Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Немоторные проявления болезни Паркинсона и их встречаемость 12
1.1.1. Когнитивные нарушения 12
1.1.2. Психотические нарушения 13
1.2. Нарушения сна 16
1.2.1. Инсомния при болезни Паркинсона 17
1.2.2. Гиперсомния при болезни Паркинсона 20
1.2.3. Нарушения дыхания во сне при болезни Паркинсона 22
1.2.4. Нарушение поведения в фазу быстрого сна 23
1.3. Терапия нарушений сна при болезни Паркинсона 27
1.3.1. Терапия инсомнии при болезни Паркинсона 28
1.3.2. Терапия дневной сонливости при болезни Паркинсона 28
1.3.3. Терапия нарушения поведения в фазу быстрого сна при болезни Паркинсона 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Общая характеристика обследованных больных 33
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 33
2.2.2. Нейропсихологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона 34
2.2.3. Оценка качества сна пациентов с помощью опросников пациентов 35
2.2.4. Оценка сна методом полисомнографии 36
2.3. Методы статистической обработки 38
ГЛАВА 3. Результаты исследования 40
3.1. Характеристика обследованных групп пациентов
3.2. Анализ встречаемости и степени выраженности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции 44
3.2.1. Результаты оценки качества сна с помощью опросников у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции 44
3.2.2. Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции 45
3.3. Анализ встречаемости и степени выраженности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией. 46
3.3.1. Результаты оценки качества сна с помощью опросников у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией 46
3.3.2. Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией. 48
3.4. Оценка способов терапии нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции 52
3.4.1. Результаты оценки качества сна с помощью опросников на фоне терапии с помощью мелатонина и клоназепама 54
3.4.2. Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии на фоне терапии мелатонином и клоназепамом 58
3.5. Оценка эффективности терапии расстройств сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией, с помощью пролонгированнойформы галантамина 62
3.5.1. Результаты оценки качества сна с помощью опросников на фоне приема пролонгированной формы галантамина 63
3.5.2. Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии на фоне приема пролонгированной формы галантамина 66
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 68
Список сокращений 78
Литература 79
- Психотические нарушения
- Нейропсихологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона
- Анализ встречаемости и степени выраженности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции
- Оценка эффективности терапии расстройств сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией, с помощью пролонгированнойформы галантамина
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с накоплением в них -синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви), которое проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных и др.) (Левин О.С., Федорова Н.В., 2012; Одинак М.М., Дыскин Д.Е., 2010).
Цифры общей распространенности БП, т.е. без повозрастного распределения, различны для каждой страны и имеют следующие диапазоны по количеству случаев на 100000 населения: США 107-329; Китай 12,4-522; Германия 183; Англия 121-139; Россия 139,9-238 (Катунина Е.И., Бездольный Ю.Н., 2010; Golbe L.I., 1998). Единственное крупное исследование паркинсонизма проводилось в СССР с 1969 по 1971 годы в шести городах разных географических зон (Рюменская Л.Х., 1976). Общий уровень распространенности составил 63,9 случая на 100000 населения и 184,6 случая на 100000 населения после 40 лет. Первое в России сплошное эпидемиологическое исследование паркинсонизма и БП было проведено в 2003 г. среди взрослой популяции (n=6957) двух районов города Солнечногорска Московской области. Показатель распространенности БП составил 139,9 на 100000 населения (среди лиц старше 40 лет – 268,2 на 100000 населения) (Левин О.С., Докадина Л.В., 2003).
Длительное время немоторным проявлениям БП уделялось недостаточное внимание в связи со сложностью коррекции двигательных нарушений (Иллариошкин С.Н., 2004, 2007, 2009; Иванова-Смоленская И.А. и др., 2007; Левин О.С., 2006; Федорова Н.В. и др., 2011). Однако, в последние годы, благодаря существенным успехам дофаминергической терапии, стало появляться большое количество работ, направленных на изучение немоторных симптомов БП (Артемьев Д.В., 2009; Нодель М.Р., 2008, 2010, 2011; Литвиненко И.В., 2010; Обухова А.В., 2010; Федорова Н.В. и др., 2012). Так, в 2009 году были опубликованы результаты проведенного многоцентрового исследования «Priamo Study» встречаемости немоторных симптомов и их влияния на качество жизни при БП (Barone et. al., 2009). Оказалось, что у 98,6% пациентов с БП присутствуют данные нарушения. При этом нарушения сна были признаны одной из главных причин снижения качества жизни у обследованных пациентов.
