Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины (обзор литературы) 12
1.1. Эндокринная регуляция деятельности репродуктивной системы 12
1.2. Эпилепсия и нарушения репродуктивной системы 16
1.3. Катамениальная эпилепсия. 27
1.4. Основные принципы фармакотерапии эпилепсии у женщин 30
1.5. Взаимодействие АЭП и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) 36
1.6. Эпилепсия и беременность 40
Глава II. Материал и методы исследования 61
2.1. Материал исследования 61
2.2. Дизайн и методы исследования 64
2.3. Методы исследования системы гемостаза 75
2.4. Статистическая обработка данных 80
Глава III. Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины 81
3.1. Клиническая характеристика женщин группы I, страдающих эпилепсией 81
3.2. Клиническая характеристика женщин с эпилепсией в зависимости от получаемой антиэпилептической терапии 92
3.3. Эпилепсия и синдром поликистозных яичников 117
3.4. Влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией 133
Глава IV. Беременность и эпилепсия 143
4.1. Клиническая характеристика беременных женщин с эпилепсией 143
4.2. Клиническая характеристика беременных женщин с эпилепсией, прошедших предгравидарную подготовку 148
4.3. Клиническая характеристика женщин с эпилепсией и незапланированной беременностью 157
4.4. Исследование системы гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности 165
4.5. Особенности фармакокинетики базовых АЭП во время беременности... 192
Глава V. Репродуктивный потенциал женщин, страдающих эпилепсией 208
5.1. Особенности течения эпилепсии у женщин 208
5.2. Состояние репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии. Выбор методов контрацепции 218
5.3. Эпилепсия и беременность: аспекты взаимного влияния 227
5.3. Оценка состояния детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией 241
Заключение 249
Выводы 256
Практические рекомендации 258
Список литературы 260
Приложение 1 288
Приложение 2 290
- Эндокринная регуляция деятельности репродуктивной системы
- Материал исследования
- Клиническая характеристика женщин группы I, страдающих эпилепсией
Введение к работе
Улучшение репродуктивного здоровья нации — одна из важнейших задач государства в области социальной политики. В связи с этим вопросы охраны репродуктивного здоровья населения занимают значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года (Сухих Г., Адамян Л., 2009). Особого внимания заслуживают проблемы репродуктивного здоровья женщин, представляющих группу риска, т.е. страдающих различной экстрагенитальной патологией, в частности хроническим заболеванием головного мозга — эпилепсией.
Распространенность эпилепсии в общей популяции высока: 4-10 человек на 1000 (Shorvon S., 1990), а среди взрослого населения России - 3,39 на 1000 населения и выше среди мужчин, чем среди женщин: соответственно 4,51 и 2,47 (Гехт А. с соавт., 2006). Хотя заболеваемость этим недугом несколько выше у лиц мужского пола (Kobau R. et al., 2006; Pennel Р., Thompson Р., 2009), имеется тенденция к преобладанию эпилепсии на протяжении первых пяти лет жизни у девочек (Hauser W. et al., 1993). Существуют эпилептические синдромы, которые встречаются чаще у женщин: например, детская абсансная эпилепсия, или исключительно у женщин: синдром катамениальной эпилепсии. Более 25% от всех больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста (Delgado-Escueta A. and Janz D., 1992). Установлено, что 0,3-0,4% детей в мире ежегодно рождаются женщинами, страдающими эпилепсией (Tomson Т., 1997).
В настоящее время, благодаря прогрессу в эпилептологии и клинической фармакологии, удается добиться стойкой ремиссии заболевания более чем у 65-70% больных, что позволяет значительно улучшить качество их жизни и социальную адаптацию, вступать в брак и иметь детей. В связи с этим проблемы репродукции при эпилепсии в последнее время особенно актуальны и привлекают внимание исследователей всего мира.
Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента (МоггеН М., 1999). Эпилепсия и женщина — это особенный аспект проблемы, поскольку в биологическом плане организм женщины устроен чрезвычайно сложно, а эпилептические приступы и длительное лечение антиэпилептическими препаратами могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины (Карлов В., 1990; 2006). Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо- гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами, сопровождающимися многообразными изменениями в организме женщины; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация (Власов П., 2001). Расстройства репродуктивной функции женщин, страдающих эпилепсией, включают: эндокринные, гормональные, сексуальные нарушения, снижение фертильности (способности к деторождению).
