Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1 Современные представления об этиопатогенезе атопического дерматита 10
1.2 Характеристика роли некоторых иммунных механизмов в патогенезе атопического дерматита 21
1.3 Нейрофизиологические аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита 27
ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 37
2.1. Клиническая характеристика больных 37
2.2. Методы исследования 38
2.3. Методы лечения 38
2.4. Статистические методы исследования 40
ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 42
3.1. Клинические особенности больных 42
3.2. Содержание нейропептидов в крови больных атопическим дерматитом в процессе комплексной терапии 48
3.3. Содержание цитокинов в крови больных атопическим дерматитом в процессе комплексной терапии 60
3.4. Результаты комплексной терапии больных атопическим дерматитом 74
ГЛАВА IV ЗАКЛЮЧЕНИЕ 92
ВЫВОДЫ 100
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 100
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 102
- Современные представления об этиопатогенезе атопического дерматита
- Клиническая характеристика больных
- Клинические особенности больных
Введение к работе
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Медицинская и социальная значимость проблемы атопического дерматита несомненны. Статистические данные, приводимые многочисленными авторами, указывают, что атопическим дерматитом страдает от 5 до 20% населения [62, 74, 75, 105, 141, 161, 275, 317]. Ухудшение экологической обстановки, химизация быта и производства, напряженный темп жизни способствуют росту заболеваемости. Почти 90 % детей на общем дерматологическом приеме имеют те или иные его проявления [72]. Положение усугубляет возможность развития атопического марша [62, 161, 263, 363].
Патогенез атопического дерматита представляется весьма сложным и требующим дальнейших значительных исследований. Несомненным условием развития атопического фенотипа, в целом, и атопического дерматита, в частности, признается генетическая запрограммированность специфических иммунных и неиммунных механизмов.
Нейрогенная теория атопического дерматита (диффузного нейродермита по одной из предыдущих классификаций) также имеет обширную, особенно в отечественной дерматологии, литературу. Отмеченные Ю. К. Скрипкиным и другими авторами [143, 152] изменения в центральной и периферической нервной системе позволили сформулировать концепцию: атопический дерматит — нейрогенная воспалительная реакция [26]. В ряде работ акцентируется внимание на психофизиологических и психоэмоциональных аспектах его патогенеза [97, 82, 72]. Установлено что депрессивные состояния непосредственно способствует иммунным нарушениям, увеличению уровня ИЛ- 1 (3, ИЛ- 2, ИЛ - 6, ФНОа, ИФНу [359, 260].
Общеизвестно, что нейропептиды опосредуют интегративное взаимодействие иммунной и нервной системы, изменяя, в частности, уровни
субпопуляций циркулирующих лимфоцитов и эозинофилов и, соответственно, цитокинов [346]. Вместе с тем, роль и значение регуляторных нейропептидов, своеобразных информационных белков, в патогенезе атопического дерматита требует дальнейшего изучения.
Несмотря на достигнутые в последние годы, определенные успехи, эффективное лечение, профилактика и реабилитация больных атопическим дерматитом относятся к труднейшим задачам практической дерматологии. Не вызывает сомнений, что нарушения гидролипидного слоя кожи относятся к значимым триггерам механизма патогенетических расстройств при атопическом дерматите. Кожа атопиков характеризуется ксерозом, что ведет к увеличению трансэпидермальной потери воды и понижению емкостного сопротивления кожи, ультраструктурно исчезают ламелярные мембраны кератиноцитов [206, 303]. Сниженная гидратация кожи, уменьшение гидролипидного слоя нарушают барьерные функции и способствуют колонизации S. aureus, С. albicans и т.д. [12, 150]. В то же время добавление увлажнителей (эмолентов) улучшает клинические параметры низкоактивных топических кортикостероидов и понижает потребность в них в острую фазу [206, 263, 304, 234,].
