Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. современные проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии 15 -52
1.1. История изучения репродуктивных проблем женской эпилепсии. Современные представления о нейроэндокринной регуляции менструального цикла и патогенезе влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии ...17- 21
1.2. Социальные аспекты репродуктивного здоровья при женской эпилепсии .21- 23
1.3. Распространенность и структура репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии 23- 31
1.4. Влияние изменения уровня гормонов на особенности женской эпилепсии при дебюте заболевания, катамениальности, беременности, контрацепции 32- 40
ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных пациентов и методы исследования .41-66
2.1. Клиническая база исследования 41- 43
2.2. Характеристика клинического материала 43-50
2.3. Функциональные методы исследования: 50-62
2.4. Методы первичной и углубленной диагностики патологии репродуктивного здоровья .61-66
2.5. Методы определения достоверности причинно - следственной взаимосвязи «антиэпилептический препарат - репродуктивные эндокринные нарушения» .67-78
ГЛАВА 3. Социальная адаптация и вопросы репродукции при женской эпилепсии .66-77
ГЛАВА 4 Клинический полиморфизм и особенности течения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста 78-98
4.1. Синдромологическая характеристика эпилепсии в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами 79-89
4.2.Особенности течения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста .90-97
ГЛАВА 5. Побочные эффекты антиэпилептической терапии на репродуктивную систему при женской эпилепсии 98-127
5.1. Вопросы классификации побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему при женской эпилепсии.. 99-102
5.2. Структура и клиническая характеристика репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии 102-106
5.3. Распространенность репродуктивных эндокринных нарушений в группах моно– и политерапии антиэпилептическими препаратами эпилепсии у женщин 106-126
ГЛАВА 6. Заключение 126-133
Выводы 131-132
Практические рекомендации 132
Список литературы 133-151
- История изучения репродуктивных проблем женской эпилепсии. Современные представления о нейроэндокринной регуляции менструального цикла и патогенезе влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии
- Методы определения достоверности причинно - следственной взаимосвязи «антиэпилептический препарат - репродуктивные эндокринные нарушения»
- Синдромологическая характеристика эпилепсии в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами
- Структура и клиническая характеристика репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии
Введение к работе
Актуальность проблемы
Эпилепсия относится к наиболее распространенным заболеваниям нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус (Зенков Л.Р., 2005; Громов С.А., 2007; Гузева В.И., 2007; Карлов В.А.,2008; Михайлов В.А.,2010). Вопросы охраны репродуктивного здоровья населения заняли значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025года (Адамян Л.В., 2009). Всемирная организация здравоохранения дает широкое определение понятия репродуктивного здоровья как состояния полного физического, умственного и социального благополучия в производстве потомства и психосексуальных отношениях в семье. Актуализация проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии обусловлена медицинскими и социальными изменениями последних лет (Авакян Г.Н.,2007). Изменение государственной демографической политики и законодательства в области репродукции при эпилепсии, активизация репродуктивной позиции женщин с эпилепсией, достижения эпилептологии последних лет являются основными факторами, определяющими значимость проблемы в современных условиях. До 2008г все формы эпилепсии являлись показанием к искусственному прерыванию беременности. В настоящее время благоприятно протекающие варианты эпилепсии не требуют прерывания беременности, но определяют особый подход и наблюдение за этими больными (Карлов В.А., 2004, Власов П.Н., 2009). Сохраняется необходимость длительного приема одного или нескольких антиэпилептических препаратов с различным спектром побочных действий (Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С., 2004), что определяет высокую частоту побочных явлений со стороны различных органов. У женщин эпилепсия сопряжена с разнообразной эндокринно-гинекологической патологией, которая осложняет течение эпилепсии и затрудняет выполнение детородных функций (Herzog AG., 2004).