Беременность — особый период женской репродуктивной жизни. Беременность у женщин, страдающих эпилепсией, сопряжена с решением большого количества проблем, связанных как с влиянием эпилепсии и антиэпилептических препаратов на здоровье матери и ребенка, так и с влиянием беременности на течение эпилепсии, что требует совместных усилий неврологов-эпилептологов и акушеров-гинекологов в выборе оптимальной тактики ведения беременности и родов у данного контингента женщин. Эпилепсия и беременность — огромная часть проблемы женской эпилепсии. Принципиальным является положение: больная эпилепсией женщина может иметь детей. Исключение составляют женщины с тяжелым течением эпилепсии и психическими расстройствами (Карлов В., 1990; 2006; Власов П., 2001). Стратегически важной является проблема тератогенного влияния антиэпилептических препаратов (АЭП). Первым этапом в её изучении стало создание в 90-х годах прошлого века национальных и международных регистров беременностей по эпилепсии и антиэпилептическим препаратам, которые позволили централизовать и систематизировать информацию о безопасности АЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы. Крупнейшие из них: Европейский Регистр Эпилепсии и беременности, который охватывает 42 страны, СевероАмериканский Регистр, Регистр Беременности и Эпилепсии Великобритании, Австралийский Регистр и другие.
Отечественные исследователи внесли огромный вклад в изучение проблемы женской эпилепсии: впервые эта проблема была выделена, и положено начало изучению тендерных аспектов эпилепсии в 80-е годы XX века В. А. Карловым; в 90-е годы XX века описаны клинико - ЭЭГ - гормональные особенности катамениальной эпилепсии, специфика клинических проявлений, течения, патогенетические механизмы эпилепсии у женщин, разработаны подходы к лечению эпилепсии с учетом возрасто- половых особенностей (Карлов В., Власов П., 1990 - 2009).
Принципиально новым явился интегральный подход к изучению взаимодействия нейроэндокринных и психопатологических факторов у женщин, страдающих эпилепсией, с учетом неврологических, эндокринных и психопатологических характеристик, рассмотрены варианты лечения с профилактикой психических и нейроэндокринных осложнений (Калинин В., Железнова Е., 2006). Однако остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией: влияния эпилептических приступов и АЭП на фертильность, сексуальность, течение беременности, родов, лактацию, здоровье будущего ребенка.
Цель исследования
Целью настоящего исследования явилось улучшение репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией, путем изучения патогенетических аспектов влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему, оптимизации фармакотерапии эпилепсии у женщин детородного возраста.
Задачи исследования
Изучить особенности течения эпилепсии у женщин детородного возраста на основании клинического неврологического и инструментального обследования.
Дать комплексную характеристику состояния репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии.
Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных данных и эндокринного статуса женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП и женщин с синдромом поликистозных яичников.
Оценить течение беременности, динамику частоты приступов и концентрации АЭП на протяжении беременности и в родах у женщин с эпилепсией; определить концентрации АЭП у новорожденных.
Исследовать систему гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности.
Дать оценку состояния новорожденных, проследить катамнез детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией: оценить их психомоторное и речевое развитие.
Разработать алгоритм наблюдения женщин с эпилепсией на этапе предгравидарной подготовки и на протяжении беременности.
Научная новизна исследования
Впервые на репрезентативном клиническом материале дана комплексная оценка влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщины;
Выявлены факторы риска нарушений репродуктивного здоровья у женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП;
Впервые проведен сравнительный анализ состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне приема антиэпилептических препаратов и женщин с синдромом поликистозных яичников;
Впервые исследована система гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности по триместрам на фоне приема различных АЭП, а также у женщин с эпилепсией, не принимающих противосудорожную терапию;
Проведено одновременное исследование концентраций АЭП в сыворотке крови матери во время родов и у новорожденного;
Впервые дана оценка психомоторного и речевого развития детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией.
Практическая значимость работы
На основании полученных результатов оптимизирована фармакотерапия эпилепсии у женщин детородного возраста;
Разработаны практические рекомендации по контрацепции и планированию беременности у женщин, страдающих эпилепсией, длительно принимающих антиэпилептическую терапию, которые успешно внедрены на клинических базах кафедр нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ;
Обоснована тактика ведения беременных женщин, страдающих эпилепсией, даны рекомендации в отношении их родоразрешения и грудного вскармливания, которые используются в практической работе акушеров-гинекологов роддома № 6 им. A.A. Абрикосовой;
Основные положения, выносимые на защиту:
Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента.