Формирование ламелярных мембранных структур, уменьшение текучести мембран, улучшение кератинизации, восстановление непрерывности рогового слоя и водно-липидной мантии способствуют структурно-функциональной нормализации кожи и контролю над иммунными процессами и воспалением. Таким образом, корнеотерапия является фоновым методом лечения больных атопическим дерматитом [28].
Изложенное выше, легло в основу настоящей работы, определив ее цели и задачи.
Цель исследования. Изучить клиническую эффективность комплексного метода лечения больных атопическим дерматитом с использованием нейропептида даларгина и эмульсионной мази с
бентонитами, кремнеземной водой и витаминами А и Е, и его влияние на содержание регуляторных неиропептидов и цитокинопосредованные межклеточные взаимодействия.
Задачи исследования:
Исследовать в крови больных атопическим дерматитом содержание регуляторных неиропептидов (р-эндорфина, мет-энкефалина, лейцин-энкефалина) до лечения и в процессе комплексной терапии.
Определить влияние комплексной терапии на цитокинопосредованные межклеточные взаимодействия у больных по уровню ИЛ - 1 р, ИЛ - 4 и ФНОа в крови.
Оценить клиническую эффективность комплексного метода лечения больных атопическим дерматитом с использованием нейропептида даларгина и эмульсионной мази с бентонитами, кремнеземной водой и витаминами А и Е.
Определить влияние комплексной терапии на длительность ремиссии, частоту рецидивов и уровень качества жизни пациентов.
Научная новизна:
Впервые показано, что у пациентов страдающим атопическим дерматитом уровень регуляторных неиропептидов в крови изменен: уменьшено содержание Р-эндорфина, лей-энкефалина и повышено - мет-энкефалина.
Установлено, что до лечения у больных имеется нарушение цитокинопосредованных взаимодействий с повышением в крови ИЛ- 1 р, ИЛ-4 и ФНОа.
В результате проведенных исследований выявлено, что проведение традиционной терапии, несмотря на ее клиническую эффективность, не приводит к нормализации уровня регуляторных неиропептидов и изученых цитокинов.
Впервые установлено, что комплексная терапия с использованием регуляторного пептида даларгина, эмульсионной мази с дальневосточными бентонитами, кремнеземной водой источника «Кульдур» и витаминами А и Е способствует нормализации уровня нейропептидов и цитокинов в крови больных атопическим дерматитом.
Практическая значимость:
Разработан и внедрен в практику комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом, включающий наряду с традиционной терапией использование регуляторного пептида даларгина, эмульсионной мази с дальневосточными бентонитами, кремнеземной водой источника «Кульдур» и витаминами А и Е.
Показано, что использование данного метода позволяет увеличить эффективность терапии, так клиническое выздоровление констатировано у 32,6%, значительное улучшение - у 50,1%, улучшение - у 17,3% пациентов основной группы. В группе сравнения клиническое выздоровление отмечено у 3,7%, значительное улучшение - у 22,2% и улучшение - у 74,6%) больных.
Среднестатистический показатель коэффициента SCORAD в процессе комплексной терапии снизился на 27,2% (с 39,5±0,5 до 28,6±0,6), а при традиционной - на 15% (с 39,5±0,9 до 33,5±0,8). По окончании комплексного лечения падение коэффициента SCORAD в сравнении с исходным составило 60%, и 30,7% соответственно.
Кроме того, применение пациентами с атопическим дерматитом эмульсионной мази на основе дальневосточных бентонитов, кремнеземной воды источника «Кульдур» и витаминов А и Е после выписки из стационара позволяет увеличить длительность ремиссии, уменьшить количество и тяжесть рецидивов и улучшить качество жизни.
Положения, выносимые на защиту:
Комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом в островоспалительную фазу с использованием даларгина и эмульсионной мази на основе дальневосточных бентонитов, кремнеземной воды источника «Кульдур» и витаминами А и Е обоснован и дает хорошие клинические результаты.
