Введение к работе
Актуальность исследования. Изучение действия ксенобиотиков на механизмы иммунорезистентности (неспецифическую резистентность и адаптивный иммунитет) организма человека и животных является одной из актуальных проблем современной экологии, поскольку иммунная система наиболее чувствительна к экотоксикантам (Забродский и др., 1998, 2005, 2007; Vos et al., 1983; Hermann, Kim, 2005 и др.).
В настоящее время при уничтожении мышьяксодержащих боевых отравляющих веществ первостепенную важность приобретает вопрос об иммунотоксичности метаарсенита натрия (МАН) - продукта детоксикации люизита, который при аварийных ситуациях может приводить к загрязнению почвы и воды (Алимов и др., 2000; Калинина, 2000; Щербаков и др., 2002). В связи с широким использованием МАН в химической промышленности возрастает возможность заражения окружающей среды при авариях на промышленных объектах. Хроническое отравление соединениями мышьяка признают важной проблемой международного здравоохранения, так как длительное воздействие неорганического мышьяка снижает иммунорезистентность организма, в частности, стимулирует канцерогенез (Yu et al., 2006). Недостаточность изученности особенностей действия МАН на иммунный статус человека и животных определяет актуальность изучения механизмов нарушения иммунорезистентности в теоретическом и практическом отношениях.
Цель и задачи исследования. Целью работы явилось исследование влияния МАН на механизмы иммунорезистентности организма животных. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
изучить влияние МАН на показатели интегральной неспецифической резистентности организма, комплексной неспецифической и иммунологической резистентности организма и доиммунные факторы защиты от инфекций;
исследовать воздействие токсиканта на содержание лимфоцитов в органах системы иммунитета и миграцию Т-клеток из тимуса и В-лимфоцитов из костного мозга в селезенку;
оценить изменения гуморальных иммунных реакций после острого, подострого и хронического действия МАН, а также изучить влияние токсиканта на кооперацию Т- и В-лимфоцитов и способность макрофагов к индукции гуморального и клеточного иммунных ответов;
- изучить изменения функции коры надпочечников, перекисного
окисления липидов, активности эстераз Т-клеток, моноцитов и макрофагов,
относительной роли ТЫ- и ТЪ2-лимфоцитов в нарушении иммунного статуса при острой, подострой и хронической интоксикации МАН.
Научная новизна. Впервые дана оценка действия МАН на механизмы неспецифической и специфической иммунорезистентности в организме экспериментальных животных. Показано, что после острой, подострой и хронической интоксикации происходит дозозависимое увеличение летальности животных от экспериментального перитонита, вызванного Е. coli, что свидетельствует о снижении неспецифической резистентности организма под влиянием токсиканта. Острое отравление МАН вызывает дозозависимое увеличение летальности животных от экспериментальной пневмонии, уменьшение LDS0 P. vulgaris и среднеэффективного времени жизни животных, обусловливает снижение бактерицидной активности сыворотки крови, лизоцима и фагоцитарно-метаболической активности нейтрофилов. Установлено, что при интоксикации МАН происходит дозозависимое уменьшение миграции Т-клеток из тимуса и В-лимфоцитов из костного мозга, снижение синтеза IgG В-клетками и функции Th2-лимфоцйтов, активности естественных клеток-киллеров. Выявлено, что действие МАН сопровождается утратой способности макрофагов индуцировать гуморальный иммунный ответ, снижением функции Т- клеток и дозозависимом уменьшении активности ТЫ- лимфоцитов.
Впервые показано, что острая интоксикация МАН повышает концентрацию кортикостерона в плазме крови, который играет весьма существенную роль в супрессии гуморального и клеточного иммунных ответов при действии токсичных химических веществ. Экспериментально установлено, что интоксикация МАН активирует перекисное окисление липидов, что проявляется снижением активности антиоксидантной системы, увеличением содержания малонового диальдегида и суммарной продукции радикалов в плазме крови; выявлена обратная корреляции интенсивности инициации перекисного окисления липидов с формированием иммунных реакций. Впервые также установлено, что подострое действие МАН вызывает снижение функции ТЫ- и Тп2-лимфоцитов в равной степени, уменьшении концентраций в крови экспериментальных животных ИФН-у, синтезируемого Thl-клетками, и ИЛ-4, продуцируемого Th2-лимфоцитами.
Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований доказано, что при интоксикации МАН развивается постинтоксикационное иммунодефицитное состояние, проявляющееся в дозозависимом (при остром действии) снижении интегральных показателей неспецифической резистентности организма, неспецифической и иммунологической резистентности организма и нарушении механизмов
формирования адаптивного иммунитета к инфекциям у экспериментальных животных. Возникающее под влиянием МАН вторичное иммунодефицитное состояние может вызывать инфекционные заболевания, требующие применения средств их профилактики.
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедр охраны окружающей среды и экологической безопасности процессов хранения и уничтожения химического оружия и токсичных веществ и технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института биологической и химической безопасности, кафедры токсикологии, радиологии и медицинской защиты Саратовского военно-медицинского института, кафедры морфологии и экологии животных Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского. Полученные результаты работы использованы в плановых НИР Саратовского военного института биологической и химической безопасности. Материалы работы опубликованы в монографии «Иммунотоксичность ксенобиотиков», (Саратов, 2007 г.).
Апробация работы. Результаты исследований были доложены на: заседаниях секции прикладных проблем безопасности хранения и уничтожения химического оружия Поволжского отделения АВН (2002,2004, 2006, 2007, 2008 гг.), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации и Всемирном форуме по астме (Дубай, 2008 г.), Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (СПб, 2008 г.), XXXVIII научной конференции 33 ЦНИИИ МО РФ «Актуальные вопросы теории и практики радиационной, химической и биологической защиты» (Вольск, 2008 г.), IV научно-практической конференции «Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия» (Москва, 2008 г.), научно-практических конференциях Саратовского военного института биологической и химической безопасности (2003 - 2008 гг.), совместном заседании кафедр технологии уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института биологической и химической безопасности и кафедры токсикологии, радиологии и медицинской защиты Саратовского военно-медицинского института (2008 г.), кафедре морфологии и экологии животных ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского" (2007, 2008 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, три из которых в изданиях перечня ВАК РФ.
Декларация личного участия автора. Автор лично участвовал в
проведении лабораторных экспериментов. Обработка полученных данных, их интерпретация и оформление осуществлены автором самостоятельно. В совместных публикациях вклад автора составил 60-80 %.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и списка использованных источников. Работа иллюстрирована 36 таблицей и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 181 источник, 80 - на иностранном языке.
