Введение к работе
Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона (БП) является самой частой нозологической формой паркинсонизма и в структуре неврологических заболеваний у пожилых лиц занимает одно из лидирующих мест наравне с церсброва-скулярной патологии и болезнью Альцгеймера. Так по данным различных авторов частота БП составляет от 40 до 187 случаев на 100 000 населения (Яхно Н.Н., 2005; Шток В.Н., 2006). Вследствие демографической тенденции старения общества, эксперты прогнозируют увеличение числа пациентов с болезнью Паркинсона в 15 основных экономически развитых странах с 4,1 до 8,7 миллионов человек (Olanow C.W., et al., 2009). В связи с несомненными успехами в терапии болезни Паркинсона существенно увеличилась продолжительность жизни пациентов, и проблема поздних осложнений стала приобретать все большую актуальность. Поздние осложнения не только ухудшают качество жизни пациентов и лиц, ухаживающих за ними, но и существенно повышают затраты на уход и лечение, что приводит к негативным социально-экономическим последствиям (Pechevis M.R. et al., 2002). На поздних стадиях заболевания, помимо двигательных нарушений, развиваются когнитивные расстройства, которые принципиально меняют прогноз и возможности терапии заболевания (Артемьев Д.В., Глозман Ж.М., 1995; Яхно Н.Н. и др., 1995; Литви-ненко И.В., 2006; Aarsland D. et al. 2001). Используя модель Маркова для прогнозирования сроков наступления смерти у пациентов с болезнью Паркинсона с деменцией и без, было установлено, что развитие деменции сокращает продолжительность жизни у мужчин и: женщин примерно на 48% (Buter Т.С. et al., 2008). Современные эпидемиологические и нейропсихологические исследования показывают, что когнитивные нарушения встречаются у примерно 95% больных страдающих болезнью Паркинсона, достигая уровня деменции на поздних стадиях примерно у 70-80% больных (Левин О.С, 2003; Захаров В.В., 2005; Marder К. et al., 1991; Aarsland D„ 2003; Hely M.A. et al., 2008). Риск развития деменции при болезни Паркинсона приблизительно в 6-10 раз выше, чем
2 в такой же возрастной популяции у лиц, не страдающих болезнью Паркинсона (Caballol N. et al., 2007; Emre M. et al., 2007).
Большинство исследований показали, что возраст больного и тяжелые двигательные расстройства с ранним присоединением постуральной неустойчивости являются наиболее значимыми факторами риска развития деменции (Захаров В.В., 2003; Mayeux R., et al., 1992; Hughes A.J., 2000; Levy G., 2002). Выделяют также и ряд других факторов, среди которых: акинетико-ригидная форма болезни, продолжительность заболевания, низкий уровень образования, мужской пол, наличие психотических расстройств (Catalan-Alonso M.J., Del Val J., 2001; AarslandD., 2004).
Однако точный механизм, приводящий к развитию деменции при болезни Паркинсона до сих пор неизвестен. В последние годы появились публикации, в которых прогрессирование когнитивных нарушений связывают с высоким уровнем аминокислоты гомоцистеина в плазме крови (Wright СВ. et al., 2004, Garcia A., Zanibbi К., 2004, Quadr P. et al, 2004). В экспериментальных исследованиях установлено прямое нейротоксическое действие высоких концентраций гомоцистеина на нейроны гиппокампа и коры, а так же негативное влияние ги-пергомоцистеинемии на эндотелий сосудов головного мозга, что существенно повышает риск развития церебральных перфузионных нарушений (Jonathan Н. et al., 2002; Hassan A. et al., 2004; Longstreth W.T. et al., 2004). В некоторых работах показано, что гипергомоцистеинемия выявляется у 30-70% пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией (O'Suilleabhain Р.Е. et al., 2004; Zoccolella et al, 2005, Barone P. et al., 2008).
Вместе с тем отсутствуют четкие представления о патогенетическом значении гипергомоцистеинемии для прогрессирования двигательных расстройств, выраженности когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. Ряд имеющихся данных имеет противоречивый характер, связанный с однократными измерениями как клинических, нейропсихологических, так и биохимических показателей. Сведения о влиянии различных подходов к коррекции гипергомоцистеинемии неоднозначны, ограничены трехмесячными исследованиями
и до сих пор не представлены практические рекомендации терапии этого метаболического осложнения при болезни Паркинсона (Zoccolella S. et al., 2.005; Lamberti P. et al., 2005; Ostrem J.L. et al., 2005; Postuma R.B. et al., 2006, 2007; Camicioli R.M. et al., 2007). В Российской Федерации такие исследования на популяции пациентов с БП до настоящего времени не проводились.
Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью уточнения значения гипегомоцистеинемии в патогенезе когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, совершенствованием диагностики и способов её коррекции.