Однако в международных клинических исследованиях новых антиэпилептических препаратов изучение их влияния на репродуктивное здоровье не является обязательным. Необходимы разработка и внедрение комплексного подхода к проблеме репродуктивных осложнений при лечении антиэпилептическими препаратами для сохранения репродуктивного здоровья и качества жизни женщин с эпилепсией. Диссертационная работа выполнена в рамках плановых тем ИМЧ РАН в соответствии с Программой фундаментальных научных исследований Государственных Академий Наук на 2008-2012 г.г., утвержденной распоряжением Правительства РФ от 27 февраля 2008 года № 233-р. Материалы диссертационного исследования рассмотрены , одобрены Комиссией по этике ИМЧ РАН, протокол от 24.12.2009 г.
Цель исследования. Изучить влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при моно - и политерапии женской эпилепсии для улучшения репродуктивных показателей и качества жизни.
Задачи исследования:
-
Изучить вопросы социальной адаптации и репродукции в группах моно- и политерапии женской эпилепсии
-
Определить клинический полиморфизм и особенности течения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста на основании клинико - электрофизиологического, включая видео ЭЭГ- мониторинг, нейровизуализационного (магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно- эмиссионная томографии) и дополнительных методов исследования
-
Изучить возрастные аспекты дебюта эпилепсии и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.
-
Провести исследование частоты репродуктивных эндокринных нарушений в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.
-
Исследовать структуру и определить основные клинико- лабораторные характеристики репродуктивных эндокринных нарушений для скрининговой диагностики на неврологическом приеме в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.
Научная новизна исследования
-
Впервые на репрезентативном клиническом материале использована методология комплексной оценки репродуктивного здоровья при женской эпилепсии в соответствии с широким определением задач, поставленных ВОЗ, и обосновано определение проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии как комплексной медико - социальной и фармакотерапевтической.
-
Получены новые данные о частоте и структуре репродуктивных эндокринных осложнений при лечении антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии и обоснована необходимость мониторинга состояния репродуктивного здоровья при лечении женской эпилепсии.
-
Разработан и апробирован клинико-диагностический комплекс скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии на неврологическом приеме, определены клинические и лабораторные характеристики осложнений.
-
На большом клиническом материале проведен сравнительный анализ состояния репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией на фоне моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами с разделением на коморбидные репродуктивные эндокринные нарушения и побочные эффекты антиэпилептической терапии.
-
Исследованы возрастные особенности дебюта эпилепсии в соответствии с периодами пубертатного возраста и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.
Теоретическая и практическая значимость работы.
-
Предложена методология комплексной оценки состояния репродуктивного здоровья при лечении антиэпилептическими препаратами эпилепсии у женщин для планирования эффективных превентивных мероприятий.
-
Разработаны клинико - лабораторные критерии скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии на неврологическом приеме с целью ранней диагностики осложнений антиэпилептической терапии.
-
Определена доля коморбидных нейроэндокринных нарушений в структуре нарушений репродуктивного здоровья при эпилепсии, что способствует повышению достоверности диагностики побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему.
-
Данные о высокой частоте репродуктивных эндокринных нарушений при лечении антиэпилептическими препаратами подтвердили необходимость мониторинга побочных эффектов при лечении женской эпилепсии.
Результаты работы могут быть применены в стационарной и амбулаторной практике неврологических, эндокринологических, гинекологических учреждений для усовершенствования системы диагностики побочных эффектов антиэпилептической терапии эпилепсии у женщин, дифференцированной тактики выбора вида лечения, оптимизации реабилитационных мероприятий. Превентивные мероприятия, направленные на раннее выявление нарушений репродуктивных функций у женщин с эпилепсией, способствуют своевременной коррекции патологии и минимизации риска рождения больного потомства. Применение результатов работы в практической медицине может способствовать существенному улучшению клинических, социальных и репродуктивных перспектив у больных эпилепсией женщин репродуктивного возраста.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Проблема влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин является комплексной медико – социальной и фармакотерапевтической с учетом негативного воздействия на все составляющие понятия репродуктивного здоровья.
