Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8
1.1. Биологическая активность пиретринов и синтетических пиретроидов . 8
1.1.1. Пиретрины - природные инсектициды. 8
1.1.2. Пиретроиды 1 -3 поколений. 9
1.1.3. Фторсодержащие и некоторые другие пиретроиды. 12
1.1.4. Циперметрин и его разновидности. 15
1.2. Поиск новых инсектицидов в ряду пиретроидов. 17
1.2.1. Экология пиретроидов. 17
1.2.2. Достоинства и недостатки пиретроидов. 23
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПИРЕТРОИДОВ 27
2.1. Промышленный синтез пиретроидов. 27
2.2. Сравнительный анализ других методов синтеза. 37
2.3. Применение электрохимических методов. 49
ГЛАВА 3. ПРИНЦИП КОМБИНИРОВАННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ 52
3.1. Механизм действия пиретроидов и их отличие от других инсектицидов: существующие представления. 52
3.2. Репеллентное действие пиретроидов. 53
3.3. Другие репелленты. 54
3.4. Роль дифенилоксидного фрагмента в молекулах пиретроидов. 57
3.5. Комбинированное воздействие инсектицид-репеллент. 60
3.6. Применение теории. 61
3.7. Включение в структуру пиретроидов других репеллентных фрагментов. 62
3.8. Диалкиламиды как вероятные заменители пиретроидов. 63
3.9. Перспективы и возможные трудности. 67
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 71
4.1. Компьютерная химия: прогноз биологической активности. 71
4.1.1. Компьютерное моделирование новых инсектоакарицидов. 71
4.2. Синтезы аналогов пиретроидов. 74
4.2.1. Реагенты и растворители. 74
4.2.2. Метил-(2,2-диметилциклопропил)кетон. 77
4.2.3. Диэтиламид циперметриновой кислоты. 79
4.2.4. Пиперидид циперметриновой кислоты. 80
4.2.5. Гексаметиленимид циперметриновой кислоты. 81
4.2.6. Морфолид циперметриновой кислоты. 83
4.3. Тестирование новых аналогов пиретроидов. 84
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 86
5.1. Результаты компьютерного прогноза биологической активности. 86
5.2. Новые методы и новые реагенты для синтеза пиретроидов. 88
5.3. Принцип «комбинированного воздействия» - новый подход к синтезу эффективных инсектицидов. 89
5.4. Синтез диалкиламидов пиретроидных кислот. 90
5.5. Анализ спектральных данных. 92
5.6. Инсектоакарицидная активность диалкиламидов пиретроидных кислот. 95
Выводы 96
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА 97
ПРИЛОЖЕНИЯ 108
- Биологическая активность пиретринов и синтетических пиретроидов
- Промышленный синтез пиретроидов.
- Механизм действия пиретроидов и их отличие от других инсектицидов: существующие представления.
Введение к работе
Создание новых высокоэффективных средств борьбы с насекомыми-вредителями всегда имело огромное значение для сельского хозяйства, и над этой проблемой работали, и продолжают работать исследователи всего мира.
Одно из наиболее удачных решений этой проблемы было найдено в 1950-1960-е гг, когда на основе пиретринов - группы природных инсектицидов, выделенных из цветков далматской ромашки («пиретрума»), были созданы их синтетические аналоги - пиретроиды.
Пиретроиды первого поколения - сложные эфиры хризантемовой кислоты -уже отличались высокой целевой эффективностью в малых концентрациях и сохраняли при этом сравнительно низкую (по сравнению с фосфорорганическими и карбаматными инсектицидами) токсичность для человека и теплокровных животных. В 1970-е годы были синтезированы ещё более эффективные пиретроидные препараты второго поколения - такие, как перметрин, циперметрин, дельтаметрин («децис»), фенвалерат, - а затем и пиретроиды третьего поколения -цигалотрин, флуцитринат, фенпропатрин и другие.
Все эти вещества во всём мире регулярно применяются для борьбы с сельскохозяйственными насекомыми-вредителями на протяжении последних 2-х-З-х десятилетий, и поэтому многие насекомые успели выработать резистентность к препаратам на их основе. Это резко снижает эффективность агрохимических мероприятий и зачастую вынуждает заметно (в 3-Ю раз) увеличивать нормы расхода. Существующим пиретроидам присущ и целый ряд других недостатков - как экономических (сложность синтеза, дороговизна), так и экологических (недостаточная избирательность и наличие ряда нежелательных побочных эффектов).
Всё это обуславливает необходимость создания новых поколений высокоэффективных инсектоакарицидных препаратов, действующих строго избирательно на насекомых-вредителей. В то же время данные соединения, выполнив свою функцию, должны быстро подвергаться распаду и не приводить к накоплению вредных веществ в окружающей среде.
Цель работы.
