Введение к работе
з ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Одними из средств патогенетической терапии миастении являются иммунодепрессанты с цитототоксической активностью из подгрупп антиметаболитов и алкилирующих препаратов, к которым относятся метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982; Шток В.Н., 2000). Данная группа препаратов или их комбинация с кортикостероидами являются средствами выбора при генерализованной или бульбарной форме миастении, неэффективности или непереносимости кортикостероидов, а также в тех случаях, когда побочные эффекты монотерапии стероидами не позволяют достигнуть эффекта.
Известно, что механизмом действия иммунодепрессантов с цитотоксической активностью является подавление иммунных реакций организма, а именно антителообразования и реакции гиперчувствительности замедленного типа (Кремнева В.Ф., Ушкалова Е.А., 1985; Дейл М.М., Формен Дж.К., 1998).
С другой стороны, несмотря на наличие положительных эффектов применения цитостатиков, они характеризуются значительным спектром побочных действий, связанных с блокадой митотического деления клеток, обладающей высокой пролиферативной активностью, в том числе клеток костного мозга (Кремнева В.Ф., Ушкалова Е.А., 1985; Дейл М.М., Формен Дж.К., 1998; Михайлов И.Б., 2001). При этом самым серьезным недостатком упомянутых препаратов является их способность вызывать гипоплазию кроветворения (Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д., 1973; Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С, 1995; Шиффман Ф.Д., 2000).
В настоящее время считается, что в целях уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов желательно применять иммунодепрессанты, не влияющие на процесс кроветворения. Однако такие препараты пока не найдены, поэтому, в современной неврологии используются
иммунодепрессанты, существенным недостатком которых являются побочные действия, в частности — гипоплазия кроветворения.
Обозначенное противоречие между необходимостью проведения лечения и неизбежностью побочных эффектов создает несогласованность между целями и результатами терапии. С одной стороны, цитостатики используются у больных с тяжелыми формами миастении, резистентных к другим лекарственным средствам, с другой — применение этой группы препаратов способствует развитию гипоплазии кроветворения.
На практике нередко возникают ситуации, когда врач, назначая цитостатики, не может быть уверен в том, что пациенты в силу своего физического состояния (выраженная мышечная слабость или утомляемость) или удаленности лабораторной службы будут регулярно и аккуратно выполнять рекомендации по контролю форменных элементов крови в процессе лечения. Возникает противоречивая ситуация: с одной стороны, врачу по опыту известно, что адекватного лабораторного контроля проводиться не будет, а с другой, — следуя показаниям, он должен назначить цитостатики.
Указанное противоречие может быть решено путем расширения сети лабораторных учреждений, что в настоящее время сопряжено со значительными экономическими трудностями, либо создания метода, применение которого позволяет прогнозировать изменения состояния больного.
Противоречивость сложившейся ситуации обусловливает необходимость выполнения научного исследования по объективизации оценок результатов применения цитостатиков в терапии больных с миастенией и поиску новых препаратов, не имеющих побочных эффектов и оказывающих специфическое действие на иммунную систему.
Исходя из вышеизложенного, данную тему следует считать актуальной.
Цель исследования
Оптимизация применения цитостатиков на основании клинико-неврологических и иммунологических критериев, использования модели прогноза развития гипоплазии кроветворения для повышения эффективности терапии при различных формах миастении. Задачи исследования
Изучить влияние применения иммунодепрессанта с цитотоксической активностью азатиоприна на клинические и иммунологические показатели при различных формах миастении.
Определить возможность применения математической модели прогноза развития гипоплазии кроветворения при лечении больных с миастенией с использованием азатиоприна.
Провести анализ клинических результатов применения математической модели гипоплазии кроветворения при лечении больных с миастенией с использованием азатиоприна.
Изучить клинические и иммунологические эффекты (влияние на антитела к скелетной мускулатуре и к ацетилхолиновым рецепторам) нового синтетического иммунодепрессанта тимодепрессина. Разработать схемы лечения этим препаратом больных с разными формами миастении.
Научная новизна исследования 1. Разработана дифференцированная терапия различных форм миастении цитостатическим препаратом азатиоприном. Проведена оценка его эффективности на основании клинических и иммунологических критериев определения показателей АСМ. Впервые предложена математическая модель, применение результатов которой позволяет выполнить прогноз гипоплазии кроветворения на различных этапах лечения азатиоприном. (Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития гипоплазии кроветворения при цитостатической терапии больных иммуноопосредованными заболеваниями нервной и мышечной систем» №2330284 от 27.07.2008.)
2. Разработаны показания к применению и схемы лечения новым синтетическим пептидным иммунодепрессантом тимодепрессином, показана его эффективность при миастении.
Практическая значимость работы
Разработаны подходы к дифференцированной терапии генерализованной миастении цитостатическими препаратами, влияющими на различные иммунные процессы при миастении. Предложены схемы лечения азатиоприном и тимодепрессином при различных формах миастении, методы профилактики осложнений терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
В качестве иммунологического контроля при лечении азатиоприном может быть использовано определение показателей АСМ.
Математическая модель прогноза развития гипоплазии кроветворения может быть использована для контроля терапии азатиоприном.
Цитостатический препарат азатиоприн может быть использован для лечения при всех формах миастении.
Новый синтетический пептидный иммунодепрессант тимодепрессин влияет на клинические и иммунологические показатели при миастении и может быть использован для повышения эффективности терапии.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2008» (г. Санкт-Петербург, май, 2008 г.).
Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, а также неврологического отделения СПб ГУЗ «Александровская больница» и неврологического отделения №2 ГМПБ № 2.
Личный вклад автора в проведение исследования
Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Автор осуществляла курирование большинства пациентов (75,0%), сбор, анализ клинической информации и результатов применения дополнительных методов исследования, в том числе получение образцов сывороток для определения ACM, ААХР, в ходе обследования больных (доля участия 100%), статистическую обработку результатов измерений (доля участия 70%). Автору принадлежит идея разработки математической модели для вычисления прогноза развития гипоплазии кроветворения при использовании цитостатиков. Автор впервые использовала новый пептидный иммунодепрессант тимодепрессин в лечении больных с миастенией: разработана схема лечения тимодепрессином при различных формах миастении. Проведен контроль эффективности тимодепрессина и эффективности азатиоприна на основании данных клинико-неврологических, биохимических, иммунологических исследований и математического моделирования.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК России, получен патент на изобретение RU 2330284 С2, МГЩ51) G 01 N 33/48 (2006/01).
Структура и объем диссертации
![Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии [Электронный ресурс]](/i/i/4419/202011.png "Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии [Электронный ресурс] Седышев Дмитрий Вадимович")