-
Репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектом антиэпилептических препаратов при лечении женской эпилепсии.
-
В алгоритм обследований безопасности при лечении женской эпилепсии необходимо включать мониторинг состояния репродуктивного здоровья.
-
Частота репродуктивных эндокринных нарушений при политерапии выше, чем при монотерапии антиэпилептическими препаратами.
-
В структуре репродуктивных эндокринных осложнений преобладают обратимые функциональные нарушения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования и основные положения диссертации отражены в докладах и обсуждены на V, VI Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала» (СПб, 2010, 2011г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010) , V, VI ежегодных конференциях «Диагностика и лечение эпилепсии: трудные и редкие случаи» (Санкт- Петербург, 2010, 2011г.) , III Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт- Петербург, 2011 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Сосудистые заболевания нервной системы» в рамках Ежегодных Давиденковских чтений (Санкт- Петербург, 2011 г.), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011 г.), Конгрессе неврологов и нейрохирургов « Инновации в клинической неврологии» (Санкт- Петербург, 2011г.), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012 г.) , IV Всероссийском социологическом конгрессе (Москва, 2012г.), Международной научно - практической конференции «Социальные и биомедицинские детерминанты здоровья» (Санкт- Петербург, 2012г.), Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012г.).
Результаты исследования внедрены в работу отделений клиники ИМЧ РАН. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре неврологии им. С.Н.Давиденкова СЗГМУ им.И.И Мечникова, в ИМЧ РАН, лекциях Эпилептологических семинаров Программы постдипломного образования Комитета по Образованию Всемирной Федерации Неврологов (WFN CME Program).
Личный вклад автора в проведение исследования. Автором непосредственно проведено диспансерное наблюдение женщин с эпилепсией, разработан дизайн и методика исследования. Сбор данных, статистическая обработка результатов, написание работы проведены автором лично.
Публикации
По материалам исследований опубликовано 45 работ, которые отражают основные положения диссертации, в том числе 8 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых ВАК научных журналов, тезис в международном журнале «Epilepsia», представлен электронный постерный доклад на IX Европейском конгрессе по эпилептологии (Берлин, 2009).
Структура и объем диссертации.
История изучения репродуктивных проблем женской эпилепсии. Современные представления о нейроэндокринной регуляции менструального цикла и патогенезе влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии
Становление представлений о нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции человека началось в начале 20 века и послужило развитию нового направления науки – нейроэндокринологии (Herzog A.G., 2009). Исследование репродуктивных нарушений при эпилепсии активизировалось со второй половины 20 века. В середине 50-х годов Laidlaw доложил об увеличении числа нерегулярных менструальных циклов у женщин с эпилепсией. Половая дисфункция была отмечена Gastaut et Collomb у людей с эпилепсией в 1956 году. Позже в конце 70-х- 80-х годов стало известно о повышении глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС) на фоне лечения фермент-индуцирующими препаратами (ФИЭП). Margraf and Dreifus первыми доложили об аменорее, развивающейся на фоне лечения вальпроатами. В 1986 г. A. Herzog и соавт. выявили синдром поликистозных яичников (СПКЯ) у 20% женщин, страдающих височной эпилепсией. С этого периода изучение репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией приобрело целенаправленный систематический характер. Отечественными учеными внесен заметный вклад в изучение проблем женской эпилепсии. Начало положили работы В.А.Карлова по гендерным аспектам эпилепсии. В 90-е годы описаны клинико - электроэнцефалографические и гормональные особенности катамениальной эпилепсии, специфика клинических проявлений, течения эпилепсии у женщин, разработаны подходы к лечению с учетом возрастно-половых особенностей (Карлов В.А., Власов П.Н., 1990-2009). В настоящее время продолжаются активные исследования в данной области.
