Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
(Обзор литературы) 11
1.1. Патогенез поражения нервной системы 15
1.2. Характеристика основных видов
неврологических нарушений при ВИЧ-инфекции 19
1.2. Общие принципы лечения неврологических синдромов 36
1.3. Влияние опийной наркомании на функциональное состояние нервной системы при ВИЧ-инфекции 38
1.4. Заключение 41
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 42
2.1. Общая характеристика больных 42
2.2. Использованные методы исследования 46
Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ДИСПАНСЕРНОМ НАБЛЮДЕНИИ 50
3.1. Характеристика вторичных и оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции с поражением нервной системы 51
3.2. Изучение неврологического статуса пациентов
в зависимости от содержания СБ4-лимфоцитов 60
3.3. Заключение 65
Глава 4. ВЛИЯНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ 67
4.1 Неврологические проявления ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии 68
4.2. Инструментальная диагностика заболеваний нервной системы у пациентов принимающих антиретровирусную терапию 74
4.3. Заключение 85
Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ У НАРКОПОТРЕБИТЕЛЕЙ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ 87
5.1. Особенности течения неврологических заболеваний у наркопотребителей больных ВИЧ-инфекцией 87
5.2. Применение методов инструментальной диагностики поражений нервной системы 93
5.3. Заключение 103
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 106
ВЫВОДЫ 123
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 125
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 126
- Патогенез поражения нервной системы
- Характеристика вторичных и оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции с поражением нервной системы
- Неврологические проявления ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии
Введение к работе
Актуальность исследования
Ежегодно по данным программы UNAIDS в мире отмечается рост числа заболеваний ВИЧ-инфекцией. В Российской Федерации за период 1987 - 2002 гг. выявлено 220 000 первичных случаев ВИЧ-инфекции, тогда как в Санкт-Петербурге зарегистрировано более 23 тыс. пациентов инфицированных ВИЧ, что определяет большую актуальность проблемы в целом (Давыдова А.А., Виноградова Е.Н., Мебель Б.Д., 2003).
Клинические проявления ВИЧ-инфекции характеризуются вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, в том числе и нервной. Поражение ее встречается у 80 - 90 % больных (Рахманова А.Г., 2000). Неврологическая патология при ВИЧ-инфекции имеет чрезвычайно важное значение, достигая степени самостоятельной проблемы - нейро-СПИД. Высокая частота неврологических проявлений при ВИЧ-инфекции, а также трудности ранней и дифференциальной диагностики делают проблему СПИДа весьма актуальной и приоритетной для мировой клинической медицины и неврологии в частности (Михайленко А.А., Осетров Б.А., Головкин В.И., 1993; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 1996; Dal Pan, McArihur, 1996; Bartlett, 1999).
Поражение нервной системы при ВИЧ-инфекции стоит на втором месте по значимости после иммунной. Это связано с множеством патогенетических механизмов поражения как центральной, так и периферической нервной системы (Покровский В.В. и др., 2000; Fauci, 1996; Но, 1997).
В последнее время был достигнут значительный прогресс в области фундаментальных и клинических исследований ВИЧ инфекции, серьезную эффективность по данным клиницистов продемонстрировала высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). Однако к настоящему времени остается нерешенным вопрос о влиянии ВААРТ на центральную и периферическую нервную систему пациентов (Михайленко А.А., 1997; Moore, Wong, Keruly, etal., 2000). б С 1996 года Россия перешла в стадию концентрирования эпидемии ВИЧ-инфекции, когда вирус попал в среду лиц, использующих внутривенное введение наркотиков. Проблема повышения эффективности современных средств и методов диагностики неврологических нарушений у лиц, использующих внутривенное введение наркотиков и имеющих ВИЧ-инфекцию, может решаться только в процессе наблюдения за данным контингентом больных, особенно в условиях их диспансеризации (Рахманова А.Г., 2000).
Правильная организация диспансеризации пациентов с ВИЧ-инфекцией имеет не только большое значение для продления их трудоспособности и улучшения качества жизни, но также должна вести к снижению общих затрат здравоохранения на лечение этих пациентов (Покровский В.В., Юрии О.Г., Беляева В.В. и др., 2002).
Цель исследования: разработать алгоритм ранней диагностики неврологических нарушений у пациентов с ВИЧ-инфекцией в диспансерных условиях для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни.