Целью работы является разработка экологически обоснованных общих принципов и методов синтеза соединений, представляющих интерес в качестве высокоэффективных инсектицидов и акарицидов.
Достижение поставленной цели потребовало решения следующих задач: систематизации всех имеющихся на сегодняшний день данных по методам синтеза пиретроидов, с учётом экологических, экономических и технологических ограничений; изучения механизма инсектоакарицидного действия данных соединений; исследования возможных экологических последствий применения традиционных пиретроидов; использования метода компьютерного анализа для выявления потенциальной инсектоакарицидной активности ряда близких и дальних аналогов пиретроидов, а также прогноза их возможной токсичности, канцерогенности, мутагенности; осуществления химического синтеза ряда диалкиламидных производных пиретроидных кислот, для которых прогнозируется высокую вероятность проявления инсектоакарицидной активности в сочетании с минимумом побочных эффектов; проведения тестовых испытаний синтезированных соединений на инсектоакарицидную активность в полевых условиях, и сравнения её с активностью контрольного пиретроида циперметрина.
Научная новизна.
В работе проведён наиболее полный сравнительный анализ известных методов синтеза основных кислотных компонентов пиретроидов.
Предложены новые методы и реагенты для синтеза пиретроидов, отличающихся, по сравнению с известными, рядом экологических, экономических и технологических преимуществ.
Исследован механизм инсектоакарицидного действия синтетических пиретроидов на насекомых. На основе анализа структурных формул промышленных инсектицидов и репеллентов обоснован новый теоретический подход, позволяющий предсказать инсектоакарицидную активность соединения на основе предложенного в работе принципа «комбинированного воздействия». Предложено новое направление поиска эффективных инсектоакарицидов.
Проведён компьютерный скрининг вероятной инсектоакарицидной активности 120 соединений, отличающихся, по сравнению с известными пиретроидами, простотой синтеза и экологической безопасностью.
Осуществлён направленный синтез 4 новых диалкиламидных аналогов пиретроидов, для которых разработанный в данной работе подход предсказывает высокую вероятность проявления инсектоакарицидных свойств при минимуме побочных эффектов - таких как токсичность, канцерогенность, мутагенность.
Проведено также предварительное тестирование инсектоакарицидной активности данных соединений.
Практическая значимость.
Разработанные в работе принципы намечают основные пути к созданию новых классов инсектоакарицидных препаратов, отличающихся по сравнению с известными аналогами, простотой синтеза и экологической безопасностью.
В соответствии с предложенным в работе новым теоретическим подходом к проблеме инсектоакарицидной активности, осуществлён синтез 4 новых производных циперметриновой кислоты. На основании проведённых в июне-августе 2004 г полевых испытаний (Каякент, Южный Дагестан) показано, что синтезированные соединения обладают явно выраженным инсектицидным и акарицидным действием, активность которых не уступает активности такого наиболее широко используемого промышленного пиретроида, как циперметрин.
Предложенные общие принципы могут быть использованы для разработки новых классов инсектицидов и акарицидов, отличающихся высокой эффектив- ностью, доступностью и экологической безопасностью, и пригодных для широкого применения как в сельском хозяйстве, так и других смежных областях.
Апробация работы.
Ряд результатов работ по теме диссертации докладывался и обсуждался в тезисах докладов региональной конференции «Молодые учёные - АПК Республики Дагестан» (Махачкала, 2005), XI Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2004" (Москва, 2004), XVIII-ro Национального Химического Конгресса (Турция, Каре, 2004 г.), 4-го Всесоюзного симпозиума по органическому синтезу "Органическая химия - упадок или возрождение?" (Москва, 2003), материалах Всероссийской научно-практической конферен-ции "Химия в технологии и медицине" (Махачкала, 2002) и ежегодных научно-теоретических конференций профессорско-преподавательского состава ДГУ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ и один патент РФ.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, отдельных глав, посвященных методам синтеза и новой теории биологической активности пиретроидов, а также экспериментальной части, главы обсуждения результатов, выводов и приложений. Работа проиллюстрирована 99 схемами и рисунками, содержит 4 таблицы и список использованной литературы из 126 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Биологическая активность пиретринов и синтетических пиретроидов
Пиретрины - группа природных инсектицидов, содержащихся в цветках многолетних трав родов Pirethrum (Chrisanthemum, Tanacetum), в особенности ромашки далматской (Pyrethrum cinerariifolium или Tanacetum cinerariifolium), которые культивировались, гл. обр., в Кении, Руанде, Танзании и Эквадоре. Они представляют собой оптически активные высококипящие жидкости, растворимые в большинстве органических растворителей, практически не растворимые в воде; легко окисляются на воздухе, особенно на свету; гидролизуются щелочами [1].
