Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Псориаз - одно из наиболее распространенных заболеваний кожи: им страдают 2 - 3% населения земного шара, при этом распространенность заболевания меняется в зависимости от этногенеза и географического положения популяции [S.R.Rapp (1997), S.P.Raychaudhuri (2001), J.M.Gelfand (2005), Н.Г.Кочергин (2006)].
В Российской Федерации отмечается рост заболеваемости псориазом, меняется структура клинических проявлений псориаза: нарастает удельный вес тяжелых, инвалидизирующих форм дерматоза, резистентных к различным методам лечения [В.Ф.Корсун (1999), С.Л.Матусевич (2001), М.М.Резникова (2003), А.А.Кубанова (2004), Н.Г.Кочергин (2006)].
Изучение причин возникновения псориаза остается в центре внимания исследователей всего мира. Отечественные и зарубежные ученые определяют псориаз как хронический дерматоз мультифакторной природы, для которого характерны гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов с развитием воспалительной инфильтрации в дерме, опосредованной активированными Т-клетками и антигенпрезентующими клетками [J.G.Krueger (2005), О.Р. Катунина (2009), А.Л.Бакулев (2009)].
Псориаз может сопровождаться изменениями в различных органах и
системах. Накопленные данные позволяют рассматривать это заболевание как
системную «псориатическую болезнь» с преимущественно
дерматологическими проявлениями [С.И.Довжанский (1992), Р.М.Загртдинова (2001), J.Cather (2002), А.Л.Бакулев (2008)]. Факт вовлечения печени в патологический процесс при псориазе общеизвестен. Многие исследования посвящены изучению ее функционального состояния при этом дерматозе [П.И.Дюрдь (1983), М.М.Резникова (2003), В.Н.Романенко (2005), И.М.Корсунская (2007), Ю.С.Бутов (2009) и др.]. Также имеются данные о нарушениях в других органах желудочно-кишечного тракта, в том числе, в
4 желудке и кишечнике [D.Richards (2000), Д. Пегано (2002), С.А.Хардикова (2002) Н.А.Слесаренко (2007)].
Более 40 лет в лечении псориаза используется цитостатический препарат метотрексат. Высокая терапевтическая эффективность этого препарата при псориазе доказана в многочисленных исследованиях [Н.С.Смелов (1971), Н.Г.Каспарова (1972), А.Л.Машкиллейсон (1973), Е.Л.Ашмарин (1973), Н.К.Никулин (1974)]. И в настоящее время он остается препаратом выбора в лечении тяжелых форм этого заболевания [С.Н.Гончар (2003), Ю.Л.Корсакова (2004), В.В.Бадокин (2004, 2006)].
Как у любого сильнодействующего средства, у метотрексата много побочных эффектов. Он может тормозить деление и вызывать гибель клеток желудочно-кишечного тракта, костного мозга и печени. Также установлено нарастание проявлений эндотоксикоза, имеющего место при псориазе после проведенной терапии у ряда больных [Г.Я.Шарапова (1993), Т.А.Шилина (2003), С.С.Кравченя (2004), Р.У.Хабриев (2005), Е.А.Толмачев (2005), Л.Н.Химкина (2000, 2005, 2006)]. Токсичность метотрексата возрастает с увеличением его дозировки [Н.Г. Каспарова (1972), H.Zachariae (1987), Ю.Л.Корсакова (2004)].
С нашей точки зрения, изучение влияния многократного применения метотрексата по перемежающей схеме (Weinstein-Frost) на течение псориаза, состояние желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени, а также степень эндотоксикоза позволит оптимизировать терапию больных.
Цель исследования
Разработать комбинированный метод лечения больных псориазом с использованием метотрексата и препаратов, способствующих снижению его токсического влияния.
Задачи исследования
-
Изучить влияние многократного применения метотрексата по перемежающей схеме на динамику клинического течения псориаза.
-
Изучить изменения белково-синтезирующей, липид-синтезирующей, детоксикационной функций печени, показателей, характеризующих эндотоксикоз организма - олигопептидов и циркулирующих иммунных комплексов, а также состояния системы протеолиза у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме.
