Введение к работе
Актуальность работы. Циклопропилфосфонаты представляют интерес, прежде всего, как перспективные фармакофоры. Среди соединений этого класса выявлены антагонисты и агонисты глутаматных рецепторов, ингибиторы ферментов, препараты, подавляющие рост возбудителя тропической малярии или проявляющие инсектоакарицидную активность.
Специальное значение имеют аминоциклопропилфосфонаты, способные образовывать пептидные связи и встраиваться в пептидные последовательности. Так, фирмами Merck и Gilead запатентована серия олигопептидов, содержащих фрагмент 1-аминоциклопропил-фосфоновой кислоты, являющихся ингибиторами HCV NS3 протеазы и перспективных для создания медицинских препаратов для лечения и профилактики гепатита С.
Следует, однако, констатировать, что 1-аминоциклопропилфосфоновые кислоты остаются мало изученными по сравнению как с производными 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты, так и с ациклическими 1 -аминофосфонатами. Причина в том, что известные методы их синтеза немногочисленны, не универсальны, опробованы на единичных примерах и имеют ряд ограничений. Парадокс, но реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к винилфосфонатам - один из базовых методов конструирования циклопропанового кольца, ранее в этих целях не использовалась. В еще меньшей степени разработаны синтетические подходы к 2-аминоциклопропилфосфоновым кислотам. Между тем, 2-аминоциклопропилфосфонаты интересны не только как потенциально биоактивные соединения, но и как, так называемые, донорно-акцепторные циклопропаны, исключительный синтетический потенциал которых в последнее десятилетие стал предметом самого активного изучения.
Жесткий углеродный скелет циклопропилфосфонатов делает их привлекательными и для такого нового, но бурно развивающегося направления, как создание гибридных органо-неорганических материалов, в частности, органических фосфонатов титана, находящих все более широкое практическое применение. Для того чтобы гибридный материал был пористым, органическая молекула должна быть не только жесткой, но и полидентатной, т.е. содержать еще, по крайней мере, одну дополнительную удаленную фосфонатную группу-линкер.
В этом контексте, актуальной становится задача создания новых методов синтеза функционализированных циклопропилфосфонатов как потенциально биоактивных молекул и как органических предшественников гибридных материалов.
Цель работы. Разработка нового метода синтеза 1- и 2-аминоциклопропил-фосфонатов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к винилфосфонатам. Создание новых пористых гибридных материалов на основе органических фосфонатов с жестким углеродным скелетом, иммобилизованных в неорганическую матрицу оксида титана.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Впервые показано, что реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к а,Р-непредельным фосфонатам может служить удобным методом получения 1-й 2-аминоциклопропилфосфоновых кислот.
Подробно изучено взаимодействие алкил- и арилзамещенных диазометанов с диметил-1-формамидовинилфосфонатом и его 2-замещенными аналогами как синтетического подхода к 2-замещенным 1-аминоциклопропилфосфонатам, и определены границы применимости метода. Подтверждено, что реакция протекает через стадию образования А -пиразолинов.
Установлено, что деструкция А -пиразолинов может проходить как с отщеплением азота и замыканием трехчленного цикла, так и с отщепление формамида и ароматизацией гетероциклического фрагмента; установлены факторы, влияющие на направление реакции, и предложен новый метод получения 3-фосфорилированного пиразола и его 5-замещенных аналогов, представляющих практический интерес как лиганды в химии координационных соединений, а также как строительные блоки при получении новых биоактивных соединений в медицинской химии и агрохимии.
Показана принципиальная возможность применения палладиевого катализа в синтезе сложных молекул, содержащих 1-аминоциклопропилфосфонатный остов. При использовании диметил-2-(4-бромфенил)-1-формамидоциклопропилфосфоната в качестве модельного соединения проведена оптимизация условий палладий-катализируемых реакций Хирао, Сузуки-Мияуры, Мизуроки-Хека и Соногаширы, и предложены адекватные синтетические протоколы для получения семейства 1 -амино-2-арилциклопропилфосфонатов, в том числе, содержащих дополнительную фосфонатную группу. Найдено, что ацетат калия может служить простой и дешевой альтернативой традиционным основаниям при фосфонилировании по Хирао субстратов, лабильных в присутствии нуклеофилов.
Предложен новый метод получения 2-функционализированных
циклопропилфосфонатов, основанный на реакции диазоуксусного эфира с а,Р-непредельными фосфонатами. Исследована стереохимия присоединения, и найдены условия эпимеризации продуктов для селективного получения термодинамически более стабильных
транс-изомеров эфиров 2-арил-2-диэтоксифосфорилциклопропанкарбоновых кислот. Разработаны методики получения диастереомерно чистых 1-арилциклопропилфосфонатов, содержащих в положении 2 амино- или гидроксиметильный заместители.
Синтезирован широкий круг функционализированных циклопропилфосфонатов (в том числе, биоизостерных и/или конформационно ограниченных аналогов таких фармакофоров, как шло-норкоронамовая кислота, газра-фосфонофенилаланин, Р-аланин, антибиотик Fosmidomycin), большинство из которых описано впервые.
Получены новые гибридные органо-неорганические материалы, представляющие собой органические полифосфонаты с жестким углеродным скелетом (конформационная подвижность которых ограничена введением циклопропанового и/или ароматического фрагментов), иммобилизованные в пространственную сетку ТіОг. Изучено влияние условий получения указанных материалов золь-гель методом на состав, удельную площадь поверхности и морфологию образующегося продукта. В оптимизированных условиях получена серия аморфных мезопористых гибридных материалов с различным соотношением
Ті/Р и удельной площадью поверхности до 650 м г" .
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи и тезисы 6 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти профессора А.Н. Коста (Москва, Россия, 2010), Международной научно-практической конференции «Инновации в науке, производстве и образовании» (Рязань, Россия, 2010), XIV Всероссийской Молодежной Школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2011), Международной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Москва, Россия, 2012), 20-й Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, Россия, 2013), III Международной конференции по мультифункциональным, гибридным и наноматериалам (Сорренто, Италия, 2013).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 171 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам синтеза циклопропилфосфонатов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает 319 наименований.
Работа была выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 12-03-93114) и CNRS (Франция, проект LAMREM). Автор диссертации благодарит лично профессора Р. Гиляра и правительство Франции за предоставление стипендии имени Г. Эйфеля.