Задачи исследования:
Определить характер и динамику основных неврологических синдромов и заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией на различных стадиях заболевания;
Исследовать эффективность антиретровирусной терапии на основании динамики неврологических проявлений;
Оценить влияние опийной наркомании на неврологический статус ВИЧ-инфицированных лиц;
Разработать алгоритм ранней диагностики неврологических нарушений у пациентов больных ВИЧ-инфекцией при диспансерном наблюдении.
Научная новизна исследования
Выявлены особенности поражения центральной и периферической нервной системы у пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции, пациентов, получающих антиретровирусную терапию и наркопотребителей с ВИЧ-инфекцией при различных стадиях ВИЧ-инфекции.
Определена зависимость между уровнем CD-4 лимфоцитов в периферической крови больных с ВИЧ-инфекцией и тяжестью поражения центральной и периферической нервной системы.
Изучены особенности влияния антиретровирусной терапии (АРВТ) на течение неврологических осложнений при ВИЧ-инфекции.
Установлено патологическое действие наркотических препаратов (опиатной группы) на центральную и периферическую нервную систему пациентов с ВИЧ-инфекцией, способствующее раннему прогрессирова-нию основного заболевания.
Изучены специфические изменения в цереброспинальной жидкости в зависимости от формы оппортунистических заболеваний.
Впервые разработан алгоритм ранней диагностики неврологических нарушений у больных с различными стадиями ВИЧ-инфекции, включающий комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование.
Научно-практическая значимость работы.
Предложенный практическому здравоохранению алгоритм диагностики позволяет своевременно выявлять неврологические нарушения и назначать антиретровирусную терапию (АРВТ).
Установлено, что применение антиретровирусной терапии оказывает выраженный эффект и способствует морфо-функциональному восстановлению центральной и периферической нервной системы и отдаляет сроки начала прогрессирования заболевания.
Изучено влияние опиатных наркотических препаратов на центральную и периферическую нервную систему и установлено более раннее про- грессирование ВИЧ-инфекции с развитием тяжелых неврологических нарушений.
По результатам комплексного клинико-неврологического, лабора-торно-инструментального обследования разработана тактика проведения специальных методов исследования неврологических изменений у пациентов с ВИЧ-инфекцией в условиях диспансера.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором осуществлялся клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг 339 больных при разных стадиях ВИЧ-инфекции с продолжительностью наблюдения на протяжении от 2 до 14 лет. Проводился анализ первичной документации и амбулаторных карт пациентов. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statis-tica v 6.0. Автором отрабатывалась модель комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования пациентов с ВИЧ-инфекцией в соответствии с картой диспансерного наблюдения, утвержденной приказом МЗ и медицинской промышленности РФ № 170 от 16.08.1994. Разработан алгоритм ранней диагностики неврологических нарушений на разных стадиях ВИЧ-инфекции у пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции, пациентов принимающих антиретровирусную терапию, наркопотребителей с ВИЧ-инфекцией и их корреляции с иммунологическими показателями (CD-4 лимфоцитами в периферической крови). Определены показания для проведения инструментальных методов обследования (ЭЭГ, КТ, МРТ, ЭНМГ). Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.
Апробация работы проведена на 1-ой Международной конференции по ВИЧ-инфекции (Санкт-Петербург, 1994), Региональной Северо-ЗападЕюй конференции по проблемам ВИЧ-инфекции (Санкт-Петербург, 1995), VII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (Санкт-Петербург, 1997), научно-практической конфе- ренции "Актуальной вопросы ВИЧ-инфекции" (Санкт-Петербург, 1997), 3rd International conference on home and communiti ccare for persons living with HIV/AIDS/ (Amssterdam, 1997), 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Lausanne, Switzerland, 1997), V Российском съезде врачей инфекционистов (Санкт-Петербург, 1998), научно-практической конференции "Актуальные инфекции XXI века" (Санкт-Петербург, 2002).
Реализация результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе, клинической практике ГУЗ "Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями" (г. Санкт-Петербург), в лекциях и практических занятиях на кафедрах инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД и невропатологии ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ", в городской инфекционной больнице №30 им.С.П.Боткина, в практических учреждениях здравоохранения г. Санкт-Петербурга.
