Введение к работе
Актуальность проблемы. Окислительный стресс играет важную роль в патологии головного мозга и может развиваться как на фоне уже существующего заболевания, усугубляя тяжесть его протекания, так и выступать ключевым фактором в развитии патологического процесса.
К факторам, отягощающим степень развития окислительного стресса, относят гомоцистеин и продукты его аутоокисления, главным образом гомоцистеиновую кислоту. Концентрация в кровяном русле общего уровня гомоцистеина резко возрастает при нарушениях мозгового кровообращения (Зорилова, 2006; Mauler et al., 2003), при развитии нейродегенеративных процессов, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Парюшсона (Seshadri et al., 2002; Mattson et al., 1999; Boldyrev and Johnson, 2007). Кроме того, в настоящее время повышенный уровень гомоцистеина расценивают как самостоятельный независимый фактор риска сердечнососудистых и нейродегенеративных заболеваний. Являясь структурным аналогом глутамата, гомоцистеин так же, как и продукты его окисления, способен связываться с NMDA-рецепторами (Shi et al., 2003), чрезмерная активация которых приводит к запуску целого каскада реакций индукции нейрональной смерти.
Поэтому до сих пор остается актуальной проблема поиска нейропротекторов, способных корригировать окислительные нарушения в условиях действия отягощающих факторов (гипергомоцистеинемия). Перспективным направлением в нейропротекции является применение природных антиоксидантов, нетоксических синтетических антиоксидантов и модуляторов активности глутаматных и каннабиноидных рецепторов, вовлекающихся в регуляцию окислительного стресса в головном мозге (Nagayamaet al., 2001).
В настоящей работе проведен сравнительный анализ протекторных свойств 3 соединений: нейропептида карнозина (Болдырев, 1999), синтетического агониста каннабиноидных рецепторов Win 5521-2 (Ferraro et al., 2001; Kim et al., 2006), способного модулировать активность NMDA-рецепторы (Shen et al., 1996), дипептида N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), широко представленного в ЦНС млекопитающих и являющегося агонистом метаботропных глутаматных рецепторов mGluR2/3, активация которых в экспериментальных моделях ишемии головного мозга давала выраженный нейропротекторный эффект (Cai, 2002), синтетического антиоксиданта мексидола, являющегося структурным аналогом соединений группы витамина Вб и показавшего свою эффективность при коррекции окислительных нарушений при гипоксии/ишемии головного мозга (Дюмаев и соавт., 1995; Федорова и соавт., 1999; Поварова и соавт., 2004).
В настоящем исследовании были разработаны экспериментальные модели окислительного повреждения головного мозга крыс, окислительный стресс в которых вызывался комбинацией ряда повреждающих факторов. Такие экспериментальные модели, по нашему мнению, наиболее приближены к реальным условиям окислительного стресса, развивающегося у пациентов с нейродегенеративньши заболеваниями.
В экспериментальных и клинико-биохимических исследованиях показана вовлеченность окислительного стресса в патогенез болезни Парюшсона (БП) (Schapira, 1997; Koziorowski et al., 1999; Gatto et al., 2002). Однако в литературе данные об эффективности антиоксидантной терапии при БП представлены противоречиво. Поэтому оценха эффективности применения антиоксидантов в комплексном лечении пациентов с БП является важной научно-практической задачей.
Целью исследования явилась характеристика окислительных повреждений
головного мозга на экспериментальных моделях окислительного стресса в условиях
пшергомоцистеннемни п анализ защитного действия потенциальных
нейропротекторов в экспериментальных и клинико-биохпмических исследованиях.
В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:
Ъ"
характеристика окислительных повреждений головного мозга крыс на модели пренатальной гипоксии и оценка протекторного действия карнозина, мексидола и агониста mGluR2/3 NAAG;
характеристика модели окислительного стресса головного мозга крыс, индуцированного 3-сосудистой ишемией, отягощенной гомоцистеиновой кислотой;
оценка протекторного действия карнозина и агониста каннабиноидных рецепторов Win 5521-2 на модели 3-сосудистой ишемии головного мозга на фоне введения гомоцистеиновой кислоты;
исследование влияния антйоксидантов карнозина и мексидола на окислительные повреждения липопротеинов крови и эффективность лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Научная новизна. В работе описана новая экспериментальная модель 3-сосудистой ишемии головного мозга, отягощенной повышенным уровнем гомоцистеина в крови.
На модели пренатальной гипоксии проведено сопоставление эффективности антйоксидантов карнозина и мексидола, и показана их способность восстанавливать антиоксидантную защиту головного мозга.
Впервые показано протекторное действие карнозина на модели 3-сосудистой ишемии головного мозга в условиях повышенного уровня гомоцистеина в крови экспериментальных животных.
Впервые проведено исследование клинической эффективности действия карнозина и мексидола в комплексной терапии БП. Показано, что введение карнозина и мексидола в схему лечения пациентов с болезнью Паркинсона усиливает эффективность базисной лекарственной терапии на фоне улучшения антиоксидантного статуса организма.
Научно-практическая значимость. Представленные данные о защитном действии карнозина и мексидола на физиологическое состояние животных и развитие окислительного стресса в условиях пренатальной гипоксии и глобальной ишемии головного мозга, отягощенной введением гомоцистеиновой кислоты, позволяют рекомендовать использование этих антйоксидантов в комплексной терапии заболеваний ЦНС, сопровождающихся развитием окислительного стресса.
Результаты проведенного клинико-биохимического исследования указывают, что включение карнозина и мексидола в схемы лечения пациентов с болезнью Паркинсона существенно усиливает эффективность базисной терапии, что сопровождается улучшением общей двигательной активности и снижением частоты выявляемых побочных эффектов базисного лечения.
Основные положения, выносимые на защиту. Карнозия и мексидол способны корригировать окислительные нарушения головного мозга животных, перенесших пренатальную гипоксию. Защитное действие агониста метаботропных глутаматных рецепторов 2 класса NAAG в данных условиях менее выражено.
Гомоцистеиновая кислота является важным фактором, усугубляющим развитие окислительного стресса при ишемии головного мозга экспериментальных животных. Карнозин в этих условиях проявляет нейропротекторное действие, корригируя окислительные нарушения ткани мозга на фоне повышенного уровня гомоцистеина в крови. Агонист каннабиноидных рецепторов Win 5521-2 проявляет нейропротекторное действие только при нормальном уровне гомоцистеина в крови.
Введение карнозина в схему лечения пациентов БП усиливает эффективность традиционной лекарственной терапии и нормализует двигательные нарушения на фоне активации эндогенной антиоксидантной системы защиты. Мексидол в этих условиях также усиливает эффект базисной терапии и снижает степень выраженности побочных эффектов традиционной лекарственной терапии.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования» (экологический факультет РУДН) в 2006 г., на Международном конгрессе «Molecular basis of neurological and psychiatric
disorders» (Мартин, Словакия, 2006), на XVII Международном конгрессе «Parkinsonism and related disorders» (Амстердам, Нидерланды, 2007), на III Евроазиатской конференции «Hazardous waste and human health» (Стамбул, Турция, 2008), на конференции «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, Россия, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в список ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 106 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 12 иллюстраций. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела, посвященного результатам собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, состоящего из 46 отечественных и 139 зарубежных источников.
