Введение к работе
Актуальность работы. Пропинали как биэлектрофилы, имеющие стерически незатрудненную альдегидную группу, занимают важное место среди ацетиленов, имеющих активированную тройную связь. Они используются в качестве строительных блоков в тонком органическом синтезе, в частности, в полном синтезе высокоэффективных антибиотиков природного происхождения. Известно образование пропиналя in vivo и участие в метаболических процессах обратимого ингибирования некоторых энзимов, которое связывают с взаимодействием альдегида с нуклеофильными центрами ферментов. Недавно пропиналь был обнаружен в межзвездном пространстве. Эти данные подчеркивают актуальность исследования реакций нуклеофильного присоединения к пропиналям как моделей биохимических превращений.
Наличие гетероатома кремния и германия при тройной связи пропиналя стабилизирует молекулы альдегида и образующихся аддуктов, а в результате последующего деметаллирования в мягких условиях могут быть получены гетероциклические аналоги с терминальной тройной связью. Триалкилсилилпропинали используются в синтезе природных цитостатиков - форбоксазолов, ингибитора агрегации тромбоцитов – ксемилофибана, а также бутадиинильных полисопряженных порфириновых ансамблей, перспективных для получения материалов, применяемых в качестве сенсоров, считывающих устройств, преобразователей фотохимической энергии, магнитоактивных материалов.
К настоящему времени в работах, выполненных в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН), были определены основные закономерности хемо-, регио- и стереоселективности реакций нуклеофильного присоединения к элементсодержащим пропиналям в отсутствие катализатора. Недавно найдены новые реакции каскадной сборки полифункциональных гетероциклов при взаимодействии с некоторыми N- и О- нуклеофилами, катализируемые кислотами или основаниями, однако химия пропиналей, содержащих в a-положении к тройной связи элемент XIV группы, изучена недостаточно. Прежде всего, это касается реакций, в которых задействованы оба реакционных центра.
До сих пор не были описаны реакции гидрофобных ацетиленовых альдегидов в водной среде в отсутствие катализатора, имеются лишь единичные примеры мультикомпонентных реакций пропиналей, протекающих по альдегидной группе, не были известны мультикомпонентные методы синтеза полифункциональных триазолов с участием обоих реакционных центров. Отсутствовало сравнительное изучение элементзамещенных пропиналей и углеродных аналогов в подобных процессах, возможность использования супрамолекулярного катализа (b-циклодекстрином) в мультикомпонентных реакциях пропиналей до сих пор не исследовалась. Несмотря на то, что 1,2,3-триазолы не обнаружены в природных соединениях, изучение их реакционной способности и биохимических свойств в последние годы получило новый импульс в развитии, благодаря использованию в качестве биоизостеров амидной группы для создания новых эффективных и безопасных лекарств.
Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза полифункциональных гетероциклических и непредельных систем на основе тандемных и мультикомпонентных реакций гетероатомных карбонилсодержащих алкинов и алкенов для создания перспективных мономеров, биологически активных соединений, флуоресцентных биомаркеров», № государственной регистрации 01.2.01061741. Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 10-03-01024-а), междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН №47.
Цель работы: направленный синтез полифункциональных 1H-1,2,3-триазолов в результате мультикомпонентных реакций элементсодержащих пропиналей (и их углеродных аналогов - g-гидроксипропиналей) с триметилсилилазидом и С-, N-нуклеофилами в условиях, отвечающих требованиям «зеленой химии» – в воде при комнатной температуре или при микроволновом содействии без растворителя.
Научная новизна и практическая значимость работы. Разработан высокоэффективный, региоспецифичный метод синтеза N-замещенных и N-незамещенных 4-триметилсилил(триэтилгермил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбальдегидов в воде при комнатной температуре, с образованием целевых триазолов с количественным выходом. Показано, что в отличие от элементсодержащих пропиналей присоединение триметилсилилазида к g-гидроксипропиналям в аналогичных условиях происходит нерегиоспецифично: неизвестные ранее гидроксиалкил-1H-1,2,3-триазолкарбальдегиды, выделенные с выходом 69-98%, наряду с основными изомерами - 4-гидроксиалкил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбальдегидами содержат минорные изомеры - 5-гидроксиалкил-1H-1,2,3-триазол-4-карбальдегиды (9-21%, ЯМР 1Н).
На примере реакции бензилазида с триметилсилилпропиналем при микроволновом содействии впервые реализован высокоэффективный тандемный (однореакторный) процесс региоспецифичное некатализируемое циклоприсоединение азида - Si-Csp2-десилилирование с образованием 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегида почти с количественным выходом. В этой реакции десилилирование кремнийсодержащего 1,2,3-триазола протекает в условиях автокатализа, так как роль основания выполняет генерируемый in situ 1,2,3-триазол.
