Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 13
1.1. Характеристика клинических вариантов течения атопического дерматита у подростков 13
1.2. Особенности клеточного и гуморального звеньев иммунитета.. 26
1.3. Значение изменений параметров цитокинового профиля в патогенезе атопического дерматита 39
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
2.1. Общая характеристика обследованных больных 48
2.2. Методы исследования. 51
2.3. Методы статистической обработки материала 60
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПОДРОСТКОВ 61
3.1. Результаты анамнестического и эпидемиологического исследования больных 61
3.2. Клинические варианты течения атопического дерматита у подростков 73
3.3. Сопоставление клинического течения осложнённой и неосложнённой форм атопического дерматита 84
3.3. Анализ лабораторных и инструментальных данных обследования подростков, страдающих атопическим дерматитом 89
ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА У ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ 95
4.1. Показатели клеточного звена иммунитета в периоде клинического обострения 95
4.2. Показатели клеточного звена иммунитета в периоде клинической ремиссии 102
4.3. Параметры гуморального звена иммунитета в периоде обострения 106
4.4. Параметры гуморального звена иммунитета в периоде ремиссии 111
4.5. Показатели фагоцитоза и ЦИКи 115
ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОКИНОВОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА У ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ 118
5.1. Цитокиновый профиль в периоде клинического обострения 118
5.2. Цитокиновый профиль в периоде клинической ремиссии 124
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 128
ВЫВОДЫ 138
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 140
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 141
- Характеристика клинических вариантов течения атопического дерматита у подростков
- Общая характеристика обследованных больных
- Результаты анамнестического и эпидемиологического исследования больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
Атопический дерматит в современных условиях является серьёзной клинической и социальной проблемой, что обусловлено повсеместной распространённостью, высокой заболеваемостью, хроническим рецидивирующим течением, возможностью формирования тяжёлых инвалидизи-рующих форм болезни с прогредиентным течением и торпидных к традиционной терапии (17, 64, 90, 183).
Дебют данного дерматоза наиболее часто приходится на первый год жизни ребёнка, к школьному возрасту, как правило, формируется поливалентная сенсибилизация на фоне гипоиммунного состояния и сопутствующей соматической патологии (7, 11,15, 68, 91,102, 131, 143).
Заболевание регистрируется во всех возрастных группах, при этом у подростков длительный анамнез, болезни обусловливает развитие распространённых и диффузных форм, частое наслоение вторичной бактериальной инфекции, что приводит к существенному снижению качества жизни, социальной дезадаптации, затрудняет последующий выбор профессии (16, 52,67,82,141,176).
Частота атопического дерматита среди детского населения экономически развитых стран варьирует от 3% до 28%, в России и странах СНГ - от 5,2% до 15,5% (11, 17, 82, 182).
До настоящего времени значение ключевых медиаторов иммунной= системы, которыми являются цитокины, в сохранении иммунного гомеостаза при атопическом дерматите у подростков изучено недостаточно. В частности, не исследована роль IL-ip, TNF-a, IFN-y и IL-4 в патогенезе этого дерматоза при распространённых и диффузных формах, а также осложнённом пиодермией варианте течения болезни. Вместе с тем, в настоящее время хорошо известно значение рассматриваемых цитокинов в формировании и развитии аллергического воспаления (51, 60, 61,151, 231).
Особенно трудным является создание программы терапии для каждого больного, несмотря на наличие большого количества схем лечения (в зависимости от начала заболевания, клинических проявлений атопического дерматита, причинно значимых аллергенов, сопутствующей патологии и т.д.) (4, 8,12, 24, 41, 56, 64, 68, 97, 104, 123, 137, 166, 170, 183).
В литературе имеются немногочисленные научные работы, демонстрирующие целесообразность включения в протокол лечения атопического дерматита у детей, при неэффективности методов традиционной терапии, современных препаратов, оказывающих корригирующее воздействие на иммунную систему (146, 187, 190, 207, 226). Комплексные исследования, показывающие состояние иммунного гомеостаза (неспецифических факторов защиты, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля), у подростков при тяжёлом течении атопического дерматита в научной литературе представлены недостаточно.