Степень разработанности темы исследования. Основными нарушениями сна при БП являются: фрагментация сна, повышенная дневная сонливость (ПДС), нарушение поведения в фазу быстрого сна (ФБС) (Suzuki K. et. al., 2011; Giannoccaro M.P. et. al., 2013).
Фрагментация сна при БП встречается чаще остальных нарушений. Она представлена частыми пробуждениями, отсутствием глубоких стадий сна, что приводит к снижению его качества. Данное расстройство может быть связано с недостатком дофамина, которое приводит к развитию скованности в ночное время и частым просыпаниям. Однако зачастую даже при скорректированной дофаминергической терапии пациенты жалуются на поверхностный сон. Очевидно, что одним дефицитом дофамина данные расстройства объяснить нельзя.
Повышенная дневная сонливость является проблемой как для самих пациентов, так и для их родственников. Выраженность данного нарушения широко варьирует при БП от сонливости после приема пищи до внезапных засыпаний, подобных нарколепсии (. et. al., 2013). Длительное время развитие повышенной дневной сонливости связывали с приемом агонистов дофаминовых рецепторов (Frucht S. et. al., 1999). Однако наличие данного расстройства у пациентов, не получающих дофаминомиметики, ставит под сомнение данную гипотезу.
Отдельного внимания заслуживает нарушение поведения в ФБС – вариант парасомнии, основной клинической картиной которой является повышенная двигательная активность во время фазы быстрого сна, в то время как у здорового человека в данную стадию сна развивается полная мышечная гипотония. Нарушение поведения в ФБС рассматривается как одно из премоторных проявлений БП. Большое количество работ посвящено связи данного нарушения с выраженностью когнитивных и психотических расстройств БП (Postuma R.B. et. al., 2012; Schenck C.H. et. al., 2013). Причина и патогенез данного расстройства также до конца не изучены.
В настоящее время не существует четких рекомендаций по терапии расстройств сна при БП. Предложены различные группы препаратов с различным механизмом действия. Основными препаратами, рекомендуемыми с этой целью, являются: агонисты дофаминовых рецепторов (Нодель М.Р., 2010, 2011) и пролонгированные формы леводопы (для гиподофаминовых ночных состояний) (Кулуа Т.К. и др., 2011); клоназепам и мелатонин (для первичных инсомний) (Федорова Н.В. и др., 2012); кветиапин, клозапин (для парасомний) (Sprenger F., Poewe W., 2013).
Диагностика нарушений сна при БП также заслуживает особого внимания. Предложено несколько опросников и шкал для оценки данных расстройств (Chaudhuri K., 2002; Johns M., 1991). В настоящее время данным способам обследования в клинической практике уделено недостаточное внимание. Несомненным лидером в точности и объективности нарушений сна при БП является комплексное полисомнографическое исследование. На данный момент существует ограниченное количество работ, особенно отечественных, в которых бы расстройства сна при БП были оценены с помощью данного метода (Yong M-H. et. al., 2011).
Таким образом, нарушения сна при БП являются актуальной и на данный момент недостаточно изученной проблемой в неврологии.
Цель исследования. Установить особенности нарушений сна при болезни Паркинсона в зависимости от выраженности нарушений когнитивных функций и разработать способы их коррекции.
Задачи исследования.
1. Изучить структуру и характер нарушений сна при болезни Паркинсона с помощью опросников, шкал и полисомнографического исследования.
2. Сравнить эффективность опросников и шкал с эффективностью полисомнографического исследования в диагностике нарушений сна при болезни Паркинсона .
3. Определить особенности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной и неосложненной деменцией.
4. Оценить взаимосвязь выраженности нарушений когнитивных функций, психотических нарушений и различных видов расстройств сна при БП.
5. Сравнить эффективность и переносимость препаратов мелатонина и клоназепама при расстройствах сна у пациентов с БП без нарушений когнитивных функций.
6. Оценить эффективность ингибитора ацетилхолинестеразы галантамина при терапии расстройств сна у больных с БП, осложненной деменцией.
Научная новизна исследования.