Надежность функционирования репродуктивной системы обеспечивается строго генетически запрограммированным взаимодействием внерепродуктивных органов - гипоталамус, гипофиз и репродуктивных - яичники и органы - мишени (матка, маточные трубы, влагалище) (Е.М.Вихляева, 2002, 2006; Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004). По современным представлениям, функциональное состояние репродуктивной системы у человека и приматов обусловлено взаимодействием пяти основных уровней единой нейрогуморальной цепи. К первому наиболее высокому уровню относятся экстрагипоталамические структуры, передающие импульсы из внешней среды через нейротрансмиттеры в ядра гипоталамуса. Второй уровень – гипоталамус, играющий важнейшую роль в регуляции эндокринной функции человека. В гипоталамусе продуцируются гонадотропные рилизинг - гормоны (гонадолиберины). Важно, что в заднем гипоталамусе и медиальной зоне дофаминовые нейроны переплетаются с нейронами, продуцирующими гонадолиберины и таким образом участвуют в центральной регуляции синтеза и секреции гонадотропных гормонов. В гипофизе, представляющем третий уровень, под действием гонадолиберинов вырабатываются гонадотропные рилизинг - гормоны: фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ). Гонадотропины регулирующие гормональную функцию четвертого уровня — яичников: фолликулогенез, овуляцию, синтез яичниковых гормонов. Матка и функциональные изменения эндометрия представляют собой репродуктивные органы — мишени (Старкова Н. Т., 2002; Айламазяна Э.К., 2006; Манушарова Р.А., Черкезова Э.И., 2011). Мозг является основной нерепродуктивной мишенью для половых гормонов. Половые стероиды оказывают модулирующее воздействие на синтез и обмен всех важнейших нейротрансмиттеров и нейропептидов. Выявлен широкий спектр и многообразие воздействия половых стероидов на основные функции головного мозга. Доказано, что эстрогены оказывают проконсульсивное действие, прогестерон - антиконвульсивное. Таким образом, проблема побочных эффектов АЭП на репродуктивную систему является не только проблемой нежелательных явлений, но и патогенеза эпилепсии. Многофакторное влияние на репродуктивное здоровье при эпилепсии, так же разносторонность самого понятия РЗ определяют сложность проблемы и разнонаправленность научных исследований в данной области. Зоной повышенного интереса являются этиологические причины эндокринных нарушений. Между эпилепсией, антиэпилептическими препаратами и репродуктивной системой существует комплексное взаимодействие. Предпосылкой гормональных изменений при эпилепсии является многоуровневость гипоталамо–гипофизарно–половой оси с существованием прямых и обратных связей. Особенностью женской эпилепсии является чрезвычайная сложность взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата на гипоталамо–гипофизарно–яичниковую систему: на продукцию рилизинг–, тропных и стероидных гормонов. Эпилептический припадок и пароксизмальная активность могут провоцировать гормональные нарушения и, наоборот, гормональные нарушения часто отягощают течение эпилепсии. Антиэпилептические препараты так же могут изменять гормональный статус (Galimberti C. A. . 2009; Guille C., Spencer S., Cavus I., Epperson C., 2008). Изучается влияние противоэпилептических препаратов на синтез, метаболизм и биодоступность стероидов за счет увеличения их связывания с ГСПС. Характерной чертой исследований репродуктивных эндокринных нарушений в последнее десятилетие является углубленное изучение гормонального статуса женщин с эпилепсией.
Итальянские ученые Carlo Andrea Galimberti с соавт., 2009г, исследовали связь между клиническими параметрами (эпилептическим синдромом, тяжестью заболевания на основе частоты приступов), терапией АЭП и уровнем половых стероидов у 113 амбулаторных пациенток в возрасте 16-47 лет с генерализованной и парциальной эпилепсией, из них 69 были на монотерапии АЭП. Несмотря на глобальное снижение уровня половых стероидов в сыворотке крови, фактические титры гормонов существенно не коррелировали с частотой приступов при эпилепсии. Скорее, эти гормональные изменения объяснялись вариантами лечения АЭП, в основном при применении политерапия ферментиндуцирующими препаратами. Авторами не было обнаружено статистически значимой корреляции уровня половых стероидов с возрастом, длительностью заболевания, эпилептическим синдромом и тяжестью приступов (p 0,05).