Комплексный метод лечения способствует нормализации в крови больных уровня регуляторных нейропептидов и цитокинов.
Комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом имеет хорошие отдаленные результаты и способствует улучшению качества жизни.
Внедрение результатов исследования: Получен патент на изобретение №2230549 от 20.06.2004 г. «Способ лечения аллергических дерматозов». Авторы: К.Я. Терешин, Е.А. Козулин, Е.Е. Козулин. Комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом в островоспалительную фазу внедрен в практику работы клиники кожных и венерических болезней ДВГМУ, краевого кожно-венерологического диспансера г. Хабаровска, ряда диспансеров Дальневосточного Федерального Округа (г.Комсомольск-на-Амуре, г.Амурска, г.Биробиджана, г.Владивостока, г.Магадана, г.Петропавловска-Камчатского, г.Находки, г.Николаевска-на-Амуре). Положения диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и врачами - курсантами ФУВ ДВГМУ.
Апробация работы: Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации были представлены на VII (1996 г.) и IX (2005 г.). Всероссийских съездах дерматовенерологов; на XX краевой (2004 г.) и IV межрегиональной (2006 г.) конференциях дерматовенерологов в г. Хабаровске; III (2004 г.) съезде иммунологов России; на конференции
«Новые лекарственные препараты в практике дерматолога» - Москва (2001 г.); на заседаниях Хабаровского краевого научно - практического общества дерматовенерологов, конференциях Дальневосточного государственного медицинского университета.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ. Получен патент на изобретение № 2230549 от 20.06.2004 г.
Современные представления об этиопатогенезе атопического дерматита
Атопический дерматит относится к актуальным и сложным дерматологическим проблемам. Несмотря на детально разработанные J. М. Hanifin, G. Rajka (1980) диагностические критерии, определение этой нозологии дискутабельно. Вполне приемлемой дефиницией атопического дерматита, отражающей достаточно полно современные представления, можно признать следующую. Атопический дерматит - это хроническое рецидивирующее воспаление кожи с генетически обусловленными иммунными и аллергическими механизмами, ведущими к повреждению эпидермиса и развитию характерной клинической картины с типичной локализацией, стадийным течением и возрастным эволюционным патоморфозом.
Заболеваемость атопическим дерматитом довольно высока и в настоящее время колеблется в разных странах от 10% до 28% детской популяции, занимая 50 - 70% в общей структуре аллергодерматозов у детей [62]. В странах с неблагоприятной экологией цифры выше [137, 169, 219, 347]. В последние годы отмечена тенденция повсеместного роста заболеваемости детей старших возрастных групп, а также среди взрослых. Женщины болеют чаще мужчин [274].
Патогенез атопического дерматита представляется весьма сложным и требующим дальнейших значительных исследований. Несомненным условием развития атопического фенотипа, в целом, и атопического дерматита, в частности, признается генетическая запрограммированность специфических иммунных и неиммунных механизмов. К настоящему времени известно более 20 генов, расположенных на различных хромосомах и определяющих наследственную предрасположенность к атопии [353, 393].
Выделены 4 класса генов: I класс - гены предрасполагающие к развитию атопии в целом; II класс - влияющие на специфический IgE - ответ; III класс - влияющие на бронхиальную гиперреактивность вне атопии; IV класс - определяющие не Ig Е -опосредованный воспалительный ответ [211].
Установлена ассоциация атопического дерматита с геном химазы тучных клеток в локусе 14ql 1.2. [370]. Атопический дерматит сцеплен с хромосомой 3q 21, регионом, кодирующим костимулирующие молекулы CD80 (В7 -1) и CD86 (В7 - 2) [267]. По данным W. О. Cookson et al.(2001) имеются общие для атопического дерматита и псориаза локусы на хромосомах lq21 и 17q25. Генный локус llql3 кодирует рецептор для IgE; а у-цепь IgE- рецептора кодирует ген на хромосоме lq23 . Авторы указывают на общие для атопического дерматита и бронхиальной астмы хромосомные группы сцепления на хромосомах 5q31 - 33, 13ql2 - 14. В этих локусах содержатся гены, кодирующие протеины, участвующие в функционировании иммунной системы, включая выработку интерлейкинов, протеины главного комплекса гистосовместимости (МНС) и компонент высокоаффинного рецептора к IgE.