Публикации
По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 2 рисунка и 32 таблицы. Список литературы состоит из 237 источников, из них 46 отечественных и 191 иностранных. Положения, выносимые на защиту:
1. Развитие неврологических нарушений, их характер и тяжесть определяются стадией основного заболевания (ВИЧ-инфекции). На ранних стадиях ВИЧ-инфекции при поражении периферической нервной системы отсутствуют характерные поражения, для стадий вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций характерны миозиты, невропатии, полиневропатии, радикулоганглиониты.
На стадии вторичных проявлений заболевания при поражении центральной нервной системы установлено развитие сочетанной энцефалопатии, менингоэнцефалитов и энцефалитов, что указывает на необходимость выявления этиологического фактора для проведения комплексных терапевтических мероприятий, включающих антиретровирусную терапию (АРВТ). Применение АРВТ предупреждает появление оппортунистических инфекций, уменьшает проявления энцефалопатии и предупреждает развитие деменции.
Использование опиатных наркотических препаратов усугубляет течение и ранее прогрессирование ВИЧ-инфекции у наркопотребителей и характеризуется множественной неврологической патологией с развитием токсической полиневропатии, менингоэнцефалитов различной этиологии и сочетанной энцефалопатии.
4. Целесообразно использовать в клинической практике алгоритм ранней диагностики выявления неврологической патологии у больных с ВИЧ-инфекцией, включающий инструментальные методы исследования на этапе диспансерного наблюдения.
class1 ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
(Обзор литературы) class1
Патогенез поражения нервной системы
Неврологические нарушения, характерные для ВИЧ-инфекции, могут быть обусловлены как прямым действием вируса на центральную нервную систему, так и оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями (Рахманова А.Г., Чайка Н.А., 1989; Ермак Т.Н., 1999; Ермак Т.Н., Кравченко А.В., Юрин О.Г., Покровский В.В., 1999; Araujo, Novis, 1996; Rubin, Staddon, 1999).
Клинические проявления поражений нервной системы встречаются на различных стадиях ВИЧ-инфекции у 40% пациентов, а у 4 - 5% из них неврологическая симптоматика становиться первым клиническим признаком манифестации болезни (Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 1996; Покровский В.В. и др., 2000; Baily, Mandal, 1995; Fauci, 1996). Поданным аутопсий, па-томорфологические изменения нервной системы встречаются у 70 - 80% умерших от СПИДа. Углубленные морфологические исследования позволяют считать, что патология нервной системы может быть обнаружена практически во всех случаях СПИДа (Михайленко А.А. и др., 1993; Maj et al., 1994; Heaton et al., 1995; Zeifert, 1996; Gray et al., 2000; Messam, Major 2000; Johnston, Zhang, Silva, 2001).
Основной причиной поражения нервной системы является сродство вирусного мембранного гликопротеида gp (или gp 105 при ВТЧ-2) к клеточному рецептору астроцитов CD4 (Black, Rausch, 1996; Kaslovv, 1996; Masliah, Ge, Mucke, 1996; Patton, Zhou, Bubien, 2000; Herzberg, Sagen, 2001). Механизм проникновения вируса в клетку двухкомпонентен:
1 - модификация клеточной мембраны комплексом gp 120-CD4 с освобождением зоны действия для gp 41 - еще одного вирусного оболочеч-ного белка;
2 - белок gp 41 клетки облегчает шлипперизацию (протаскивание) вириона внутрь клетки. Кроме того, глиальные клетки поражаются не только вследствие инфицирования, то есть проникновения вириона (ВИЧ) внутрь клетки, но и вследствие мембранного их лизиса белком gp 120 (Yoshioka, Itoyama, 1994; Ziegler, 1994).