Методы определения достоверности причинно - следственной взаимосвязи «антиэпилептический препарат - репродуктивные эндокринные нарушения»
В определении репродуктивного здоровья, данного ВОЗ, входит социальное благополучие в производстве потомства и психосексуальных отношениях в семье. Социальное благополучие является важным фактором, влияющим на репродуктивные планы. При эпилепсии социальное состояние женщин репродуктивного возраста определяют факторы, характеризующие положение в обществе и семейный статус (Юцкова Е.В., Авакян Г.Н., Татаринова М.Ю., 2007; Железнова Е.В., 2009). Установлено, что отношение общества к эпилепсии и больным, страдающим этим заболеванием, является мощным стигматизирующим фактором и дифференцировано в зависимости от социально-демографических характеристик (Михайлов В.А., 2008). На умственное состояние и социальную адаптацию жешщин при эпилепсии оказывает влияние несколько факторов. Клиническая разнородность эпилепсии определяет различие уровней социальной адаптации и семейного благополучия больных. Частые приступы, особенно генерализованные, ограничивают социальную активность и являются противопоказания к беременности при эпилепсии. Тяжелые фармакорезистентные формы заболевания с частыми приступами являются показанием к политерапии антиэпилептическими препаратами. В то же время увеличение частоты побочных эффектов при политерапии является дополнительным фактором, ограничивающим социализацию больных. В исследование включены женщины репродуктивного возраста от 16 до 45 лет. Это возрастной период активной социальной деятельности и репродукции. Качество жизни женщин с эпилепсией определяется не только уровнем социальной активности, но и в значительной степени показателями семейного функционирования. Социальные аспекты женской эпилепсии отражает распределение в группах следующих показателей: места жительства, уровня образования, рабочей занятости, наличия инвалидности. Распределение пациенток по месту жительства характеризует географию проживания обследованных женщин. Данные показатели определяются диагностическими и лечебными возможностями ИМЧ РАН. Проживали в г.Санкт- Петербурге 48% женщин, 52% составили иногородние пациентки, из них 47% проживали на территории России, 5%- в странах ближнего и дальнего зарубежья. Статистически достоверных различий по месту жительства в группах не выявлено. Количественно в 1 группе преобладали пациентки, проживающие в регионах страны, во 2 группе - в г.Санкт- Петербурге. Одна из причин преимущественного обращения иногородних пациенток, находившихся на монотерапии, - это недостаточная доступность специализированной эпилептологической помощи в регионах. Обобщенные данные по географии проживания пациентов представлены в таблице 6 и наглядно на рисунке 2. Рисунок №3. Распределение по месту жительства (в %)
Благополучие женщин при эпилепсии определяется сохранностью социальной активности и умственного потенциала. Основными показателями социальной адаптации являются уровень образования, трудовая занятость, инвалидность. Полученные данные по социальной адаптации по группам представлены в таблице 7. Социальный эквивалент умственного благополучия представлен уровнем образования и профессиональной подготовки. Образование оценивалось как среднее, средне – специальное и высшее. Профессиональная подготовка определялась по уровню законченного пациентом профессионального образовательного учреждения. С учетом включения в исследуемую группу молодых пациенток 16-23 лет, отдельно выделена группа обучающихся в средних и высших учебных заведениях на момент исследования. Достоверные различия по уровню образования и профессиональной подготовки в исследуемых группах не выявлены. Окончивших только школу женщин количественно было больше во 2 группе, получавших политерапию. Средне - специальное и высшее образование имели примерно равное количество больных первой и второй групп. В третьей группы 45% пациенток продолжало образование на момент исследования, что объясняется более молодым средним возрастом. В целом в группах преобладали пациентки с высшим образованием и продолжающие обучение, только 7% от общего количества имели среднее образование. Полученные результаты наглядно представляет рисунок № 3.
