алкилированием ос,ос-дихлоркетиминов бензилбромидами с образованием арилированных а,а-дихлоркетиминов с хорошим выходом. Полученные имины могут быть превращены в соответствующие алкиниламины, синтетически важный класс соединений посредством 1,2-дегидрогалогенирования двух эквивалентов гидрида натрия в среде ДМСО или трет-бутішата калия в ТГФ (схема 3) [115].
Алкинилимины представляют важный класс функционализированных алкинов также благодаря их применению в синтезе широкого ряда ценных биологически активных соединений. Восстановление иминогруппы обеспечивает подход к пропаргиламинам - активным ингибиторам моноаминоксидазы [116-118]. N-Метилированием иминиевых солей получены диенофилы высокоактивные в реакции Дильса-Альдера [119]. Алкинилимины используются для синтеза различных гетероциклических соединений пирролинонов [120], пирролов [121], 2-пиридонов [122-124], пиразолов и пиримидинов [125], хинолинов и пирролинов [126]. В обзоре [127] сфокусировано внимание на использовании иминной связи, образующейся при обратимой конденсации альдегида и амина, как динамически ковалентной связи, в темплат-направленном синтезе с применением супрамолекулярного катализа таких сложных молекулярных ансамблей как катенаны, ротаксаны и др. из относительно простых прекурсоров. 1,3-Азаенины 6-9 получены тандемным окислением-иминированием спиртов 1, 2 Mn02/Si02 при MB облучении в течение 3-4 мин (Р = 700Вт) с выходом 75-96% (табл. 2, схема 4). Следует отметить, что в синтезе иниминов по методу [106] требуется 10-20 экв. МпОг, в то же время в предложенном нами методе используется 5 экв. окислителя [87, 94, 129]. Окисление спирта 1 тремя эквивалентами РСС/А120з в течение 2-х ч при 25С в присутствии 4-аминоантипирина (4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-она) приводит к образованию имина 7 с выходом 50% (конверсия 94%), а в случае бепзиламипа получен азометпн 6 с выходом 30% (конверсия 88%). При окисление 3-триэтилгермил-2-пропин-1-ола 2 РСС/А1203 (3 экв, 2 ч, 25С) в присутствии бензиламина или 4-аминоантипирина получены азометины 8, 9 с выходом 20% (конверсия 85%) и 62% (конверсия 92%) соответственно. Низкий выход инимина 8, по-видимому, объясняется образованием комплекса высокоосновного бензиламина с окислителем имеющий кислотный характер. Это приводит к дезактивации окислителя и выведению амина из сферы реакции. В случае менее основного гетероциклического 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-она, процесс протекает с большей активностью (табл. 3). Достаточно высокая конверсия субстрата в тандемном процессе и снижение выхода иниминов по сравнению с Mn02/Si02 свидетельствует об осмолений образующихся пропиналей в условиях реакции.
Влияние природы катализатора на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя
Конденсация Кневенагеля широко используется как метод получения ос,(3-ненасыщенных соединений, в том числе природных и биологически активных продуктов [132-139]. Эта конденсация обычно осуществляется в гомогенной фазе с использованием в качестве катализаторов аммиака, первичных и вторичных аминов и их солей. Она может протекать и в гетерогенной фазе с использованием неорганических катализаторов, таких как тетрахлорид титана, тетрахлорид теллура, окись алюминия и др. В настоящее время этот метод привлекает химиков для получения ценных продуктов, с высокой биологической активностью, например, производных имидазол-2-карбальдегида, обладающих лейшманицидным действием [140], иидол-содержащих алкалоида эджмалицина (ajmalicine) [141], производных N-винилкарбазола [142], и гомологов хлорофилла а [143]. Авторами работы [144] на основе реакции Кневенагеля развит удобный метод получения мульти функциональных сиднонил-замещенных сс,3-ненасыщенных кетонов. В качестве катализаторов используются триэтиламин, пиридин и пиперидин, а также буферная система -пиперидин/уксусная кислота. Реакция Кневенагеля - мягкий и эффективный метод получения енинов из пропиналей. Кремнийсодержащие енины были получены ранее из триметилсилилпропиналя 3 и СН-кислот в присутствии пиперидина или триэтиламина с выходом 42-74% [145]. Енины, в том числе кремнийсодержащие, широко используются в тонком органическом синтезе, например, для синтеза алкинилоксиранов — интермедиатов при получении противоопухолевых антибиотиков [146, 147]. Триметилсилплвинішацеталь был использован в синтезе оловосодержащих диенов для последующего построения полиеновых систем [148]. Конденсация Кневенагеля катализируется как основаниями, так и кислотами, включая кислоты Льюиса [149], KSF [150], K-10/ZnCl2 [151] и Si02 [152]. Однако тандемное превращение «окисление/конденсация Кневенагеля» до сих пор не было описано ни в классических условиях, ни при MB облучении схема 6. Ацетиленовые спирты 1, 2 в тандемном процессе: окисление-конденсация Кневенагеля превращаются в 1,3-енины 13, 15 под действием РСС/А12Оз (1.5 экв.) и малононитрила 11 при 25С в течение 2 ч в отсутствие растворителя с выходом 70-80% (схема 6, табл. 4) [128].