По химической природе пиретрины - сложные эфиры общей формулы 1:
В состав природной смеси входят эфиры (+)-транс-хризантемовой кислоты и циклических кетоспиртов (пиретролона, цинеролона, жасмолона) - пиретрин I, жасмолин I, цинерин I, и эфиры (+)-транс-пиретриповой кислоты и тех же кетоспиртов - пиретрин II, цинерин II, жасмолин П. Пиретрины I и II составляют около 70%, цинерины I и II - 19-24%, жасмолины I и II - 7-9%. Однако соотношение этих веществ может меняться в зависимости от сорта ромашки, условий её выращивания и сбора.
Все пиретрины, образующиеся в растениях, имеют (\R, 3R, 4 S)-конфигурацию; расположение групп Rи R - соответственно Ей Z.
Пиретрины - инсектициды контактного действия. Наиболее сильный -пиретрин I, который очень быстро всасывается в организм насекомого и поражает нервную систему, нарушая процесс передачи нервных импульсов по аксонам. Его действие дополняет пиретрин II, вызывающих почти мгновенный паралич насекомых (нокдаун-эффект).
Пиретроиды - синтетические аналоги пиретринов. Пиретроиды 1 поколения представляют собой сложные эфиры хризантемовой кислоты, которые отличаются от природных пиретринов только вариациями спиртовой части молекулы. Синтезы таких соединений проводились в 1940-50-х гг. Эти соединения - аллетрин, биоаллетрин, ресметрин, тетраметрин, фенотрин и др. - обладают высокой инсектицидной активностью, но, как и природные пиретрины, легко окисляются на свету и поэтому используются главным образом в закрытых помещениях [2]. Их и сегодня включают в состав противомоскитных тлеющих спиралей, пластин типа «Раптор» и «Фумитокс», а также аэрозольных баллончиков, предназначенных для борьбы с бытовыми насекомыми.
Пиретроиды 2-го поколения появились в 1960-70-е гг. Эти соединения более стабильны к фотоокислению. К ним относятся эфиры 3-(2,2-дигалогенвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновых кислот - перметрин, циперметрин, дельтаметрин (декаметрин, «децис»), а также фенвалерат - пиретроид, который не содержит циклопропанового кольца [3]. Фенвалерат и его аналоги можно рассматривать как пиретроиды с разомкнутым циклопропановым кольцом [4, 5].
Эти соединения обладают широким спектром действия, эффективны при очень малых нормах расхода - обычно от 16 до 300 г/га, а для дельтаметрина 5-20 г/га. Все пиретроиды 2-го поколения значительно превосходят пиретрины по инсектицидным свойствам: так, оптически активный дельтаметрин активнее природного пиретрина І в 900 раз. Их широко используют для обработки хлопчатника, картофеля, и многих других с/х культур и садов. Кроме того, они находят применение против бытовых насекомых, для обработки тканей и тарных материалов. К их недостаткам относится высокая токсичность для пчёл и рыб, отсутствие системного действия и непригодность для борьбы с почвообитающими насекомыми.
Формально, к пиретроидам 2 поколения можно отнести и синтезированные в 1980-1990-е гг производные мононорхлорхризантемовой кислоты - индометрин, индоцитрин, индофлутрин и др.[6]:
По разным причинам эти вещества пока ещё не получили широкого распространения [7].
К пиретроидам 3 поколения относятся цигалотрин, флуцитринат, флувалинат, тралометрин, цифлутрин, фенпропатрин, бифетрин, циклопротрин а также этофенпрокс, который, в отличие от других пиретроидов, не содержит сложноэфирной группы. Некоторые из этих пиретроидов обладают высокой активностью против клещей, меньшей токсичностью для пчёл, птиц и рыб [3]. Наибольшее распространение из пиретроидов 3 поколения нашёл цигалотрин, который в 2,5 раз активнее дельтаметрина.
Промышленный синтез пиретроидов
Несмотря на то, что пиретроиды на основе эфиров хризантемовой кислоты неустойчивы к действию прямого солнечного света и менее активны (по сравнению с пиретроидами более поздних поколений), они имеют то преимущество, что только их можно в наибольшей степени считать аналогами природных пиретринов.
Эфиры хризантемовой кислоты наиболее безопасны в использовании. Как уже указывалось, их обычно включают в состав противомоскитных тлеющих спиралей, пластин и аэрозольных баллончиков типа «Раптор» и «Фумитокс», предназначенных для закрытых помещений.