При помощи комплексного обследования, включающего проведение полисомнографического исследования, продемонстрировано, что основными видами патологии сна при БП являются - фрагментация сна с резким снижением процентного содержания фазы быстрого сна, повышенная дневная сонливость с эпизодами внезапных засыпаний, нарушение поведения в ФБС в виде отсутствия должного снижения тонуса и повышенной двигательной активности.
Впервые показана достоверная корреляционная связь выраженности дефицита ФБС, дневной сонливости, нарушения поведения в ФБС с выраженностью расстройств когнитивных функций и психотических нарушений как по результатам опросников, так и на основании комплексного полисомнографического исследования.
Показана эффективность оценки нарушений сна при помощи опросников на основании сравнительного анализа показателей с результатами полисомнографического исследования.
На основании проведенного исследования установлено, что наличие расстройств когнитивных функций определяет различный подход к терапии нарушений сна. Так, у больных с БП, неосложненной деменцией, в качестве средства коррекции расстройств сна может рассматриваться мелатонин. При наличии деменции, вследствие БП, для терапии повышенной дневной сонливости, нарушений поведения в ФБС, а также для повышения процентного содержания ФБС целесообразно использование ингибитора ацетилхолинестеразы.
Теоретическая и практическая значимость исследования.
Обосновано проведение тестирования с помощью шкалы сонливости Эпворса и шкалы оценки качества сна пациентам с болезнью Паркинсона, предъявляющим жалобы на нарушения сна.
Определены показания для проведения полисомнографического исследования пациентам с болезнью Паркинсона.
Для исключения нарушений сна, связанных с флуктуациями и наличием ночных акинезий «OFF»–периода у пациентов с болезнью Паркинсона, предъявляющих жалобы на нарушения сна, необходима коррекция дофаминергической терапии пролонгированными формами препаратов.
Обоснована незамедлительная коррекция терапии при выявлении нарушения поведения в фазу быстрого сна, а также дневной сонливости у больных болезнью Паркинсона без когнитивных нарушений в связи с высокой прогностической ценностью данных расстройств в развитии деменции.
Обоснованы показания к терапии мелатонином у пациентов с болезнью Паркинсона без когнитивных нарушений, предъявляющих жалобы на нарушения сна.
Определены противопоказания к назначению клоназепама при нарушениях сна у больных с болезнью Паркинсона.
Установлены показания к назначению ингибитора ацетилхолинестеразы пациентам с болезнью Паркинсона, предъявляющих жалобы на нарушения сна.
Методология и методы исследования. В работе использованы общенаучные методы: анализ данных, синтез (сравнительный – сопоставительный), частно – научные методы (клинический, инструментальный, статистический).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Нарушения сна при болезни Паркинсона могут являться симптомом, определяющим неблагоприятный характер течения заболевания. Наиболее часто встречающимися из них являются фрагментация сна, гиперсомния, нарушение поведения в фазу быстрого сна.
2. Существующие опросники для выявления нарушений сна при болезни Паркинсона (шкала сонливости Эпворса, шкала оценки качества сна при болезни Паркинсона) необходимо использовать для комплексной оценки динамики развития заболевания. Результаты, получаемые при использовании данных шкал, коррелируют с данными проводимой полисомнографии.
3. Нарушения сна при болезни Паркинсона отличаются в зависимости от состояния когнитивных функций. У пациентов без когнитивных расстройств нарушения сна представлены инсомнией (фрагментация, трудность засыпания, ранние пробуждения), а у пациентов с когнитивными нарушениями выявляется гиперсомния (повышенная дневная сонливость), парасомния (нарушение поведения в фазу быстрого сна).
4. Выбор средства лекарственной терапии нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона определяется степенью расстройств когнитивных функций.
Степень достоверности и апробация результатов исследования.
Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.
Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, а также отдела клинической неврологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России. Основные результаты работы реализованы в учебном процессе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии и активно используются для преподавания на цикле нервных болезней слушателям факультетов подготовки врачей и факультетов последипломного образования.
Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.), X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), II Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием) (г. Москва, 2011 г.), на заседании общества неврологов Санкт-Петербурга (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), на X Всероссийском съезде неврологов с международном участием (г. Нижний Новгород, 2012 г.), XV и XVI конгрессах Европейской федерации неврологических обществ (г. Будапешт, Венгрия, 2011 г.; г. Стокгольм, Швеция, 2012 г.), XIX Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона (г. Шанхай, Китай, 2011 г.).