На хромосоме 17qll.2 идентифицирована функциональная мутация проксимального промотера гена RANTES, секретируемого Т-лимфоцитами и обеспечивающего их активацию. Эта мутация имеет отношение к повышению экспрессии С - С хемокинов у больных атопическим дерматитом [247].
Определена связь полиморфизма нуклеотида SNP по гену SPINKS, картированного на хромосоме 5q31, кодирующего ингибитор сериновой протеазы у больных с атопическим дерматитом и ихтиозоформным синдромом Нетертона. При атопическом дерматите значима экспрессия ИЛ — 13, ген которого лоцирован в хромосоме 5q31 — 33[380].
Высокая вероятность общей генетической основы атопического дерматита и болезни Крона, обусловливающей распознавание микробных компонентов в кишечнике [248].
У больных атопическим дерматитом генетически детерменирован полиморфизм и экспрессия рецепторов к IgE [217].
Известно, что существуют 3 различных IgE - связывающих структур на клетках (клетках Лангерганса, дендритических клетках): высокоаффинный рецептор - Fee RI; низкоаффинный - Fes RII и IgE - связывающий лектиновый галектин - 3. В эпидермисе больных атопическим дерматитом повышено содержание клеток Лангерганса и воспалительных дендритных клеток, несущих высокоаффинный рецептор к IgE. При этом, экспрессия Fee RI -экспрессирующих клеток Лангерганса прямо коррелирует с тяжестью атопического дерматита [316, 351, 364]. Повышенная экспрессия Fes RI обеспечивает презентацию даже минимального количества антигенов и их взаимодейтсвие с Т-лимфоцитами (R. Sting, 2001). Атопики проявляют недостаточность к иммунному ответу из - за вариантов своих поверхностных структур (TLR - toll - like - receptors), вследствие их изменений в соответствующей генной области [329].
По данным [132, 273, 311] у больных атопическим дерматитом имеется генетический механизм прямого переключения Р-клеток на синтез Ig Е-АТ, гиперпродукции цитокинов, рецепторов к цитокинам, хемоаттрактантов, простагландинов, нарушено формирование клеток - регуляторов.
Несмотря на некоторые региональные популяционные особенности, выявлена довольно четкая ассоциация атопического дерматита с системой HLA. В частности отмечено тяжелое течение заболевания при гаплотипах А2/ДДЗ и В7/ДЮ, а легкое - при АЗ/ДЮ, и В7/ДО 2 [31, 56, 130, 175].
В работах Н. Н. Свечниковой и соавт. (2001; 2003) подчеркивается зависимость тяжести течения атопического дерматита от генетического соматотипа больного и наличия дисплазий соединительной ткани. Гиперпролиферативная реакция эпидермиса [76, 128] высокий митотический индекс у больных атопическим дерматитом совпадает с большой дозой активных рибосомальных генов [15].
Y. H. Steinke и соавторы (2003) считают атопический дерматит комплексным генетическим заболеванием. Они установили 2-х кратное увеличение риска заболевания ребенка при наличии болезни у 1 родителя и 3-х кратное при болезни 2-х родителей. Констатирована конкордантность признаков у 77% однояйцовых и у 15% двуяйцовых близнецов.
Клиническая характеристика больных
Исследования проводились в условиях клиники кожных и венерических болезней Дальневосточного Медицинского Университета и ККВД г. Хабаровска. Под наблюдением находилось 119 больных атопическим дерматитом в возрасте от 17 до 35 лет (3-ий возрастной период). Постановка диагноза атопический дерматит основывалась на диагностических критериях J.M. Hanifm, G. Raika (1980).