Еще большую плотность, чем на астроцитах, рецептор CD4 имеет на Т4-лимфицитах-хелперах/индукторах (Kalams, Walker, 1995; Rho et al., 1995). В нормальной спинномозговой жидкости были обнаружены имму-нокомпетентные клетки, в том числе и Т-хелперы. Цитологическая характеристика ликвора и крови не совпадает ни в количественном, ни в качественном отношении. Так, в спинномозговой жидкости содержание хелперов - 70 + 9%, супрессоров - 20 ± 1%, а в крови - 44 ± 11% и 20 ± 7% соответственно (Simpson, Tagliati, Ramcharitar, 1994; Bernasconi, Cinque, Peri, 1996). При этом периферические лимфоциты в реакции бластгрансформа-ции реагируют на мозговые антигены серого и белого вещества, а лимфоциты спинномозговой жидкости на нормальные мозговые антигены, естественно, не реагируют. Кроме того, в ликворе присутствуют естественные киллеры (ЕК), обладающие цитотоксичностыо в отношении Т-лейкемических клеток и защищающие таким образом мозг от развития лимфомы (Calvo Manuel, Arranz Garcia, Sanchez-Portocarrero 1995; Kalams, Walker, 1995). Следовательно, для развития Т-лимфомы мозга нужен вирус, избирательно поражающий естественные киллеры. Таким вирусом, как известно, является онкоретровирус HTLV-1. Очевидно также, что достаточно большое содержание хелперов-С04+ в ликворе и их поражение ВИЧ приведет к местному снижению иммунитета и развитию оппортунистических инфекций: криптококкового менингита, герпетического менин-гоэнцефалита и др (Clark, Shaw, 1996; Shi et al., 1996).
Характеристика вторичных и оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции с поражением нервной системы
При изучении неврологического статуса пациентов инфицированных ВИЧ в каждом случае заболевания оценивали состояние центральной и периферической нервной системы.
Состояние периферической нервной системы оценивали по частоте появления следующих симптомов и синдромов: мононевропатий черепных (лицевого, тройничного) и спинальных нервов (локтевого, малоберцового); множественных мононевропатий; полиневропатий; радикулоганглионитов (черепно-мозговых и спинальных ганглиев); постгерпетических невралгий; миозитов (мышц верхнего плечевого пояса и пояснично-крестцового отдела) и полимиозитов. Полученные данные представлены в таблице 9.
Согласно данным, представленным в таблице 9, у пациентов с ПА стадией ВИЧ-инфекции наблюдались полимиозиты.
При НБ и ИВ стадиях заболевания у пациентов отмечались мононевропатии спинальных нервов, множественные мононевропатии, полиневропатии, а также миозиты, однако, наиболее характерных форм поражения периферической нервной системы для данных стадий заболевания выявлено не было.
У пациентов с ША стадией заболевания клиническая картина поражения периферической нервной системы имела более выраженный характер. У больных регистрировались мононевропатии спинальных нервов и миозиты. При ША стадии ВИЧ-инфекции мононевропатии черепных нервов и радикулоганглионнты выявлялись в 1,4 раза чаще, чем при других стадиях заболевания.
Следует отметить, что особенностями течения радикулоганглионитов являлись: отсутствие выраженных общеинтоксикационных симптомов, мягкость течения заболевания, нестойкость болевого синдрома, более длительный регресс кожных проявлений при неосложненных формах заболеваний, склонность к рецидивному течению и резистентность к противовирусной терапии.
У пациентов с ШБ стадией ВИЧ-инфекции отмечались практически все виды поражений периферической нервной системы, однако, мононевропатии спинальных нервов и миозиты отмечались в 2,0 - 2,7 раза чаще, чем у пациентов других групп.
Поражение периферической нервной системы у пациентов с ШВ стадией ВИЧ-инфекции, в основном, проявлялось в виде полиневропатий, которые у данной группы больных наблюдались в 1,9 раза чаще, чем при других стадиях заболевания.
При изучении функционального состояния центральной нервной системы особое внимание обращалось на наличие следующих заболеваний: острого энцефалита; асептического менингита; менингоэнцефалита (бактериального, токсоплазмозного, грибкового, герпетического и цитоме-галовирусного); нейросифилиса; СПИД-деменции; сочетанной (многофакторной) энцефалопатии; вакуолярной миелопатии; прогрессирующей многоочаговой лейкодистрофии; опухолей ЦНС; нарушений мозгового кровообращения. Результаты исследования представлены в таблице 10.
Как следует из данных, представленных в таблице 10, только у пациентов с ПА стадией ВИЧ-инфекции наблюдались единичные случаи острого энцефалита и асептического менингита.
При ІІБ, ИВ и IIIА стадиях заболевания у 16,9% - 42,8% пациентов отмечалась сочетанная энцефалопатия, причем количество случаев данного патологического состояния прогрессивно возрастало.
При ШБ стадии заболевания у пациентов выявлялись бактериальные менингоэнцефалиты. Следует отметить, что у 48,1% пациентов на данной стадии заболевания регистрировалась сочетанная энцефалопатия.