Личное участие автора в получении результатов.
Автором сформулированы гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн исследования. Лично было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование включенных в исследование 102 пациентов с болезнью Паркинсона с жалобами на нарушения сна с использованием неврологического, нейропсихологического, полисомнографического исследований. Самостоятельно осуществлялся анализ нарушений сна (как по результатам тестирования, так и по результатам полисомнографического исследования), эмоциональных, когнитивных нарушений у всех обследованных больных.
В ходе сбора материала проводилась оценка результатов полисомнографического исследования совместно со специалистом функциональной диагностики. Все материалы, использованные в диссертационной работе (клиническое, нейропсихологическое, полисомнографическое обследование), обработаны (подбор и учет данных, статистическая обработка полученных результатов) лично Красаковым И.В.
Личный вклад автора в исследование составляет более 80%.
Публикации.
По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе: за рубежом – 6, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций – 4.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной материал изложен на 117 страницах машинописного текста, содержит 22 рисунка, 12 таблиц. Список литературы содержит 169 источников, из них на русском языке 59, на иностранном 110.
Психотические нарушения
При нейропсихологическом тестировании когнитивные нарушения выявляются у 95% больных БП (Шток В.Н. с соавт., 2002). В первые пять лет заболевания у подавляющего большинства больных преобладают легкие или умеренные нарушения, которые выявляются лишь при специальном исследовании и не оказывают явного влияния на повседневную жизнь больного. По мере прогрессирования заболевания когнитивные нарушения у больных БП имеют тенденцию к нарастанию. По данным проведенного сиднейского муль-тицентрового исследования (Hely М. et. al., 2005), спустя 15 лет после постановки диагноза, когнитивные нарушения развиваются у 84% пациентов, причем у 48% достигают степени деменции. В формировании деменции имеют значение повреждение дофаминергических нейронов медиальной части черной субстанции и дофаминергических нейронов вентральной части покрышки среднего мозга, формирующих мезокортикальный путь, норадренергических нейронов в голубом пятне и прогрессирующая гибель холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта и коре головного мозга. В патогенез гибели холинергических и других популяций нейронов вовлечены иксайтотоксиче-ские механизмы, связанные с хронической тонической стимуляцией глута-матных рецепторов и последующим развитием вторичной гипофункции глу-таматергической нейромедиаторной системы. В связи с этим взаимоотношения глутаматергической и холинергической церебральных систем представляют особый интерес у исследователей (Литвиненко И.В. с соавт., 2010; Еме-линА.Ю.,2012).
Психотические нарушения (ПН) также являются одним из частых проявлений БП. Их частота, по сведениям разных авторов, колеблется от 6 до 75% (Левин О.С. с соавт., 2011; Marsh L., 2005). К основным факторам риска развития ПН относятся когнитивные нарушения, пожилой возраст, продолжительность заболевания, наличие нарушений сна, депрессии, сенсорной депри-вации (например, слепоты или глухоты), гипосмия. Психотические нарушения чаще встречаются на поздней стадии БП у больных с акинетико-ригидной формой и тяжелым двигательным дефектом (выраженными аксиальными нарушениями и постуральной неустойчивостью), выраженной вегетативной недостаточностью, часто принимающих комбинацию противопаркинсонических средств. У большинства больных БП психотические нарушения проявляются на фоне выраженного когнитивного снижения, достигающего степени демен-ции. Некоторые варианты психотических расстройств у больных БП могут развиваться при относительно сохранном когнитивном статусе (Lee А.Н. et. al., 2012), но и в этом случае они служат предикторами последующего когнитивного снижения и коррелируют с другими немоторными проявлениями.
Среди психотических нарушений наиболее часто (16-37%) встречаются зрительные галлюцинации (Левин О.С. с соавт., 2011; Marsh L., 2005; Lee А.Н. et. al., 2012;). В дебюте зрительные галлюцинации описываются пациентами как «видения», представляющие собой туманные изображения без четких контуров, которые появляются на несколько секунд или минут, часто в сумерках или при искусственном освещении, и быстро исчезают. Со временем видения становятся более реалистичными, детализированными, иногда цветными, и постепенно захватывают большую часть времени бодрствования. Пациенты видят животных, знакомых или незнакомых людей (иногда умерших родственников), реже неодушевленные предметы. Видения могут быть статичными либо движущимися, обращающимися к пациенту, но чаще хранящими молчание. Сам пациент, если видения приближены к реальности, а критика ослаблена, может предпринимать попытки дотронуться до «объекта» или вступить с ними в разговор, пытаться прогнать или расположить к себе. В целом отношение пациента к видениям вариабельно: поначалу они часто бывают не угрожающими и даже вызывают определенный интерес больного.