Выше изложенное свидетельствует о необходимости углублённого изучения патогенеза данного аллергодерматоза для обоснования проведения корригирующей терапии с целью снижения частоты и тяжести рецидивов, предупреждения развития неблагоприятных исходов у подростков.
Цель исследования Определить особенности атопического дерматита у подростков на основании изучения динамики клинико-лабораторных признаков и иммунологических показателей (клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования корригирующей терапии. Задачи исследования
1. Изучить клинико-лабораторные особенности атопического дерматита у подростков при распространённой и диффузной формах.
2. Провести сопоставление клинических проявлений и лабораторных показателей у больных атопическим дерматитом подростков при неосложнён-ном и осложнённом вторичной гнойной инфекцией вариантах течения дерматоза.
3. Определить состояние параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, показателей фагоцитоза и циркулирующих иммунных комплексов у подростков, страдающих атопическим дерматитом, в периодах клинического обострения и ремиссии.
4. Изучить цитокиновый профиль подростков, больных атопическим дерматитом, в динамике заболевания.
Научная новизна работы
Выделены три клинико-патогенетических варианта течения атопического дерматита у подростков в зависимости от сроков начала заболевания.
Уточнены лабораторные критерии, характерные для распространённой и диффузной форм, неосложнённого и осложнённого вариантов течения атопического дерматита у детей старшего возраста.
Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза атопического дерматита у подростков, выявлены их особенности в периодах клинического обострения и ремиссии. Получены данные, подтверждающие смешанный тип иммунного ответа при атопическом дерматите у подростков. В случае неосложнённых форм болезни превалирует ТЫ-тип ответа, тогда как для пациентов с осложнённым течением характерно доминирование Тп2-типа реагирования, сохраняющееся в динамике заболевания. Выявлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния в процессе развития болезни, свидетельствующее о целесообразности применения иммунокорригирующих препаратов.
Практическая значимость работы Представлена иммунологическая характеристика распространённой, диффузной и осложнённой вторичной гнойной инфекцией форм атопического дерматита у подростков, что расширяет представления о патогенезе дерматоза в данной возрастной группе и позволяет проводить своевременную рациональную терапию.
Уточнены причинно значимые факторы, способствующие обострению патологического процесса у подростков, такие как инфекционные агенты, стрессовые ситуации, отрицательные эмоции, медикаментозные средства, вредные привычки и др.
Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию детей старшего возраста, больных атопическим дерматитом, иммунокорригирующих препаратов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту У подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами атопического дерматита, заболевание протекает с различной частотой рецидивирования, характеризуется выраженными клиническими проявлениями, частым наслоением вторичной бактериальной флоры и наличием сопутствующей патологии.
У детей старшего возраста, больных атопическим дерматитом, выявлены особенности в иммунном гомеостазе, касающиеся фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля по сравнению с нормативными данными, как в периоде клинического обострения, так и периоде клинической ремиссии.
Развитие вторичного иммунодефицитного состояния у подростков с атопическим дерматитом свидетельствует о необходимости включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов.
Реализация результатов исследования и апробация работы
Основные положения и материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международной научно-практической школе-конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (СПб., 2002), на VI и VII Всероссийских научных конференциях «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб., 2002, 2003), заседании детской секции Санкт-Петербургского научно-практического общества дерматовенерологов (СПб, 2003), заседаниях кафедры дерматовенерологии СПбГПМА (2002, 2003).
Полученные результаты внедрены в практическую деятельность кожных отделений СПбГПМА, кожного отделения детской инфекционной больницы №3 СПб., использованы при подготовке методических рекомендаций «Клинико-патогенетические особенности и дифференциальная диагностика атопического дерматита у детей старшего возраста» (СПб., 2004), применяются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии СПбГПМА.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры дерматовенерологии СПбГПМА и иммунологической лаборатории Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ (2004).
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, включая 1 статью в журнале, 1 - методические рекомендации. Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 168 страницах машинописного текста и иллюстрирована 31 таблицей. Состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 146 отечественных и 114 зарубежных источников.