У пациентов с ШВ стадией ВИЧ-инфекции поражение центральной нервной системы имело наиболее выраженный характер. Только у данной группы больных отмечались токсоплазмозные, грибковые, герпетические и цитомегаловирусные менингоэнцефалиты, СПИД-деменция и единичные случаи вакуолярной миелопатии, опухолей ЦНС, прогрессирующей многоочаговой лейкодистрофии и нарушений мозгового кровообращения.
Неврологические проявления ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии
Для изучения влияния ЛРВТ на центральную и периферическую нервную систему исследовали частоту встречаемости основных неврологических заболеваний у пациентов II группы с ША, ШБ и ШВ стадией ВИЧ-инфекции (получающих антиретровирусную терапию). Полученные результаты сравнивали с данными пациентов I группы, у которых наблюдали естественное течение ВИЧ-инфекции (таблица 15).
Данные, представленные в таблице 15 свидетельствуют о том, что у пациентов с ША стадией ВИЧ-инфекции, на фоне применения АРВТ из всех изучаемых клинических синдромов поражения нервной системы отмечалась только сочетанная энцефалопатия, которая регистрировалась в 1,4 раза реже, чем у пациентов I группы.
У пациентов I группы с ШБ стадией ВИЧ-инфекции наблюдалось прогрессивное нарастание клинических проявлений поражения нервной системы. На фоне применения АРВТ сочетанная энцефалопатия выявлялась в 3,5 раза реже, чем при естественном течении ВИЧ-инфекции.
При ШВ стадии ВИЧ-инфекции у пациентов I группы отмечалось нарастание клинической симптоматики поражения центральной нервной системы, тогда как у пациентов получающих АРВТ отмечался единичный случай токсоплазмозного менингоэнцефалита и смешанная энцефалопатия.
Следует отметить, что на фоне применения АРВТ у 4 пациентов отмечалась токсическая/лекарственная полиневропатия (6,3% пациентов от общего количества больных II группы).
В качестве иллюстрации приводим пример из клинической практики.
Пациент Н., 49 лет. Выявлен в 1989 году при обследовании как ре-конвалесцент после перенесенного сифилиса. При выявлении был поставлен диагноз: ВИЧ-инфекция ИВ, прогрессирующая генерализованная лим-фаденопатия, сифилис скрытый поздний от 1985 г. В анамнезе: бисексуал, продолжительное применение алкоголя, черепно-мозговые травмы в 1977 г. и 1989 г. Неврологически: очаговой неврологической симптоматики нет. CD-4 - 0,53х109/л. У больного отмечалось прогрессировать общего заболевания с 1997 года: предъявлял жалобы на ПОТЛИВОСТЬ, повышение температуры до 38С, потерю веса на 7 кг, ухудшение самочувствия, слабость. CD-4 — 0,34x109/л. В ноябре 1997 г. пациент перенес двустороннюю пневмонию, кандидоз полости рта, с декабря 1997г. - вирусный вялотекущий менингоэнцефалит. Анализ спинномозговой жидкости от 10.12.97: цитоз - 19 клеток в 1 мм3, нейтрофилы - 5, лимфоциты - 14, белок - 0,26 г/л, глюкоза - 2,94 ммоль/л, RW-отрицательная. Неврологически: перкуссия черепа умеренно болезненна, центральный парез VII и XII пар черепно-мозговых нервов слева, слабость конвергенции слева, симптомы орального автоматизма, мышечная гипотония в руках, сухожильные рефлексы оживленные D=S, гиперестезия в дистальных отделах ног "носки", дис-метрия в левой руке при пробе на диадохокинез, акроцианоз, симптом Кернига умеренно выражен с двух сторон, ригидность затылочных мышц; пациент заторможен, бледен, вял, психически истощаем. Диагноз: ВИЧ-инфекция ШВ, ПГЛ, вирусный вялотекущий менингоэнцефалит, энцефалопатия II степени, оральный кандидоз, ЦМВ-инфекция латентная форма, хроническая герпетическая инфекция вне обострения, онихомикоз стоп. В связи с прогрессированием заболевания назначена антиретровирусная терапия: тимозид по 200 мг 3 раза в день, эпивир (ЗТС) по 150 мг 2 раза в день. Противогрибковый препарат ороназол 200 мг 1 раз в день