Эпилепсия и длительный прием АЭП являются факторами риска нарушения репродуктивного здоровья: у 27% женщин наблюдается дисфункция яичников.
Синдром поликистозных яичников не является характерным для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП.
Беременность у женщин с эпилепсией при адекватной антиэпилептической терапии протекает с усилением коагуляционного гемостаза и не вызывает развития патологической активации свертывания крови. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин с эпилепсией, принимающих АЭП не выше, чем у соматически здоровых женщин.
Планирование и ведение беременности совместно неврологом- эпилептологом и акушером-гинекологом позволяет добиться контроля приступов при использовании минимальных доз АЭП, меньших осложнений во время беременности и родов, улучшения прогноза рождения здорового ребенка.
При благополучно протекающей беременности у женщин с эпилепсией на фоне ремиссии заболевания или бессудорожных приступов невысокой частоты следует рекомендовать ведение родов через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.
Личный вклад
Автором было проведено обследование и динамическое наблюдение всех пациенток, вошедших в исследование; новорожденных, родившихся от матерей, страдающих эпилепсией; а также комплексное неврологическое обследование 30 детей, рожденных женщинами с эпилепсией. На каждую пациентку заведена амбулаторная карта, составлен план обследования и лечения. Выбор методов исследования, анализ результатов, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, их сравнение с данными литературы, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования по оптимизации фармакотерапии эпилепсии у женщин репродуктивного возраста и особенностям лечения эпилепсии во время беременности используются в лечебно-практической работе неврологических отделений ГКБ № 6, гинекологическом отделении ГКГ МВД РФ, родильном доме № 6 им. A.A. Абрикосовой, консультативно- диагностическом отделении медицинского центра «Невро-мед»;
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.
Публикация результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 8 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Эндокринная регуляция деятельности репродуктивной системы
Репродуктивное здоровье женщины - область медицины, на которой сосредоточено внимание не только гинекологов, эндокринологов, генетиков, репродуктологов, но и врачей других специальностей. Повышенный интерес вызывают вопросы репродукции у женщин, страдающих различными соматическими или неврологическими заболеваниями и вынужденных принимать длительно или пожизненно соответствующие препараты, которые, с одной стороны, позволяют добиться ремиссии основного заболевания и полноценно жить, работать, создавать семью, а с другой - могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты со стороны женской репродуктивной сферы. В нашей работе мы обсудим проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией.
Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными, преимущественно непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов в сером веществе коры головного мозга (Мухин К., Петрухин А., 2005).
Международной Противоэпилептической Лигой предложено другое определение: «эпилепсия - заболевание мозга, характеризующееся стойким предрасположением к генерированию эпилептических припадков и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния. Дефиниция эпилепсии требует появления по меньшей мере одного эпилептического припадка» (Fisher R. et al., 2005).
Для того чтобы понять механизмы репродуктивной дисфункции у женщин, страдающих эпилепсией, рассмотрим основные физиологические
аспекты функционирования женской репродуктивной системы.
Синхронизация работы всех систем живого организма по суточному ритму осуществляется врожденным «водителем суточного ритма» - циркадными часами. Водитель циркадного ритма расположен в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса. Важнейшая роль циркадных часов - координация основных метаболических путей, организация во времени физиологических процессов и поведенческих реакций. Световой импульс, воспринимаемый сетчаткой, через оптико-гипоталамический путь активирует нейроны в супрахиазмальных ядрах и, изменяя скорость синтеза мелатонина в шишковидном теле, модулирует работу структур гипоталамо-гипофизарно- половой системы. Тесное взаимодействие эндокринной и нервной систем обеспечивает регуляцию биологических функций организма.
При нормальном функционировании гипоталамо-гипофизарно-половой системы гипоталамус высвобождает определенное количество тройных гормонов, которые стимулируют аденогипофиз и регулируют синтез и циркадное (суточное) высвобождение гормонов передней доли гипофиза. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) - гипоталамический гормон, который контролирует циклическое высвобождение и концентрацию гипофизарных гонадотропинов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). ФСГ и ЛГ стимулируют гонады к синтезу и высвобождению стероидных половых гормонов, которые в свою очередь осуществляют воздействие на гипофиз и гипоталамус посредством положительной и отрицательной обратной связи (МогтеП М., 1998), (рис.1).
Следует отметить, что активация репродуктивной системы и синтез половых стероидов происходят неоднократно в течение жизни женщины: в период внутриутробного развития, в первые дни после рождения и наиболее продолжительное время — в пубертатный период и до наступления менопаузы (Дедов И., Мельниченко Г., 2007).