Цель исследования: установить патогенетическое значение гипергомо-цистеинемии при болезни Паркинсона.
Задачи исследования:
Провести скрининговое исследование уровня гомоцистеина, витаминов группы В (В 12 и В9) в плазме крови у пациентов с различными стадиями болезни Паркинсона.
Оценить степень выраженности двигательных нарушений и состояние когнитивных функций у обследованных больных
Осуществить многофакторный регрессионный анализ между уровнем гомоцистеина в плазме крови и клинико-демографическими показателями пациентов с болезнью Паркинсона.
Определить влияние гипергомоцистеинемии на различные когнитивные функции и их степень выраженности на разных стадиях болезни Паркинсона.
Оценить влияние терапии препаратами, содержащими Л-дофа на уровень гомоцистеина в плазме крови.
Провести исследование уровня гомоцистеинемии в динамике у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию препаратами Л-дофа в комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и комплексным витаминным препаратом.
4 Научная новизна:
Впервые исследован уровень гомоцистеина на достаточной выборке пациентов с болезнью Паркинсона в российской популяции. Изучены изменения показателей нейропсихологического обследования при различной концентрации гомоцистеина в плазме крови. Установлено негативное влияние гипергомоцистеинемии на когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона. Впервые показана зависимость уровня гомоцистеина при болезни Паркинсона от стадии заболевания, длительности терапии препаратами Л-дофа и отсутствие корреляционной связи между гипергомоцистенемией и суточной дозой Л-дофа на поздних стадиях болезни, осложненной деменцией. Обоснована необходимость комплексного подхода к коррекции пшергомоцистеинемии, реализующегося через снижение активности фермента катехол-О-метилтрансферазы и активацию В12-фолат-зависимого пути метаболизма гомоцистеина на разных стадиях болезни Паркинсона.
Практическая значимость:
Установлен дополнительный фактор риска развития когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.
Разработаны рекомендации по терапии гипергомоцистеинемии в зависимости от начальной концентрации гомоцистеина в плазме крови и стадии болезни.
Положения, выносимые на зашиту:
Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением болезни Паркинсона. Прогрессирование заболевания сопровождается увеличением количества больных с гипергомоцистеинемией.
Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.
Фармакологические средства коррекции гипергомоцистеинемии, при болезни Паркинсона должны включать витамины, влияющие на метаболизм
5 гомоцистеина и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы у больных, получающих препараты Л-дофа.
Личное участие автора
Автором лично было проведено комплексное клиническое и нейропсихо-логическое обследование включенных в исследование 112 пациентов с болезнью Паркинсона, осуществлен анализ полученных результатов.
Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.
Реализация результатов работы:
Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, неврологических отделений 442 ОВКГ, 354 ОВКГ. Основные результаты работы реализованы в учебном процессе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии. Активно используются для преподавания на цикле нервных болезней слушателям факультетов подготовки врачей и факультетов последипломного образования.
Апробация работы:
Основные результаты работы доложены и обсуждены на Юбилейной научной сессии к 100-летию со дня основания Санкт-Петербургского Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), III съезде фармакологов России (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА им. СМ. Кирова и 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.) 8 международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (г. Зальцбург, Австрия, 2007 г.), 11 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Брюссель,
Бельгия, 2007 г.), 12 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Мадрид, Испания, 2008 г.), Первом Национальном конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движения» (г. Москва, 2008 г.).
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в том числе: за рубежом - 4, е; рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций - 3.
Структура и объем диссертации:
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной материал изложен на 97 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков, 10 таблиц. Список литературы содержит 149 источника, из них на русском языке 41, на иностранном- 108.
![Изменения микроэлементов плазмы крови при болезни Паркинсона и синдроме паркинсонизма [Электронный ресурс]](/i/i/4367/199348.png "Изменения микроэлементов плазмы крови при болезни Паркинсона и синдроме паркинсонизма [Электронный ресурс] Шакирова Елена Геннадьевна")
![Изменения системы гемостаза, реологии крови и периферической гемодинамики у больных в позднем периоде травматической болезни спинного мозга и методы их коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4366/186280.png "Изменения системы гемостаза, реологии крови и периферической гемодинамики у больных в позднем периоде травматической болезни спинного мозга и методы их коррекции [Электронный ресурс] Истомина Елена Вячеславовна")
![Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма [Электронный ресурс]](/i/i/4271/211098.png "Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма [Электронный ресурс] Фомиченко Ирина Владимировна")
![Особенности течения гипертонической болезни после мозгового инсульта в условиях амбулаторного наблюдения [Электронный ресурс]](/i/i/4493/207239.png "Особенности течения гипертонической болезни после мозгового инсульта в условиях амбулаторного наблюдения [Электронный ресурс] Смышляева Марина Михайловна")