Один из наиболее ранних синтезов хризантемовой кислоты основан на присоединении диазоуксусного эфира к 2,5-диметил-2,4-гексадиену [41]:
В другом синтезе в качестве исходного был использован диметилдимедон, который в несколько стадий превращается в метиловый эфир {й,1)-цис,транс-хризантемовой кислоты [42]. Ещё один синтез хризантемовой кислоты основан на реакции Кори-Чайковского [43, 44]. Карбанион, генерируемый из илида серы, присоединяется по активированной С=С-связи, после чего происходит элиминирование нейтральной молекулы сульфида с одновременным замыканием трехчленного цикла; при этом образуется преимущественно транс-изомер:
Для такого циклопропанирования могут, наряду с илидами серы, применяться также и илиды фосфора [45, 46]. Например, такие реагенты, как изопропилиден-дифенилсульфуран (21) и -трифенилфосфоран (22): СН, одинаковым образом реагируют с алкилиденмалонатом, полученным из ацетонида D-глицеральдегида, и приводят к образованию почти исключительно одного диа-стереоизомера соответствующего циклопропан-1,1-дикарбоксилата [47].
В другом варианте данной реакции вместо диметилсульфида был использован циклический сульфид (тетрагидротиопиран).
Ввиду того, что исходный органический сульфид в процессе реакции регенерируется, нам представляется целесообразным использовать сульфид, химически связанный с полимерной матрицей (типа меррифилдовских смол и др.).
Это может дать ряд экологических и технологических преимуществ, -например, резко облегчить выделение конечных продуктов из реакционной среды, которое будет сведено в этом случае к простому отфильтровыванию раствора. Для синтеза таких полимеров можно предложить множество решений [49,50,51].
Механизм действия пиретроидов и их отличие от других инсектицидов: существующие представления
Большинство применяемых инсектицидов воздействует на нервную систему насекомых.
Инсектициды из групп фосфорорганических соединений и карбаматов ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ). Такие инсектициды, как никотин и производные нереистоксина, взаимодействуют не с АХЭ, а с находящимися в постсинаптических мембранах рецепторами, которые вследствие этого теряют способность воспринимать поступающий импульс.
ДДТ и родственные ему соединения, взаимодействуя с мембранами нервных клеток, изменяют их проницаемость для ионов и нарушают баланс концентраций
ионов Na+ и К+, необходимый для создания электрического потенциала и передачи нервного импульса по аксонам (проводящим отросткам нервных клеток). Однако насекомые, устойчивые к ДДТ, нередко остаются чувствительными к другим хлорорганическим инсектицидам, что указывает на определённое различие в механизмах их действия.
Пиретроиды представляют собой инсектициды контактного и кишечного действия. Они очень быстро всасываются в организм через наружные покровы и нарушают процесс передачи нервных импульсов как в аксонах, так и в синапсах, вызывая паралич и гибель насекомых. Согласно существующим представлениям, инсектицидное действие пиретроидов зависит от того, насколько эффективно их молекулы "подходят" к рецепторам (как ключ к замку).
Например, перметрин делает нервную систему сверхчувствительной к стимулам от органов чувств: вместо отправки единичного импульса в ответ на стимул, нерв начинает посылать серию импульсов. Такое возбуждение происходит из-за того, что перметрин блокирует движение ионов натрия снаружи к внутренней части нервных клеток.
Хорошо известно, что механизм действия пиретроидов во многом аналогичен действию ДДТ и его аналогов [2, 3, 19]. Их действие не связано с ингибированием АХЭ и затрагивает периферическую и центральную нервную систему [104].
Давно известно, что природные пиретрины обладают не только инсектицидным, но и сильным репеллентным (раздражающим и отпугивающим) действием на насекомых [105]. Таким же действием обладает и большинство синтетических пиретроидов.
В то же время хорошо известно, что в общем случае репеллентная активность какого-либо вещества никак не зависит от его инсектицидных свойств, и наоборот: известно очень много соединений - инсектицидов, не являющихся репеллентами, и много репеллентов, совершенно не оказывающих токсического действия на насекомых.
На данном основании мы сделали предположение, что в молекулах пиретроидов одновременно содержатся независимые структурные фрагменты, одни из которых отвечают собственно за инсектицидное, а другие - за репеллентное (раздражающее) действие.
С целью выявления в молекулах пиретроидов участков, обладающих раздражающим действием на насекомых, нами были рассмотрены структурные формулы нескольких десятков известных репеллентов, применяемых для отпугивания вредных насекомых.
Репеллентами называются химические средства, отпугивающие вредных животных. Действуют они, как правило, либо маскируя привлекающие запахи, либо раздражая органы обоняния, осязания и дыхания. Репелленты могут также отпугивать от пищи (антифиданты) или вызывать отравления [106].
Репеллентным действием на насекомых обладают вещества самой различной химической природы. Наибольшее значение имеют репелленты против кровососущих насекомых (комаров, слепней, мошек и др.). Это, например, такие вещества, как диметилфталат, ацетилацетонанил, метиловый эфир бета-нафтола (яра-яра), дифенилоксид, 2-этил-1,3-гександиол, эфирные масла - цитронеллол, гераниол, терпинеол, борнеол, и многие другие (схема 72) [107].