Материал исследования
С целью изучения состояния репродуктивной системы женщин, страдающих эпилепсией, на фоне антиэпилептической терапии и выявления особенностей течения беременности у женщин с эпилепсией в исследование была включена 271 женщина в возрасте от 18 до 42 лет: 154 женщины репродуктивного возраста и 117 беременных.
Обследование пациенток проводилось на базе кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ - ГКБ № 6 (зав. кафедрой профессор, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н. И.Д. Стулин, главный врач к.м.н. Н.М. Шапкин), медицинском центре «Невро-мед» (директор А.К. Белкина, главный врач к.м.н. C.B. Зайцев) и на базах кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ: гинекологическом отделении ГКГ МВД РФ (начальник гинекологического отделения полковник внутренней службы H.A. Цветкова) и родильном доме № 6 им. A.A. Абрикосовой (главный врач д.м.н. профессор С.Г. Брагинская).
Все обследованные были с верифицированным диагнозом эпилепсии или синдрома поликистозных яичников.
Критерии включения пациенток в исследование:
Репродуктивный возраст;
Верифицированный диагноз эпилепсии;
Прием антиэпилептических препаратов женщинами с эпилепсией;
Отсутствие текущего церебрального или объемного процесса.
Критерии исключения из исследования:
Онкологические заболевания любой локализации;
Острые воспалительные заболевания органов малого таза;
Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек; тромбозы, тромбоэмболии в анамнезе; заболевания крови;
Декомпенсированные заболевания эндокринных желез, в том числе метаболический синдром и ожирение;
Наличие выраженных психических расстройств.
Диагноз эпилепсии основывался на критериях определения заболевания Международной Противоэпилептической Лиги (1ЬАЕ). Все случаи эпилепсии были квалифицированы по типу приступов (Международная классификация эпилептических приступов, Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация эпилепсий и эпилептических синдромов, Нью-Дели, 1989). Диагноз эпилепсии базировался на совокупности клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных данных.
Согласно критериям отбора, в процессе выполнения работы выделены следующие группы пациенток: 224 женщины репродуктивного возраста, страдающие эпилепсией, из них - 117 беременных; 47 женщин с синдромом поликистозных яичников.
Основную группу женщин с эпилепсией составили 224 женщины в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст 26,3 ± 0,54 лет).
Клиническая характеристика женщин группы I, страдающих эпилепсией
Как видно из представленной таблицы, наиболее часто встречалась асфиксия - 11(25,6%), стремительные или быстрые роды отмечены в 10 случаях (23,3%), стимуляция родов - в 7 (16,3%), затяжные роды - в 6 (13,9%), оперативные роды и родовая травма — в 3 (6,9%), крупный плод - в 2 (4,7%), недоношенность - в 1 (2,3%).
Оценка неврологического статуса проведена всем женщинам данной группы: очаговая неврологическая микросимптоматика выявлена только у 13% женщин, у остальных неврологический статус был нормальным. Электроэнцефалографическое исследование проводилось в каждом триместре, а при возникновении приступов - чаще. У 40 (37%) женщин эпилептиформная активность на ЭЭГ не регистрировалась. У 18 (17%) пациенток регистрировалась билатерально-синхронная эпилептиформная активность при функциональных нагрузках (фотостимуляции или гипервентиляции); у остальных 49 (46%) отмечена региональная эпилептиформная активность или периодическое региональное замедление: у 23 - в височной области, у 14 - в лобно-височной области; у 9 - в лобной области; у 3 - в затылочной области. В 32 случаях эпилептический очаг выявлен слева; в остальных 17 - справа.
МРТ и/или КТ проводились всем женщинам до наступления беременности. У 66 (62%) женщин патологических изменений не выявлено. У 41 (38%) пациентки были обнаружены следующие изменения: послеоперационные (последствия удаления опухолей головного мозга) изменения височной (4) и теменной области (2); посттравматические изменения височной доли - 2; легкая или умеренная гидроцефалия (наружная, внутренняя или смешанная) — 18; арахноидальные кисты: правой височной доли -3, левой лобной доли - 2, правой затылочной области -1; киста прозрачной перегородки (наличие V желудочка) — 3, гиппокампальный склероз — 2, корковая субатрофия лобных отделов — 2; фокальная корковая дисплазия - 1; последствия кровоизлияния в правое полушарие головного мозга - 1.