Характеристика клинических вариантов течения атопического дерматита у подростков
Понятие «атопия» первоначально было введено в 1923 г. Coca A.F. и Cooke К.А. (в переводе с греческого — странность, необычность) для обозначения изменённой реактивности у больных бронхиальной астмой, сенной лихорадкой, крапивницей и аллергическими отёками (164).
В 1933 г. Wise F. и Sulzberger М.В. предложили термин «атопический дерматит» для определения клинических случаев распространённого нейродермита или диффузного зуда с лихенификацией кожи (259).
Аллергическая теория экземы была выдвинута Jadassohn J. в 1923 г. и получила большое признание среди клиницистов различных стран (193).
Развитие учения об этиопатогенезе экземы нашло отражение в большом количестве монографий, специальных руководств учёных всего мира (9,11, 17,32,46,47,50,62,68,70,74,76,87,94, 101, 111, 112, 113, 115, 121, 127, 131, 205, 222, 223, 232, 251, 255).
Представления о механизмах формирования экземы прослеживаются в фундаментальных работах Скрипкина Ю.К., Сомова Б.А., Бутова Ю.С. (114); Шахтмейстера Е.И. (145); научных трудах Студеникина М.Я., Соколовой Т.С. (125); Зверьковой Ф.А.(48); Горланова И.А. (34) и др. Исследователи рассматривали экзему как полиэтиологическое, аллергическое заболевание с полигенным мультифакториальным наследованием и доминирующим значением в патогенезе иммунных сдвигов при возможном участии эндокринных и нервных нарушений.
По данным Тороповой Н.П. (130), истинная экзема обычно формировалась на 3-5 месяце жизни, преимущественно у детей с поливалентной сенсибилизацией, при избытке массы тела и наличии пастозности тканей.
В 1891 г. Brocq и Jaquet предложили использовать термин «локализованный и диссеминированный нейродермит» для характеристики распространённости кожных поражений при этом дерматозе (157).
Впоследствии термин «нейродермит» нашёл широкое применение в отечественных дерматологических кругах и у части зарубежных исследователей, которые выявили роль функциональных нарушений высших отделов нервной системы и гормональных расстройств в возникновении и течении заболевания (113, 114, 125,131,204,241).
Вместе с тем, другими авторами признавалось ведущее значение аллергического генеза данного дерматоза (28, 100, 120, 211, 224, 234, 249, 250, 253).
У детей традиционно различали локализованный и диффузный нейродермит. При этом имелись указания на возможную трансформацию экземы в нейродермит (10,49, 54, 113).
В официальную международную классификационную систему болезней (МКБ) атопический дерматит введён лишь в 70-е годы XX века.
В отечественной медицинской литературе данный термин стал широко использоваться с конца 80-х годов, постепенно вытесняя другие определения заболевания.
Согласно МКБ 10 пересмотра (1992) к атопическому дерматиту относятся такие хронические формы аллергического поражения кожи, как атопи-ческая экзема, атопический нейродермит и почесуха Бенье (82).
На современном этапе атопический дерматит является самостоятельной нозологической формой и имеет обязательные и дополнительные диагностические критерии (Working Party Criteria for Diagnosis of Atopic Dermatitis) (255, 256, 257, 258).
Для оценки тяжести и распространённости кожного патологического процесса при атопическом дерматите в последние годы довольно широко используются полуколичественные шкалы (Basic Clinical Scoring System -BCSS, The Clinical Severity Score - ASCO и др.).
Однако в настоящее время общепринятой является шкала SCORAD (Scoring of atopic dermatitis), которая была предложена в 90-е годы Европейской рабочей группой по атопическому дерматиту (242). По мнению многих исследователей, она позволяет объективно оценить степень тяжести заболевания (203, 252).