Частота встречаемости зрительных галлюцинаций у больных БП с де-менцией варьирует от 41 до 87%, при этом у пациентов с БП без деменции этот процент значительно ниже и составляет 7- 15% (Fenelon G. et. al., 2005).
Существуют работы, в которых было отмечено снижение зрительного восприятия у больных с БП (Waterfall MX. et. al., 1995; Bodis-Wollner I., 2003). При этом у пациентов с БП при помощи позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ) выявлен гипометаболизм глюкозы в зрительной коре (нижней теменной дольке, височно-теменно-затылочной области) (Ishioka Т et al., 2011). Для диагностики зрительного восприятия при БП предложено несколько различных тестов.
Нейропсихологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона
Общее состояние когнитивных функций и различные когнитивные функции в отдельности оценивались по следующим шкалам и количественным методикам:
1. Общая оценка состояния когнитивных функций
а) Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE), (Folstein M. et. al., 1975) (Приложение № 2). Методика представляет собой набор заданий, направленных на выявление нарушений в ориентации в месте, времени и пространстве, памяти, внимании, выполнении элементарных счетных операций, восприятии. Максимальное количество бал лов, которое может набрать пациент - ЗО (Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лоб зин В.Ю., 2006).
б) Шкала тяжести деменции (Clinical Dementia Rating CDR), (Morris J., 1993) (Приложение № 3). Методика представляет собой субъективную оценку врачом в процессе общения с пациентом нарушений функций памяти, ориен тировки, суждений, социальных взаимодействий, повседневной активности и самообслуживания. Максимальное количество баллов - 3, в зависимости от выраженности нарушений функций (Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., 2006).
2. Оценка памяти
Оценка памяти проводилась с помощью теста 5 слов (Dubous В. et. al., 2002). Методика представляет собой оценку повторного предъявления материала (пациенту дается список из 5 слов: кинотеатр, лимонад, кузнечик, блюдце, грузовик) и оценку его воспроизведения: непосредственное воспроизведение (врач забирает у пациента список слов и просит его повторить), отсроченное воспроизведение (пациента просят вспомнить 5 слов) после интерферирующего задания (отвлечь внимание пациента на достаточный промежуток времени от 3 до 5 минут). 3. Исследование регуляторных функций
Исследования регуляторных функций проводилось с помощью теста «Батарея исследования лобной дисфункции» (Frontal assessment battery - FAB) (Dubous В. et. al., 1999) (Приложение № 4). Методика направлена на исследование способности пациента к саморегуляции деятельности в соответствии с инструкцией, переключаемости психических процессов, понятийного мышления, произвольного внимания. Методика представляет собой набор шкал, исследующих способности к обобщению, подвижность и избирательность речевых процессов, произвольное внимание, двигательную активность. Максимальное количество баллов - 18 (Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., 2006).
4. Оценка эмоциональных нарушений
Наличие эмоциональных нарушений определяли посредством заполнения шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) (Hamilton М., 1967) (Приложение № 5). Сумма баллов от 0 до 7 свидетельствует об отсутствии депрессии, суммарные значения для малого депрессивного эпизода составляют 7-16 баллов, нижнее граничное значение для большого депрессивного эпизода - свыше 16 баллов; максимально возможный общий балл составляет 52 и соответствует крайней степени тяжести депрессивного синдрома.
Диагноз деменции вследствие болезни Паркинсона выставлялся на основании критериев, предложенных М. Emre и коллегами в 2007 году (Приложение № 9).
1. Оценка дневной сонливости проводилась при помощи опросника дневной сонливости Эпворса (Epworth Sleepiness Scale - ESS) (Johns M., 1991), (Приложение № 6). Методика представляет собой список вопросов, на которые пациенту предлагается ответить, выбрав вариант из предложенных.
Повышенная дневная сонливость диагностируется при количестве баллов более 10. Максимальное количество баллов 24, что соответствует выраженной сонливости в любой из приведенных ситуаций.
