Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронические гепатиты и циррозы различной этиологии являются в настоящее воемя наиболее частыми и тяжелыми патологиями печени, нередко приводящими к летальному исходу (Блюгер, 1978; Серов и др., 1979). Причиной этих заболеваний могут быть различные агенты как вирусной, так и химической природы.
; Морфологически, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровнях, патогенез хронического гепатита и цирроза изучен достаточно подробно (Sherlock, 1974; De Groote et al.. 1978; Логинов, Аруин, 1985). Значительно слабее при хроническом гепатите и трансформации его в цирроз исследован метаболизм в печени, уровень ее тканеспецйфических функций. Одна из важных функций печени связана с ее участием в поддержании постоянного уровня глюкозы в крови. В регуляцию глюкостатической функции печени вовлекается большое число различных факторов, среди которых особое место занимает метаболическая гетерогенность гепатоцитов в разных зонах Долек печени (Teutsch, 1988; Jungermann. Katz, 1986, 1989; Lawrence et al., 1986; Barteis et al., 1988), которые подвергаются значительным деструктивным изменениям при хроническом гепатите и особенно при циррозе. Хронические поражений печени неизбежно отражаются на состоянии глюкостатической функции, приводя в тяжелых случаях хронического гепатита и цирроза к снижению концентрации глюкозы в крови, появлению в ней значительных количеств недоокисленных продуктов Метаболизма, "диабетическому" сдвигу углеводного обмена В организме и другим нарушениям (Marcheslnl et al., 1981; Stewart et al., 1983; Kruszynska, Mclntyre, 1991).
Ранее было показано, что при хронических поражениях печени содержание гликогена в гепатоцитах увеличивается по сравнению с нормой. При этом было обнаружено, что повышение уровней гликогена в клетках не зависит от этиологии хронического гепатита или цирроза, а определяется тяжестью поражения печени (Кудрявцева и др., 1980, 1987, 1988, 1989). Механизмы, лежащие в основе такого накопления гликогена в гепатоцитах, неясны. Известно, однако, что после устранения повреждающего воздействия на печень, содержание гликогена в гепаюцитах снижается до уровня нормы (Кудрявцева и др., 1994. 1996).
Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в том, чтобы исследовать причины повышения уровней гликогена в гепатоцитах при хронических заболеваниях печени и роль нарушений дольковой структуры печени в этом явлении. Исходя из этого были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать активность ключевых ферментов углеводного обмена и уровни гликогена в нормальной печени крыс и в печени крыс, подвергавшихся хроническому воздействию четыреххлористого углерода (CCU), при голодании и после введения животным глюкозы или фруктозы; .
-
Привести сравнительное исследование скорости накопления гликогена в гепатоцитах разных зон печеночной дольки в нормальной печени крыс И в печени крыс, подвергавшихся хроническому воздействию ССЦ;
-
Исследовать уровни гликогена в разных зонах печеночной дольки у больных хроническим гепатитом различной этиологии;
-
Провести сравнительное исследование содержания гликогена в гепатоцитах больных циррозом различной этиологии и в гепатоцитах крыс при экспериментальном циррозе печени;
-
Исследовать активность ключевых ферментов углеводного обмена в печени больных хроническим гепатитом и циррозом различной этиологии и у крыс при экспериментальном циррозе.
Научная новизна. Впервые показано, что хроническое повреждение печени ССІ4 в течение 3 мес, не приводящее еще к значительным нарушениям ее дольковой структуры, вызывает резкое снижение активности глюкокиназы и повышение активности фосфофруктокиназы и фруктозо- 1,6-дифосфзтазы. а также снижает скорость накопления гликогена в клетках портальной зоны дольки печени. В отличие от крыс, при хроническом гепатите у человека активность глйкогенфосфорилззы и глюкоэо-6-фосфатазы падает. Отношение уровней гликогена между клетками портальной и центральной зон дольки печени при хроническом гепатите различной зіиологии у человека снижено по сравнению с нормой. При циррозе как у крыс, так и у человека, нарушения углеводного обмена в печени усиливаются, приводя к накоплению гликогена в гепат.оцитпх и дальнейшему снижению активности гликоген-фосфорилазы и особенно глюкозо-С-фосфатазы.
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в работе результаты важны для понимания основных механизмов нарушения углеводного обмена в печени при хроническом гепатите и циррозе. Уровни глюкокиназы и фосфофруктокиназы в печени, а также величина отношения содержания гликогена между клетками портальной и центральной зон дольки печени могут служить ранними маркерами хронических поражений печени разной этиологии. Величины снижения активности глюкозо-6-фосфатазы и гликогенфосфорилазы могут служить показателем уровня поражения печени при циррозе, степени его компенсации и быть использованы для прогнозирования заболевания. Полученные в работе данные могут быть использованы в курсах лекций для студентов медицинских институтов.
Апробация работы. Основные положения.работы были доложены и обсуждены на: III Всесоюзном совещании "Клеточные механизмы адаптации" (Чернигов, 1991), XV Международном биохимическом конгрессе (Иерусалим, 1991) и на совместном семинаре лаборатории клеточной патологии, лаборатории морфологии клетки и Лаборатории биохимической цитологии И цитохимии Института цитологии РАН.
По материалам Диссертации опубликовано В печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения экспериментальных данных и Их обсуждения, заключения,, выводов, списка литературы, включающего V-/отечественный и ^«^зарубежных источников. Текст изложен на /\ -^траьицах. Работа содержит 24 рисунка и 15 таблиц.