При проведении реакции в MB условиях аддукты Кневенагеля не были обнаружены, хотя по данным ЯМР Н конверсия спирта 1 в альдегид 3 была достаточно высокой (80%). По-видимому, малононитрил 11 неустойчив в условиях реакции и претерпевает окислительное превращение при диэлектрическом нагревании. Соединения 12, 14 получены с выходом 60% с использованием 3-х экв. окислителя при 25С в течение 2 ч (табл. 4, п.п. 3, 11). Превращение спирта 1 в 1,3-енин 12 с использованием РСС/АЬОз (1.5 экв) при MB облучении протекает за 2 мин с выходом 55%, что свидетельствует об ускорении реакции микроволнами в 60 раз. Вероятно, РСС/А1203 кроме окислительной функции играет роль кислотного катализатора в конденсации Кневенагеля при прямом превращении ацетиленовых спиртов в 1,3-енины. Оказалось, что двуокись марганца на силикагеле является неподходящим окислителем для прямого превращения ацетиленовых спиртов в 1,3-енины ни при комнатной температуре, ни при нагревании на масляной бане (85-90С), ни в MB условиях. Контроль методом Н ЯМР реакционной смеси при взаимодействии спирта 1, малононитрила и Mn02/Si02 при MB облучении (700 Вт, 4 мин) показал, что методом Н ЯМР конверсия спирта составляет лишь 30%, а соединение 13 образуется в следовых количествах. Аналогичные результаты получены и в случае спирта 1 и ацетоуксусного эфира 10 - выход енина 12 не превышает 4% (табл. 4, п.п. 4, 7). Поскольку спирт 1 легко превращается в пропиналь 3 в тех же условиях (табл. 1), низкая активность окислителя в данном процессе может быть объяснена адсорбцией СН-кислоты активированной двуокисью марганца на силикагеле. Таким образом, осуществлен высокоэффективный твердофазный однореакторный синтез иниминов (с использованием MnCVSiOo) и 1,3-енинов (с использованием РСС/А1203) из 3-триметилсилил- или 3-триэтилгермил-2-пропин-1-олов при MB содействии. Эффективность окислителя в тандемном процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила. Развиваемые нами подходы, включающие селективные, одностадийные методы синтеза без использования пожаро- и взрывоопасных растворителей, токсичных реагентов, отвечают современным требованиям экологической безопасности и концепции «зеленой химии». 2.4. Тримеризация 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля в 4-триметилсилилэтинил-4//-пиран-3,5-дикарбальдегид С целью синтеза новых полифункциональных производных элементсодержащих ацетиленов, а также изучения хемо- и региоселективности взаимодействия элементсодержащих пропиналей в зависимости от природы С-нуклеофила нами было изучено основно-катализируемое взаимодействие триметилсилилпропиналя с нитрометаном. Нитроальдольная реакция Генри (Анри) - один из классических путей формирования связи С-С. При взаимодействии первичных или вторичных нитроалканов с карбонильными производными в присутствии оснований образуется диастереомерная смесь 2-нитроалканолов [153, 154].
Эта реакция открывает доступ к различным функциональным производным 1,2-аминоспиртов как для химических, так и биологическріх целей. [153, 155-160] (схема 7). Нитроалканолы при гидрировании над никелем Ренея (Raney-Ni) могут быть превращены в фармакологически важные Р-аминоспирты, включая хлорамфеникол, эфедрин, норэфедрин и антрациклиновые антибиотики [161-163]. Реакция может ускоряться различными реагентами, например, органическими и неорганическими основаниями, четвертичными аммониевыми солями, анионообменными смолами, Si02 при микроволновом облучении, окисью алюминия, комплексами металлов или использованием ионных жидкостей [156, 159, 164-166]. В результате двустадийного синтеза - основно-катализируемой тандемнои реакции нитроалканов с альдегидами и последующего окисления образующихся нитроалканолов триоксидом хрома или дихроматом натрия в сильной кислоте получены ациклические а-нитрокетоны [167]. Дегидратацией нитроалканолов могут быть получены нитроалкены - высокореакционные электрофилы по отношению к различным нуклеофильным реагентам. Так, катализируемое йодом присоединение пиррола и индола как С-пуклеофилов к арил-нитроалкенам приводит к образованию аддуктов Михаэля - 2-пирролил(индолил)-2- фенилнитроалканов с хорошими выходами [168]. Одпореакторная, трехкомпонентная реакция конденсации карбонильного соединения, амина и нитроалкена в расплаве тетрабутпламмоний бромида позволяет получать алкил-замещенные пирролы с высокими выходами [169]. (З-Нптростиролы и другие нитроалкены взаимодействуют с 2-аминобензальдегидом в присутствии DABCO с образованием 2-арил-З-нитро-1,2-дигидрохиполинов [170]. Также известно, что нитроалкены легко полимеризуются [171]. Нитроальдольная реакция широко используется в асимметрическом синтезе. В зависимости от природы нитроалкана образующиеся нитроальдоли могут иметь один или два хиральных центра. Однако обратимость реакции Генри и легкость эпимеризации при нитрозамещенном атоме углерода являются существенными недостатками (схема 8) [172]. Значительные улучшения для достижения стерсоселективности этой реакции достигаются при использовании силилнитронатов [173].