2. Оценка общего качества сна проводилась при помощи шкалы оценки качества сна при болезни Паркинсона (Parkinson s disease sleep scale - PDSS) (Chaudhun K., 2002), (Приложение № 7). Методика представляет собой список вопросов, на которые пациенту предлагается ответить, нарисовав вертикальную черту (или крестик) на линии длиной в 10 см в том месте, которое лучше всего соответствует его самочувствию.
Подсчет количества баллов происходит путем измерения по линейке количества сантиметров. Общее количество баллов выставляется путем сложения результатов 15 вопросов. Максимальное количество баллов - 150, что соответствует отсутствию проблем со сном.
Можно также оценивать каждый вопрос в отдельности. Так, например, седьмой пункт шкалы PDSS оценивает выраженность галлюцинаций, а пятнадцатый - выраженность дневной сонливости у пациента.
Для оценки сна методом полисомнографии было проведено комплексное полисомнографическое исследование: 10 каналов ЭЭГ в монополярных отведениях - F1A2, F2A1, ТЗА2, Т4А1, Т5А2, Т6А1, СЗА2, С4А1, 01А2, 02А1; 2 каналов электроокулограммы (ЭОГ); 2 каналов подбородочной электромиографии (ЭМГ); 2 каналов ЭМГ с нижних конечностей; 1 канал электрокардиографии (ЭКГ); регистрация ороназального потока, дыхательных движений грудной и брюшной стенок, шума дыхания, сатурации крови, положения тела в постели с параллельным видеомониторированием. Исследование проводилось на аппарате Nicolet One фирмы Nicolet Biomedical, США.
Оценка результатов полисомнографии проводилась на основании «Руководства по стандартизованной терминологии и методам оценки для определения стадий сна у людей» (Полуэктов М.Г., 1968). На основании данных ре 37 комендаций выделялись стадии бодрствования, 1, 2, 3, 4 стадии медленного сна и стадия быстрого сна (REM).
Стадия W (бодрствования) - ЭЭГ содержит альфа-активность и/или низковольтную активность смешанной частоты. Стадия 1 медленного сна -ЭЭГ смешанной частоты с относительно низкой амплитудой без быстрых движений глаз. Стадия 2 - наличие веретен сна частотой 12-14 циклов в секунду и К-комплексов на фоне относительно низкоамплитудной ЭЭГ смешанной частоты. Стадия 3 - умеренное количество высокоамплитудных медленных волн. Стадия NREM (не REM) - сочетание стадий 1, 2, 3 и 4. Стадия REM - относительно низкоамплитудная ЭЭГ смешанной частоты в сочетании с эпизодическими быстрыми движениями глаз и низкоамплитудной электро-миограммой.
Анализ встречаемости и степени выраженности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции
При повторном полисомнографическом исследовании в группе мелатонина отмечалась положительная динамика в виде улучшения качества сна: увеличение общей продолжительности и снижение времени бодрствования в период ночного сна. Произошло также восстановление структуры сна, близкое по своим характеристикам к норме: увеличение процентного содержания быстрого (REM) и глубокого дельта сна. При этом во время быстрого сна отмечалось снижение мышечного тонуса по сравнению с исходным исследованием и уменьшение количества периодических движений конечностями.
В группе клоназепама также отмечалось улучшение качества сна за счет увеличения продолжительности и снижение времени бодрствования внутри сна, однако остальные характеристики кардинально отличались от таковых при физиологичном сне. Не отмечалось восстановления REM-фазы сна, большую часть полисомнограммы в процентном соотношении занимал глубокий сон (таблицы 10, 10.1, 10.2). Зафиксировано избыточное снижение мышечного тонуса, что привело к уменьшению изменений положения тела в кровати. Кроме того, у двух пациентов были отмечены эпизоды остановки дыхания (ночного апноэ), отсутствующие при первичном обследовании.
При сравнении показателей полисомнографического исследования на фоне терапии двумя препаратами было выявлено статистически значимое снижение REM-фазы сна у пациентов, получавших клоназепам, в то время как при терапии мелатонином содержание этой фазы увеличивалось по сравнению с исходным полисомнографическим исследованием (р — 0,00009) (рисунки 14, 15).