Вместе с тем, в клинической практике по-прежнему используется оценка распространённости кожного патологического процесса при атопиче-ском дерматите в зависимости от площади очагов поражения с выделением локализованного, распространённого и диффузного вариантов заболевания. При этом степень тяжести дерматоза оценивается с учётом интенсивности кожных высыпаний, распространённости патологического процесса, размеров лимфатических узлов, частоты обострений в течение года и продолжительности ремиссий (17, 82).
На современном этапе представлений об атопическом дерматите клинические формы данного заболевания рассматриваются в зависимости от возраста. Поэтому целесообразным является различать младенческую (от 2-3 мес. до 3 лет), детскую (от 3 лет до 12 лет) и подростковую (от 12 лет до 18 лет) формы болезни (82).
Общая характеристика обследованных больных
Общая характеристика обследованных больных Клинико-лабораторное обследование подростков, страдающих атопи-ческим дерматитом, проводилось в течение 2000-2004 гг. на базе кожного отделения клинической больницы СПбГПМА. Под наблюдением находилось 82 ребёнка в возрасте от 10 до 16 лет: 44 мальчика (53,6%) и 38 девочек (46,4%). С целью углублённого изучения особенностей течения атопическо-го дерматита у подростков в современных условиях ретроспективному анализу были подвергнуты 498 историй болезни пациентов специализированного кожного отделения.
Все обследованные подростки были организованными и посещали школу.
Из 82 госпитализированных пациентов 30 человек соответствовали детскому периоду атопического дерматита (возраст от 10 до 12 лет) - 36,6%; для 52 больных была характерна подростковая стадия заболевания (старше 12 лет)-63,4%.
Подростки были разделены на 2 основные группы в зависимости от площади поражённых кожных покровов: больные с распространённой формой атопического дерматита - 44 пациента (53,6%) и диффузной формой дерматоза - 38 детей (46,4%).
В зависимости от характера течения кожного патологического процесса были выделены 4 группы больных:
1 группа - подростки с неосложнённым течением распространённой формы атопического дерматита - 20 человек (24,39%);
2 группа - подростки с распространённой формой заболевания, осложнённой вторичной пиококковой инфекцией - 24 человека (29,27%);
3 группа - подростки с неосложнённым течением диффузной формы атопического дерматита- 18 человек (21,95%);
4 группа - подростки с диффузной формой заболевания, осложнённой вторичной пиококковой инфекцией - 20 человек (24,39%).
У всех обследованных подростков, больных атопическим дерматитом, в соответствии с индексом SCORAD была диагностирована высокая степень активности (суммарная оценка более 40 баллов) кожного патологического процесса (203).
Согласно морфологическим проявлениям дерматоза в периоде обострения пациенты распределились следующим образом: 62 человека (75,6%) были с лихеноидной формой заболевания, 16 детей (19,5%) - эритематосква-мозной с лихенификацией и 4 больных (4,9%) страдали экзематизированным вариантом атопического дерматита.
В качестве контрольной группы использовались параметры 30 здоровых детей соответствующего возраста с благополучной аллергологической наследственностью, полученные в иммунологической лаборатории Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ (руководитель - д.м.н., профессор Калинина Н.М.).
Результаты анамнестического и эпидемиологического исследования больных
С целью изучения роли неблагоприятных анамнестических и эпидемиологических факторов в развитии атопического дерматита у подростков нами были использованы следующие методы: интервьюирование, анкетирование, экипировка сведений медицинской документации, включая архивный материал.
Анализ полученных результатов показал, что 22 больных подростка (26,8%) родились и воспитывались" в неполных семьях, как правило, с матерью, 7 человек (8,5%) — многодетных. Средний возраст будущих матерей составил 26,7±5,2 года; отцов - 29,4±6,6 лет. Большинство родителей - 55 человек (67,1%) - было со средним или средним специальным образованием, в 1/4 семей один из родителей являлся безработным. Профессиональные вредности выявлены у 33 родителей (40,2%), без существенного полового различия. Наиболее часто родители указывали на тяжёлый физический труд, производственную пыль, вибрацию и контакт с препаратами химической промышленности на производстве. Злоупотребление курением отмечали большинство отцов - 67 человек (81,7%) и матерей - 53 человека (64,6%), включая период беременности; алкоголем - 3 женщины (3,6%) и 15 мужчин (18,3%). Причём, среди родителей молодого возраста, с более низким уровнем образования чаще имелись указания на вредные привычки. Свыше половины родителей отметили частые конфликтные ситуации между членами семьи, только 1/3 опрошенных оценила свои материально-бытовые условия как удовлетворительные.