Таким образом, высокие показатели высшего образования отражают современные тенденции: сохранность когнитивных функций на фоне текущей эпилепсии и проводимого антиэпилептического лечения, а так же общественные установки в области образования.
Уровень занятости пациенток отражает истинное социальное положение больных в большей степени, чем уровень образования. Он является важным социальным показателем. Пациентки, находящиеся в декретном отпуске, распределялись в группы по занятости на момент беременности. Если не получили образования только 7%, то не работают 30%, то есть более четверти пациенток. Общие показатели рабочей занятости представлены следующим образом: работают 49%, 21% продолжают образование, не работают 30%. Статистически достоверных различий в группах не выявлено. В 1 и 3 группах преобладали работающие, во 2 группе - неработающие пациентки. Распределение по занятости наглядно представлено на рис. № 4.
Важным медико - социальным показателем эффективности лечения является показатель инвалидности. Среди социальных показателей статистически достоверные различия выявлены в уровнях инвалидности в группах. Более 20% обследованных пациенток имели инвалидность, как правило, по эпилепсии в качестве основного заболевания. Показатели инв алидности наглядно представлены на рис. №
Синдромологическая характеристика эпилепсии в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами
Женская эпилепсия не относится к монопроблеме побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье. Особенности эпилепсии у женщин репродуктивного возраста связаны с участием половых гормонов в эпилептогенезе, определяя преимущественный дебют эпилепсии у женщин в пубертатный период и такую важную характеристику заболевания как катамениальность. Различают следующие возрастные периоды жизни женщины, имеющие свои анатомо-физиологические особенности: детство, периоды полового созревания, половой зрелости, переходный (климактерический) и постклимактерический период (пожилой возраст, старость). В каждом периоде эпилепсия у женщин имеет свои особенности. В исследование включены пациентки второго и третьего возрастных периодов, охватывающие репродуктивный период. К специфическим женским проблемам эпилепсии относятся подготовка и ведение беременности, использования контрацепции. Особенности эпилепсии у женщин репродуктивного возраста обусловлены возрастом дебюта эпилепсии и катамениальностью. Дебют эпилепсии в различные периоды жизни женщин часто провоцируется анатомо-физиологическими особенностями организма. В группе политерапии отмечался более ранний дебют эпилепсии - в среднем в 15лет, минимальный возраст - 3года, максимальный-33. Средний возраст дебюта у пациенток 1 группы составил16 лет, 3 группы- 17 лет, минимальный возраст - соответственно 5 и 10 лет. Средний возраст дебюта во всех группах приходился на пубертатный период. Возраст от 12 до 16 лет по критерию неблагоприятного прогноза заболевания следует сразу после возраста дебюта эпилепсии до 3-х лет. Период полового созревания является одним из наиболее сложных физиологических периодов. Он начинается обычно с 9–10 лет и продолжается до 15–16 лет. Половое созревание и формирование женского организма полностью завершается к 17–18 годам. По возрасту дебюта эпилепсии количественное и долевое распределение пациенток в когорте представлено следующим образом: дебют в препубертатном возрасте (1- 9 лет) — 23 человека (15%), в пубертатном возрасте (10-18 лет) — 92 человека (59%), в постпубертатном возрасте (старше 18 лет) — 40 человек (26%). Полученные данные подтверждают важность пубертатного периода в дебюте эпилепсии и представлены наглядно на рисунке 16.
Примечание: - различия достоверны (p 0,05) относительно групп до 10 и старше 18 лет.
Выявлено статистически достоверное различие распределения по группам возраста дебюта эпилепсии в группах (р 0,05), которое наглядно представлено на рисунке 17. Рисунок 17. Распределение по возрасту дебюта эпилепсии в группах
Примечание: - различия в группах достоверны (p 0,05).