Все пациенты в зависимости от метода лечения были разделены на две группы. В первую («основную») группу вошло 92 человека, получавших наряду с традиционной терапией инъекции даларгина и эмульсионную мазь на основе бентонитов и кремнеземной воды (комплексный метод). Во второй группе у 27 человек лечение было традиционным («сравнительная» группа).
В основной группе (92человека) кожный процесс был локализованным у 61 и распространенным - у 31 больного. Степень тяжести заболевания оценивалась коэффициентом SCORAD (kS): легкая степень (до-20), средняя (20-40) и тяжелая (более 40). Легкая степень отмечена у 15, средняя - у 46, тяжелая - у 31 больного.
Все пациенты были подвергнуты клиническому и лабораторному обследованию. Исследовались общие анализы крови и мочи, серореакции на сифилис, печеночные пробы, сахар крови, общий белок крови и его основные фракции, стандартная иммунограмма. Проводились консультации смежных специалистов.
В целях более углубленной оценки предлагаемого метода лечения больных атопическим дерматитом определяли в динамике в сыворотке крови уровень энкефалинов (лей-энкефалина, мет-энкефалина, 3-эндорфина) и некоторых цитокинов (ИЛ - ір, ИЛ- 4, ФНОа). Данные исследования проводились всем 112 пациентам до начала терапии, на 15 сутки лечения и при выписке из стационара.
Определение отдельных цитокинов (ИЛ-ір, ИЛ-4, ФНОа) в крови больных атопическим дерматитом в процессе лечения проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с набором тест систем ООО «Протеиновый контур» (Pro Con, Санкт - Петербург) и в соответствии с указаниями фирмы. Исследование этих цитокинов может дать определенное представление о течении цитокинопосредованного иммунного воспаления у больных атопическим дерматитом для оценки комплексной терапии с регуляторным нейропептидом даларгином и бентонитами.
Определение уровня отдельных нейропептидов (лей - энкефалина, мет - энкефалина, бета - эндорфина) в сыворотке крови больных атопическим дерматитом в процессе лечения мы проводили методом колоночной хроматографии с экстракцией и последующим радиоимунным анализом с помощью наборов фирмы INC (Immune Nuclear Corporation, США). Расшифровка осуществлялась в соответствии с указаниями фирмы. С учетом циркадных ритмов кровь для исследования забиралась в одно и то же время между 9 и 10 часами.
Все больные получали традиционную терапию. Применялись антигистаминные препараты. Предпочтение отдавалось цетиризину по 10 мг 1 р/день, дезлоратадину по 5 мг 1р/день. Назначалась витаминотерапия: аевит по 1 драже 2-3 раза в день, рибофлафин 0,05 3 раза в день. Больным с более тяжелым течением назначался поливидон внутривенно капельно по 200,0 400,0 2 раза в неделю. Проводилась коррекция выявленных нарушений в желудочно-кишечном тракте и дисбиоза (при необходимости) ацилактом, бификолом, мезимом, фесталом в соответствующих дозировках. Из седативных препаратов использовались: настойка пустырника, экстракт валерианы. Местная терапия строилась в соответствии с характером воспалительной реакции. Из гормональных мазей препаратом выбор был элоком(мометазона фуроат). Подобная терапия соблюдалась у 27 больных. Это была группа сравнения.
Комплексная терапия, в состав которой помимо традиционных методов были включены даларгин и эмульсионной мазь с бентонитами, применялась у 92 больных атопическим дерматитом. Даларгин - синтетический аналог лейцин-энкефалина Р№ ЛС-001548 - назначался внутримышечно по 0,001 в 1 мл изотонического раствора хлористого натрия 2 раза в сутки. На курс 20-40 инъекций.
Клинические особенности больных
Под наблюдением находилось 119 больных атопическим дерматитом в возрасте от 17 до 35 лет, что соответствует взрослой стадии развития атопического дерматита.