В настоящее время имеются данные о нарушении цикличности уровня ацетилхолина как одного из возможного механизма развития гиперсомнии, а также нарушении функционирования холинергических нейронов, генерирующих фазу быстрого сна при развитии нарушения поведения в фазу быстрого сна. В связи с этим было спланировано проведение исследования по изучению влияния ингибитора ацетилхолинестеразы на нарушения сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией. Среди доступных на данный момент препаратов иАХЭ, пролонгированная форма галантамина обеспечивает наиболее физиологичную концентрацию синтеза ацетилхолина (И.В. Литви-ненко, 2012) (рис.16).
Часы Рисунок 16. Динамика циркадного уровня ацетилхолина и влияния на него донепезила, галантамина медленного (MB) и немедленного (быстрого -НВ) высвобождения
В связи с вышеизложенным, пациентам с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией, к предшествующей терапии назначали пролонгированную форму галантамина по схеме: первые 4 недели капсулы по 8 мг утром, далее 4 недели капсулы по 16 мг утром, в дальнейшем, с девятой недели - капсулы по 24 мг утром. У двух пациентов при наращивании дозы препарата до 24 мг развились побочные эффекты, и доза была снижена до 16 мг, которую пациенты принимали при дальнейшем наблюдении за ними.
Через 12 недель приема галантамина проводили повторное тестирование пациентов по шкалам, а больным, которым проводилось ПСГ исследование до приема препарата, оно выполнялось повторно. Результаты проведенного обследования приведены в таблице 12.
После проведенной терапии отмечалось снижение выраженности галлюцинаций: увеличение баллов 7 пункта шкалы PDSS (р=0,001). Графическое отражение снижения выраженности галлюцинаций представлено на рисунке 19. PDSS 1 7 PDSS 2
После проведенной терапии отмечалось снижение выраженности фрагментации сна в виде снижения бодрствования, увеличение дельта сна (3 и 4 стадии ФМС), что проявлялось в виде повышения эффективности сна TST/TIB (р=0,0007).
Графическое отражение увеличения эффективности сна на фоне проведенной терапии представлено на рисунке
На фоне проводимой терапии не было выявлено нарушений поведения в ФБС: отмечалось близкое к физиологическому снижение мышечного тонуса с полным отсутствием движений в ФБС по данным электромиограммы. Отмечалась положительная динамика в виде увеличения процентного содержания фазы быстрого сна до 19,1 ±3,2%. При изучении материалов видеомониторинга не отмечалось присутствующей ранее повышенной двигательной активности (махи руками, толчки ногами), вскрикиваний, ругательств. При этом по-лисомнограмма графически приближалась к таковой у здорового человека.
Оценка эффективности терапии расстройств сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией, с помощью пролонгированнойформы галантамина
В настоящее время мы не располагаем информацией о проведении подобной работы на территории России. Было выполнено множество исследований по оценке нарушений сна при болезни Паркинсона, основанных на тестировании пациентов с помощью опросников, но ни в одном исследовании не применялась полисомнография для объективизации полученных результатов. Подобные исследования проводились за рубежом (Yong et. al., 2011, Cochen De Cock et. al., 2010, Rye et. al., 2000 и др.). Известна недавняя публикация обзорной статьи по имеющимся 15 работам, оценивающим сон при болезни Паркинсона с помощью полисомнографии (Peeraully Т et. al., 2012). Полученные нами результаты совпадают с обобщенными данными данной работы: наличие в подавляющем большинстве дневной сонливости, снижение эффективности сна, снижение процентного содержания ФБС, повышенная встречаемость нарушения поведения в ФБС, отсутствие синдрома обструктивного апноэ сна, повышение процентного содержания периодических движений конечностями.
В результате проведенной работы показана эффективность терапии нарушений сна при БП с помощью мелатонина (у пациентов без когнитивных нарушений) и пролонгированной формы галантамина (у пациентов с когнитивными нарушениями).