Созревание репродуктивной системы является длительным и сложным процессом, состоящим из нескольких этапов формирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Исследована частота дебюта в подгруппах пубертатного возраста, которые соответствовали четырем основным периодам созревания гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Первый период- начало пубертата (10-11 лет). Он связан с высокой пульсативной выработкой гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, который стимулирует выработку лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) в гипофизе. Второй период - начало менархе. В норме наступает в возрасте 12–14 лет. В этот период устанавливается стабильный — цирхоральный (часовой) ритм секреции ГнРГ. В ответ на ритмическое выделение рилизинг-гормона увеличивается выделение ЛГ и ФСГ, что приводит к усилению синтеза эстрадиола в яичниках. Основной характеристикой этого периода является повышение уровня эстрадиола в крови. Далее в третьем периоде формируется механизм положительной обратной биологической связи: достижение определенного уровня эстрадиола в крови становится сигналом к овуляторному выбросу ЛГ и ФСГ и происходит овуляция (15- 16 лет). В четвертом периоде половое созревание заканчивается установлением постоянного ритма секреции гормонов (17- 18 лет). Возрастное распределение дебюта эпилепсии по подгруппам пубертатного возраста выглядело следующим образом: подгруппа 1 — 18 человек (20%), подгруппа 2 — 35 (38%), подгруппа 3 — 24 (26%), подгруппа 4 — 15 человек (16%) (диаг. 18). Дебют в возрасте 12–14 лет отмечен статистически достоверно чаще, чем в возрасте 10–11 лет (р 0,01) и в 15–16 лет (p 0,05). Статистически достоверным являлось преобладание начала эпилепсии в объединенном возрастном диапазоне 12–16 лет (p 0,001). Таким образом, гормональные изменения в периоды начала менархе и становления овуляторных циклов чаще провоцируют дебют эпилепсии (рис. 18).
Структура и клиническая характеристика репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии
Частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии по данным литературы оказывается существенно более высокой по сравнению с популяцией (Bilo, L., Meo, R., Valentino, R., Di Carlo, C., Striano, S. and Nappi C., 2001; Cramer JA, Gordon J, Schachter S, et al., 2007). Однако проведенные исследования в основном посвящены изучению отдельных форм эндокринной гинекологической патологии без учита в структуре гинекологической патологии коморбидных нарушений. Проведенные обследования и анализ состояния репродуктивного здоровья 155 пациенток с эпилепсией позволили систематизировать варианты сочетания репродуктивных эндокринных нарушений и эпилепсии. С учетом высокой распространенности гинекологической патологии в женской популяции отдельно выделены негормональные гинекологические заболевания и коморбидная гормональнозависимая гинекологическая патология. Негормональнозависимые гинекологические заболевания (инфекционные заболевания, пороки развития половой сферы) учитывались отдельно, рассматривались как независимая сопутствующая гинекологическая патология при эпилепсии. Варианты сочетания патологии репродуктивной системы с эпилепсией и определяющие их этиологические факторы представлены в таблице №10.
Варианты сочетания репродуктивной патологии и эпилепсии.