Особое внимание заслуживал акушерский анамнез матерей. Наиболее часто отмечались II-IV беременности - 60 случаев (73,2%). Патология беременности и/или родов была выявлена практически у всех женщин. Токсикоз I половины отмечался у 49 беременных (59,7%), II половины - в 46 случаях (56,1%); у 28 женщин (34,1%) регистрировался гестоз на протяжении всей беременности. При этом угроза прерывания беременности наблюдалась в 21 случае (25,6%), пребывание в условиях стационара требовалось 9 женщинам (10,9%). Нефропатия беременных диагностировалась у 23 человек (28,0%), патологическая прибавка массы тела - в 12 случаях (14,6%). Обострения хронических заболеваний, в том числе атопического дерматита, были выявлены у 26 женщин (31,7%), анемия - у 19 беременных (23,2%). Острые инфекционные заболевания вирусной и/или бактериальной этиологии регистрировались у 31 женщины (37,8%). Причем в 20 случаях (24,4%) патологическое течение беременности явилось основанием для назначения медикаментозной терапии. Частые стрессовые ситуации и отрицательные эмоции во время беременности отмечались более, чем половиной обследованных женщин - 51 человек (62,2%) (табл.3).
Данные исследования показали (табл.4), что, несмотря не негладкое течение беременности, срочные роды наблюдались у 78 женщин (95,1%), преждевременные — в 4 случаях (4,8%). При этом нормальные роды зарегистрированы у 34 беременных (41,4%). Вместе с тем, 21 женщина (25,6%) нуждалась в родостимуляции, стремительные роды отмечались в 9 случаях (10,9%). Преэклампсия различной степени выраженности наблюдалась у 3 женщин (3,6%). Кесарево сечение и другие акушерские пособия в родах проводились в 13 случаях (15,8%)). Хроническая внутриутробная гипоксия плода диагностировалась у 15 детей (18,3%), обвитие пуповины - у 11 новорожденных (13,4%). Однако течение беременности и родов, в целом, не отразилось на весоростовых показателях младенцев. Средний вес при рождении составил 3,411. Гипогалактия определялась у 49 матерей (59,7%), причём в 17 случаях (20,7%) лактация практически полностью отсутствовала; в качестве до-корма детей, как правило, использовались адаптированные смеси.
При изучении наследственной предрасположенности оказалось (табл.6), что у 32 матерей (39,0%) и 22 отцов (26,8%) имелись указания на кожные аллергические заболевания или аллергические реакции в анамнезе. Причём, в 1/6 случаев оба родителя страдали кожным вариантом аллергопа-тологии. Респираторный аллергоз был отмечен у 14 матерей (17,1%) и 10 отцов (12,2%). При изучении родословных больных детей было выявлено, что частота аллергических болезней по материнской линии выше, чем по отцовской. Кроме того, семейная наследственная отягощенность прослеживалась наиболее часто по заболеваниям органов желудочно-кишечного тракта, мо-чевыделительной системы и ЛОР органов.
Дебют атопического дерматита в 60 случаях (73,2%) приходился на первый год жизни ребёнка, особенно в возрасте 2-3 мес. - 29 детей (35,3%); значительно реже первые признаки дерматоза появлялись в 2-9 летнем возрасте - у 5 человек (6,1%). У части детей - 17 человек (20,7%) проявления заболевания впервые в жизни возникали в препубертатном и пубертатном периодах. Однако при внимательном изучении медицинской документации и беседе с родителями выявлялись указания на транзиторные аллергические реакции с минимальными кожными проявлениями в раннем детстве на пищевые продукты или средства по уходу, что подтверждало наличие неблагоприятной аллергологической настроенности больных (табл. 7).