В имеющихся работах, посвященных терапии нарушений сна при БП, нет четких рекомендаций по выбору препарата. Так, основными препаратами, предложенными для терапии инсомнии у пациентов с БП, являются клоназе-пам и мелатонин. В нашем исследовании мы провели сравнительную оценку эффективности коррекции нарушений сна с помощью данных препаратов. Полученные результаты отражают равную эффективность мелатонина и кло-назепама в отношении увеличения эффективности и скорости наступления сна. Наши результаты сопоставимы с результатами, приведенными в иностранной литературе. Так, в 2005 году был проведен мета-анализ работ, посвященных влиянию экзогенного мелатонина на нарушения сна (Brzezinski et. al., 2005). Проанализировано 17 англоязычных работ с 1989 по 2003 годы, включавших 284 пациента. Критериями оценки терапевтического потенциала мелатонина являлись скорость (латентность) наступления сна, общее время, и эффективность сна. Полученные усредненные результаты свидетельствовали о том, что при применении мелатонина значительно снижается латентность наступления сна до 4 минут (95% доверительный интервал 2,5-5,4 минуты), повышается эффективность сна на 2,2% (95% доверительный интервал 0,2-4,2) и увеличивается общее время сна на 12,8 минут (95% доверительный интервал 2,9-22,8).
Несомненным отличием терапии мелатонином является увеличение процентного содержания фазы быстрого сна по результатам ПСГ, что особенно важно при известной связи нарушения поведения в ФБС и когнитивными расстройствами. В 2010 году было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование эффективности терапии нарушения поведения в фазу быстрого сна с помощью мелатонина (Kunz D. et. al., 2010), в котором, по сравнению с исходным ПСГ после терапии мелатонином, также было отмечено снижение числа эпизодов ФБС без атонии (39% в группе мелатонина против 27% в группе плацебо; Р = 0,024).
У пациентов, получавших клоназепам, отмечались такие побочные действия как увеличение дневной сонливости, снижение показателей шкалы MMSE, в то время как на фоне терапии мелатонином данные показатели улучшались.
В отношении нарушений сна у больных с БП, осложненной когнитивными нарушениями, нами была показана высокая эффективность ингибитора АХЭ галантамина. В результате проведенного исследования показан высокий терапевтический потенциал препарата в коррекции нарушения поведения в ФБС, а также снижения выраженности дневной сонливости как по результатам тестирования, так и основываясь на ПСГ. В настоящее время доказана эффективность ингибиторов ацетилхолинестеразы при когнитивных нарушениях, галлюцинациях, а также нарушениях ходьбы (падениях) при болезни Паркинсона. Относительно же нарушений сна при БП делаются лишь первые шаги по оценке вовлечения системы ацетилхолина в патогенез данных расстройств.
Отдельного внимания заслуживает доказанная нами эффективность ингибиторов АХЭ в отношении нарушения поведения в ФБС. В генерации ФБС играют важную роль два ядра ствола - латеродорзальное ядро покрышки (lateral dorsal tegmental (LDT) и педункулопонтинное ядро (pedunculopontine (PPT). Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером в данном процессе. Именно под влиянием последнего развивается атония во время ФБС. Так, в одном из исследований было показано что при введении карбахола, холинер-гического агониста, у собак развивалась атония (Nishino S. et. al., 1995). Основываясь на данном исследовании, Chen Р.С. и др. в 2011 году провели исследование по оценке встречаемости ФБС без атонии у контрольной, здоровой группы пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (УКН), не получающими иАХЭ, и пациентов с болезнью Альцгеймера, находящихся на терапии иАХЭ (Chen Р.С. et. al., 2011). Было проведено полисомнографическое исследование с отдельной оценкой поверхностной ЭМГ, которое показало, что у пациентов с УКН и пациентов с БА качество сна, а также число Rem-эпох значительно ниже, чем у группы контроля. При этом, у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями данная патология встречалась, как ни удивительно, достоверно чаще (р 0,05). Авторы предполагают, что именно прием иАХЭ у пациентов с болезнью Альцгеймера способствует восстановлению ФБС. Безусловно, проблема нарушений сна при болезни Паркинсона, как и при других нейродегенеративных заболеваниях, до конца не решена и нуждается в продолжении изучения. Однако уже сегодня понятно, что расстройства сна при болезни Паркинсона требуют пристального внимания у практикующих врачей и при их выявлении необходимо рассматривать вопрос о скорейшей инициации дифференцированной терапии в зависимости от вида выявленных нарушений.
![Изменения системы гемостаза, реологии крови и периферической гемодинамики у больных в позднем периоде травматической болезни спинного мозга и методы их коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4366/186280.png "Изменения системы гемостаза, реологии крови и периферической гемодинамики у больных в позднем периоде травматической болезни спинного мозга и методы их коррекции [Электронный ресурс] Истомина Елена Вячеславовна")