Варианты сочетания репродуктивной патологии и эпилепсии Этиологические факторы репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии
Коморбидная патология (несвязанная с эпилепсией) общие этиологические факторы эпилепсии и НРЗ (общность поражения структур цнс),
Осложнение эпилепсии как заболевания влияние приступов на функционирование гипоталамо- гипофизарной системы
Побочные эффекты антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему влияние АЭП на функционирование гипоталамо- гипофизарной системы, изменение метаболизма гормонов (действием АЭП на систему цитохрома С - 450 и транспортные глобулины)
В отдельную группу были выделены коморбидные гормональнозависимые гинекологические заболевания, наблюдающиеся у пациенток до дебюта эпилепсии и начала лечения антиэпилептическими препаратами. В таких случаях отсутствовала временная связь «лекарство- НПР» по стандартам определения достоверности связи нежелательной побочной реакции с приемом лекарства. Гормональнозависимая гинекологическая патология расценивалась как побочное действие АЭП при исключении других этиологических факторов и при соответствии степени достоверности связи «РЭН — АЭП» первым трем степеням по шкале Наранжо. Учитывая сложную систему регуляции менструального цикла, к нарушениям репродуктивного здоровья отнесены стойкие отклонения длительностью более 6 месяцев. Определены в когорте обследованных следующие показатели: общая частота гормональнозависимой гинекологической патологии, коморбидной гинекологической патологии и заболеваний в результате побочного действия АЭП. В общей когорте 73 пациентки (47%) не имели гинекологических заболеваний. Коморбидная гормональнозависимая патология отмечена у 21 женщины (13%). У 61 (40%) выявлены нарушения репродуктивного здоровья, возникшие на фоне лечения АЭП. Таким образом, общая распространенность гормональнозависимой гинекологической патологии составила 53%, из них коморбидные нарушения составили лишь четвертую часть. 75% нарушений было обусловлено побочным действием АЭП при эпилепсии. В общей выборке частота репродуктивных нарушений, обусловленных побочными эффектами АЭП, составила 40%.
Особенности распространенности гормональнозависимой гинекологической патологии в зависимости от вида антиэпилептической терапии отражает статистика частоты патологии в группах. В 3й контрольной группе были здоровы 70% (14 человек). Коморбидная гормональнозависимая гинекологическая патология выявлена у 4 женщин (20%) и представлена в основном предменструальным синдромом и реже нарушениями менструального цикла. У 2 человек (10%) сохранялись нарушения менструального цикла, связанные с ранее проводимой антиэпилептической терапии. В 1й группе (монотерапия антиэпилептическими препаратами) гинекологически здоровы были 57% (40 человек). Коморбидная гинекологическая патология выявлена у 9 пациенток (13%). Среди пациенток этой группы 21 женщина (30%) связывали возникновение гинекологической патологии с приемом АЭП при лечении эпилепсии. Таким образом, показатели репродуктивного здоровья в группе монотерапии АЭП отличаются от группы контроля уменьшением числа гинекологически здоровых женщин и преобладанием гинекологических заболеваний, этиологически связанных с приемом АЭП, над коморбидными. Во 2й группе (политерапия антиэпилептическими препаратами) не имели гинекологических отклонений лишь 29% (19 пациенток). Коморбидная гинекологическая патология была сопоставима с данными 1й группы и отмечена у 9 пациенток (12%). Гормональнозависимая гинекологическая патология, обусловленная воздействием АЭП, выявлена у 59% (38 пациенток). Таким образом, применение политерапии при лечении эпилепсии усиливает побочное действие АЭП на репродуктивное здоровье, при этом уменьшается число здоровых женщин и возрастает количество пациенток с репродуктивными нарушениями. Наглядно структура состояния репродуктивного здоровья в когорте и группах терапии антиэпилептическими препаратами при женской эпилепсии представлена на рисунке №21.
Различия в частоте репродуктивных эндокринных нарушений в группах сравнения статистически достоверны (p 0,001). Показатели коморбидной гинекологической патологии в группах существенно не различались с общим уровнем по когорте. Обобщенные данные по частоте репродуктивных эндокринных нарушений представлены в таблице № 11. Частота возникновения репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии определяет необходимость знания неврологами характерных симптомов для своевременной диагностики нарушений. В данном разделе приведены данные анализа патогенеза, клиники, диагностики, дифференциального диагноза и лечения отдельных нозологических форм репродуктивных эндокринных нарушений с выделением характерных проявлений заболеваний, необходимых врачам - неврологам для скрининговой диагностики нарушений репродуктивного здоровья у пациенток с эпилепсией. В структуре репродуктивных эндокринных нарушений представлены не только заболевания, которые могут быть индуцированы приемом АЭП, но и коморбидная эндокринная патология, требующая дифференциального диагноза с побочными эффектами АЭП.