-
Разработать методы лечения больных псориазом метотрексатом с применением препаратов, повышающих клиническую эффективность терапии, снижающих токсическое действие метотрексата на печень и предотвращающих прогрессирование эндотоксикоза.
-
Оценить влияние терапии метотрексатом в комбинации с адеметионином на качество жизни больных псориазом.
Научная новизна
Впервые на основании анализа архивного материала 738 случаев
заболеваемости псориазом пациентов, получавших метотрексат по схеме
Weinstein-Frost за период 16 лет, установлено, что данный метод терапии не
приводит к увеличению распространенности кожного процесса при
последующих обострениях у 70,7% больных и к изменению
продолжительности ремиссии в 44,4% случаев.
На основании обследования больных псориазом, длительно получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost, впервые выявлено, что данная терапия усугубляет имеющиеся нарушения функционального состояния печени у пациентов и способствует развитию холестаза, однако она не влияет на
6 белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к усугублению эндотоксикоза. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлены непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием хронически перемежающей терапии метотрексатом.
Впервые показано, что комбинированное применения метотрексата и цитофлавина повышает клиническую эффективность терапии и предотвращает развитие эндотоксикоза у больных псориазом. Также было показано, что комбинированный метод лечения больных псориазом с включением в терапию адеметионина повышает клиническую эффективность, способствует снижению гепатотоксического действия цитостатического препарата и степени эндотоксикоза, а также повышает качество жизни.
Практическая значимость
На основании клинических и лабораторных исследований разработан комбинированный патогенетически обоснованный метод лечения псориаза с использованием метотрексата по схеме Weinstein-Frost и цитофлавина. Данный метод рекомендован пациентам, без нарушений ферментативной функции печени, с целью предотвращения развития эндотоксикоза на фоне цитостатической терапии.
Также разработан и внедрен в практику здравоохранения оптимизированный метод лечения псориаза метотрексатом по схеме Weinstein-Frost с использованием адеметионина как средства, повышающего клиническую эффективность лечения, качество жизни больных, а также снижающего токсическое воздействие цитостатика на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза. Данный метод терапии снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени и позволяет расширить возможности применения цитостатического
препарата у пациентов с относительно повышенным уровнем печеночных ферментов.
Внедрение в практику
Разработанные методы комбинированной терапии больных псориазом внедрены в работу клиник ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава», ГУЗ Нижегородский областной кожно-венерологический диспансер, КВД Автозаводского района г. Н.Новгорода (филиала ГУЗ НОКВД), КВД Сормовского района г. Н.Новгорода (филиала ГУЗ НОКВД), ООО МСИ «Нижегороднефтеоргсинтез».
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Основные положения, выносимые на защиту
-
Изучено влияние многократной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost на распространенность кожного процесса при последующих обострениях и изменение продолжительности ремиссии.
-
Выявлено, что многократное применение метотрексата по перемежающей схеме приводит к нарушению ферментативной и желчеобразующей функций печени.
-
Использование препарата цитофлавин на фоне цитостатической терапии позволяет повысить эффективность лечения и предотвращает прогрессирование эндотоксикоза.
-
Применение адеметионина в комбинированной терапии больных псориазом позволяет повысить эффективность антипролиферативного лечения, снизить гепатотоксическое действие метотрексата,
8 предотвращает прогрессирование эндотоксикоза. Кроме того, данный метод существенно улучшает медицинское качество жизни больных.
Апробация и публикация материалов исследования
Материалы диссертации докладывались на научно-практической конференции: «Псориаз. Диагностика. Клиническое течение, лечение и прогноз» 12 марта 2009г, г. Нижний Новгород, заседании Ученого совета ФГУ ННИКВИ Росздрава 2009г, г. Нижний Новгород, II форуме медицины и красоты «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» 24-26 ноября 2009г, г. Москва и на научно-практической конференции: «Гепатофорум» 31 августа 20 Юг, г. Нижний Новгород.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 160 страницах основного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и приложения; содержит 24 таблицы, 7 рисунков, фотографии больных псориазом. Список литературы включает 397 работ, в том числе 232 отечественных и 165 зарубежных авторов.
