Введение к работе
Актуальность исследований
Применение препаратов для заместительной гормональной терапии /ЗГТ/ или оральной контрацепции /ОК/ [К.Корн, 1998; В.Н.Серов, СВ., Пауков 1998; ВАПолякова и др., 1999 а, б, в; Vermeulen, 1997] поставило вопрос о возможности побочных эффектов эстрогенов и гестагенов, являющихся компонентами этих препаратов [Brinton, 1996; Ranganatan е.а., 1996; Dusterberg, Brill, 1998], так как оказалось, что их применение вызывает ряд осложнений [Bellinger е.а., 1998; Thom е.а., 1977; Lindberg е.а., 1989]. Среди них заметное место занимают нарушения гемостаза [В.Н.Прилепская, 1997; И.А.Пузырькова, 1999] и связанные с ними инсульт головного мозга, расстройства коронарного кровотока, субарахноидальные кровоизлияния, венозная тромбоэмболия и др. [Р.Г.Бороян, 1997; ВАПолякова и др., 1999 в; Farmer, Preston, 1995; Bellinger е.а., 1998; Nakano е.а., 1998]. Многочисленные публикации [А.А.Куземин, 1998; А.Ш.Бышевский, 1996, 1999; Norris е.а., 1996, 1997; Pinto е.а., 1997; Miller е.а., 1994, 1996; Wessler, 1992] отражают связь нарушений гемостаза с инфарктом миокарда и иными сердечно-сосудистыми осложнениями у женщин, использующих ОК или подвергающихся ЗГТ препаратами с эстрогенным или гестагенным компонентами. Это определило внимание к изучению гемостаза с учетом расширяющегося использования эстрогенов и гестагенов [Е.Ф.Котовщикова и др. 2002; Corson, 1990; Gorodeski, 1994; Kosano, Nishigori, 1994; Tranquilli e.a., 1995].
Отдельные работы свидетельствуют о влиянии эстрогенов и гестагенов на интенсивность перекисного окисления липидов /ПОЛ/ [Tranquilli, 1995; Vehr, 1997; Gordon, 1998], на липидный спектр плазмы крови [Kafkasli e.a., 1998; Mueck e.a., 1998], что может через изменения атерогенности отражаться на гемостазе [Holvoet, Collen, 1997, 1998]. Это важно ещё и потому, что существует тесная связь между ПОЛ и гемостазом [С.Л.Галян, 1993; И.П.Кайдашев и др., 1995; ЕАВинокурова, 1999; Л.И.Рейхерт и др., 2000; О.И.Гоголева, 2000; Г.Х.Мирсаева и др. 2002; И.В.Ральченко, Е.А.Тетерина, 2002]. Представления о механизмах связи ПОЛ-гемостаз [В.Г.Соловьев, 1997; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко(1998),Т.П.Шевлюкова, 1996, 1999,2000; Е.Ф.Котовщикова и др., 2002; Н.В.Грачева, 2002], значительная роль активации тромбоцитов в механизме этой связи [Н.Н.Самсонова и др. 2002], единичные данные об изменениях ПОЛ под влиянием гестагенов или эстрогенов определяют необходимость продолжить изучение влияния этих гормонов на тромбоцитарный гемостаз крови и состояние ПОЛ. Такие исследования имеют не только теоретическое значение, но позволяют оценить целесообразность применение антиоксидантов при назначении ОК или ЗГТ. Этим определено направление исследований.
ТоСНАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА
s-акт
Цель исследований
Установить, как этинилэстрадиол, левоноргестрел и их сочетания в соотношениях, присутствующих в двухфазных комбинированных О К, влияют на толерантность к экзогенной или эндогенной гипертромбинемии и тромбоцитарныи гемостаз в зависимости от интенсивности липопероксидации в тромбоцитах; ориентировочно оценить целесообразность использования компливита для коррекции гемостатических сдвигов при назначении одного из комбинированных ОК ригевидона женщинам.