Мужчин было 49 (41,1%), женщин - 70 (58,9%), это соответствует литературным данным распределения больных по полу [146,62,75]. Начало заболевания на первом году жизни отмечено у 77 (64,8%) больных, у 42 (35,2%) - на втором или несколько позднее. Хронически рецидивирующее течение характеризовалось обострениями в холодное время года у 77 (64,8%) больных, в летнее - у 25 (21,0%), вне связи с сезоном - у 18 (15,1%). Длительность рецидива, как правило, была 1-1,5 месяца. Длительность и полнота ремиссии была различной.
Причинно-следственные связи начала заболевания и рецидивов в ранние сроки анамнестически, учитывая возраст больных, установить достоверно было сложно. На момент обследования в качестве причин обострения достаточно четко фигурировали аллергические агенты (продукты питания, одежда, косметика, лекарства, прививки) у 55 (46,2%), психоэмоциональные стрессы и нервные перегрузки - у 41 (34,4%), инфекции и обострения хронических заболеваний - у 12 (10,8%), резкая смена метеорологических условий - у 3 (1,7%), отсутствие четкой зависимости - у 8 (6,9%) пациентов. Список предполагаемых аллергенов довольно обширен и, как правило, сенсибилизация была поливалентной, причем на последнее чаще указывали женщины.
Положительный аллергологический анамнез установлен у 84 (70,5%) человек: по линии матери - у 34 (29,1%), отца - у 26 (21,1%), обеих родителей - у 17 (12,6%), у братьев и сестер - у 15 (10,0%). У 35 (29,4%) больных таких корреляций не зафиксировано, что совпадает с литературными данными [62,318].
Определенную роль в формировании реактивности организма играют перенесенные в прошлом заболевания. Собранный анамнез позволил установить следующие данные, представленные в таблице 1.
Как видно из таблицы, среди пациентов был высок процент перенесших различные инфекции (детские инфекции, острые респираторные, кишечные, герпес, пиодермиты, кандидоз, дисбиоз кишечный). Эти данные соответствуют известным литературным данным [62, 75].
Клиническое обследование, лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов позволили выявить у 76% больных сопутствующую патологию, отображенную в таблице 2.
Из таблицы видно что, у 68,1% больных выявлялась патология желудочно-кишечного тракта. Синдром дисбиоза кишечника обнаружен у 41 (34,4%о) пациентов. Довольно высока заболеваемость простым герпесом, пиодермитами (преобладают стафилодермии), микозами.
Невротические и вегетососудистые расстройства были обнаружены у 38%) больных. Функциональные нарушения в центральной нервной системе выражались эмоциональной возбудимостью (эмотивностью), эмоциональной лабильностью, раздражимостью, быстрой утомляемостью, психофизическим дискомфортом, депрессией, затрудненностью межличностных контактов с явлениями аутизма, социальной дезадаптацией. Вегетососудистые расстройства проявлялись акроцианозом и похолоданием конечностей, сниженным сало- и пото- отделением, волосковым рефлексом, белым дермографизмом. Другими словами, качество жизни у пациентов было снижено, что соответствует литературным данным [62, 57, 190, 278, 279,].
У большинства больных атопическим дерматитом констатированы клинические признаки гипокортицизма по Л. М. Мод елю (1962): астения, адинамия, повышенная утомляемость, угнетение психофизиологических ритмов, эмоциональная лабильность, тенденция к артериальной гипотонии, глухость тонов сердца, брадикардия, реже тахикардия, снижение аппетита, склонность в еде к «соленому», гипоацидитас, запоры, реже поносы, кишечный метеоризм, тенденция к олигурии, плохая переносимость солнечных лучей, гиперпигментации на боковых поверхностях шеи («грязная шея»), по белой линии живота, в области локтей («грязные локти»). Имелась тенденция к гипогликемии, гипохолестеринемии, эозинофилии.