Впервые реализован трехкомпонентный, хемо- и региоспецифичный метод синтеза полифункциональных триазолов - неизвестных ранее 1Н-1,2,3-триазолоалкилиденов из элементсодержащих пропиналей, триметилсилилазида и СН-кислот (динитрила малоновой кислоты, барбитуровой, N,N-диметилбарбитуровой и кислоты Мельдрума) при комнатной температуре в водной среде с хорошим или высоким выходом. В результате мультикомпонентной реакции g-гидроксипропиналей с триметилсилилазидом и малононитрилом в аналогичных условиях получены соответствующие 1Н-1,2,3-триазолоалкилидены с выходом 55-85%. Содержание основных изомеров 4-гидроксиалкил-1H-1,2,3-триазол-5-ил-метиленпропандинитрилов составляет 73-89% в зависимости от природы заместителей (ЯМР 1Н). Впервые показана высокая эффективность использования b-CD в роли катализатора в мультикомпонентной реакции триметилсилилпропиналя, триметилсилилазида и малононитрила с образованием полифункциональных триазолов в водной среде. Целевой 2-(4-триметилсилил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метиленпропандинитрил, не требующий дополнительной очистки, выделен с выходом 95% при комнатной температуре, одновременном введении реагентов в присутствии 1 экв. b-CD в течение 29 ч, в то время как в его отсутствие данная реакция протекает в течение 8 сут с выходом 66%. Выполнен хемо-, регио- и стереоспецифичный, высокоэффективный трехкомпонентный синтез 1Н-1,2,3-триазолоиминов взаимодействием элементсодержащих пропиналей с триметилсилилазидом и первичными аминами при микроволновом содействии в отсутствие растворителя. Отмечено значительное влияние условий микроволнового излучения на эффективность и селективность процессов. Показана высокая эффективность использования мономодового реактора (Anton Paar “Monowave 300”), позволяющего в мягких условиях (100С, 10 мин) осуществить синтез полифункциональных триазолов почти с количественным выходом (92-98%) по сравнению с мультимодовым реактором (LG Intellowave MS-1904H, 700 Вт) (90-95С, 60 мин, 75-98%). При комнатной температуре реакции протекают в течение двух-трех недель.
Найдены новые высокоэффективные однореакторные подходы к направленному синтезу неизвестных ранее полифункциональных 1Н-1,2,3-триазолов – легко модифицируемых интермедиатов для органического синтеза, полидентатных лигандов для металлокомплексного катализа, биологически активных соединений широкого спектра действия в условиях, удовлетворяющих требованиям зеленой химии. С помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) выполнено компьютерное прогнозирование биологической активности полученных гетероциклических соединений, содержащих несколько фармакофорных групп.
Апробация работы и публикации. По результатам исследований опубликованы 4 статьи в отечественных изданиях и тезисы 3-х докладов на Всероссийских и Международной конференциях. Основные результаты работы представлялись на Научно-практической конференции «Перспективы развития технологии, экологии и автоматизации химических, пищевых и металлургических производств» (Иркутск, 2010 г.), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Перспективы развития технологии переработки углеводородных, растительных и минеральных ресурсов» (Иркутск, 2011 г.), Симпозиуме «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2011 г.), VI-ой Международной конференции «Сhemistry of nitrogen containing heterocycles» CNCH-2012, Kharkiv, Ukraine, 2012.
Личный вклад автора. Автором выполнена вся экспериментальная работа. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, интерпретации полученных результатов, формулировке выводов и написании статей.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы.
Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу известных литературных данных о мультикомпонентных реакциях с участием активированных ацетиленовых соединений, во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований, необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (270 ссылок).
![1,3,2-Диазагаллолы и -боролы на основе 1,2-бис[(2,6-диизопропилфенил)имино]аценафтена](/i/i/5049/663672.png "1,3,2-Диазагаллолы и -боролы на основе 1,2-бис[(2,6-диизопропилфенил)имино]аценафтена Казарина Ольга Викторовна")
![Синтез 2,5-дизамещенных 7Н-циклопента[1,2-b; 4,3-b']дитиофенов и анса-цирконоценов на их основе](/i/i/4292/49036.png "Синтез 2,5-дизамещенных 7Н-циклопента[1,2-b; 4,3-b']дитиофенов и анса-цирконоценов на их основе Лаишевцев Илья Павлович")