Задачи исследований
-
Изучить изменения прокоагулянтной активности тромбоцитов при введении экспериментальным животным этинилэстрадиола и левоноргестрела и их комбинаций в составе пищевого рациона.
-
Изучить зависимость сдвигов в тромбоцитарном гемостазе у животных при экзогенной и эндогенной гипертромбинемии, провоцируемой на фоне предварительного введения этинилэстрадиола и левоноргестрела.
-
То же изучить у животных, получавших половые стероиды на фоне активации и угнетения ПОЛ прооксидантом и антиоксидантом.
-
То же при введении этих стероидов в составе рациона, дополненного комплексным антиоксидантом компливитом.
-
Дать оценку целесообразности назначения компливита для ограничения гемостатических сдвигов у женщин при оральной контрацепции ригевидоном.
Научная новизна
Впервые показано, что экзогенная или эндогенная гипертромбинемия на фоне этинилэстрадиола или левоноргестрела, вводившихся совместно или раздельно, вызывает более глубокую гипокоагулемию потребления, чем у животных, не получавших эти стероиды. Установлено, что способность животных переносить гипертромбинемию эндогенного или экзогенного происхождения, уменьшающаяся под влиянием этинилэстрадиола или левоноргестрела, растет при угнетении липопероксидации и снижается при её активации. Получено новое подтверждение зависимости влияния этинилэстрадиола и левоноргестрела на тромбоцитарныи гемостаз от состояния ПОЛ в тромбоцитах, что одновременно указало на роль тромбоцитов в изменениях гемостаза при активации процессов липопероксидации. Установлено, что при введении женщинам ригевидона в качестве ОК у них повышается гемо-статический потенциал, что проявляется после трёх и более циклов прогрессирующим ростом общей свертывающей активности, скорости непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и увеличением прокоагулянтных свойств тромбоцитов. Обнаружена способность комплексного антиоксиданте компливита ограничивать у женщин, принимающих ригевидон, гемостати-ческие сдвиги.
Практическая ценность работы
В процессе выполнения работы получены данные, свидетельствующие о необходимости и целесообразности продолжить изучение эффективности применения антиоксидантов для ограничения гемостатических сдвигов, вызываемых половыми стероидами. Установлено, что комплексный антиоксидант компливит, ограничивает гемостатические сдвиги при назначении орального контрацептива ригевидона женщинам, обоснована необходимость контроля за состоянием гемостаза при назначении оральных гормональных контрацептивов.
В процессе исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ТГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Обоснование целесообразности профилактики гемостазиологических сдвигов при назначении эстроген-гестагенных препаратов витаминами-антиоксидантами» (Тюмень, 2000). Основные результаты работы освещаются в лекциях для студентов лечебного факультета по курсам «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».
Апробация и публикация
Основные положения диссертации доложены на Международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2000, 2001), на Региональной конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 1999), на VI и VII Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (М., 2001, 2002). По материалам диссертации опубликовано 7 журнальных статей и 1 брошюра с методическими рекомендациями.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Введение этинилэстрадиола или левоноргестрела порознь и совместно в соотношениях, присутствующих в двухфазном комбинированном оральном контрацептиве ригевидон, снижает толерантность организма к экзогенной и эндогенной тромбинемии.
-
Степень изменения тромбоцитарного гемостаза при гипертромбинемии под влиянием этинилэстрадиола и левоноргестрела возрастает или ограничивается на фоне прооксидантов или антиоксидантов соответственно.
-
Введение этинилэстрадиола и левоноргестрела дозазависимо ускоряет постоянное внутрисосудистое свертывание крови и повышает её тром-боцитарную активность.
-
Ригевидон, содержащий в качестве действующих начал этинилэстради-ол и левоноргестрел, активирует гемостаз и ПОЛ в тромбоцитах, офи-цинальный препарат компливит, являющийся антиоксидантом, ограничивает эти изменения. Целесообразно продолжить изучение влияния природных антиоксидантов как средств коррекции гиперкоагулемии, вызываемой природными и синтетическими половыми стероидами.
