Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА Г Обзор литературы
1.1Структурно-метаболические особенности костной ткани 11
1.2. Патогенез первичного остеопороза 24
1.3, Методы диагностики остеопороза. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика обследованного контингента 40
2.2. Лабораторные методы исследования
2.2Л. Методы оценки минерального обмена 40
2.2.2. Оценка гормонального статуса и цитокинового профиля 42
2.2.3. Методы определения биохимических маркеров резорбции и образования кости 42
2.3. Методы статистического анализа полученных результатов 45
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Результаты лабораторного обследования здоровых женщин 47
3.2. Определение показателей минерального обмена при остеопорозе у нерожавших женщин в перименопаузе 50
3.3. Гормональный статус и уровень некоторых цитокинов у женщин с бесплодием и низкой детородностью при остеопорозе 54
3.4. Маркеры метаболизма кости у нерожавших и мало рожавших женщин 61
ЗАЛ. Маркеры резорбции кости 61
3.4.2, Маркеры формирования кости 64
ГЛАВА 4. Взаимосвязи между отдельными гормонально-метаболическими показателями при остеопорозе у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом 67
4.1. Корреляционные связи между показателями минерального обмена и гормонального статуса 68
4.2. Взаимосвязи между показателями фосфорно-кальциевого обмена и биохимическими маркерами метаболизма кости 72
4.3. Оценка состояния костного метаболизма в зависимости от гормонального и цитокинового профиля 75
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов исследования 84
Выводы 105
Список литературы 107
- Методы диагностики остеопороза. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани
- Методы статистического анализа полученных результатов
- Маркеры метаболизма кости у нерожавших и мало рожавших женщин
- Взаимосвязи между показателями фосфорно-кальциевого обмена и биохимическими маркерами метаболизма кости
Введение к работе
Быстрый рост патологии, связанной с метаболическими нарушениями в костной ткани, является серьезной медицинской проблемой. Особое место среди этой патологии отводится остеопорозу. Остеопороз - системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые сопровождаются увеличением хрупкости костей и высоким риском их переломов [19, 86, 104, 215].
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения и многочисленных исследований, проведенных разными авторскими коллективами, ОП как причина инвалидшации и смертности находится в первой тройке среди неинфекционных заболеваний [27, 129, 248]. Это обусловлено широкой распространенностью остеопороза, его мультифакториальной природой, запоздалой диагностикой и несвоевременным началом лечения [73, 85, 135]. Только в США зарегистрировано более 28 млн. случаев ОП, из них более 20 млн, - женщины старше 40 лет. Всего в мире не менее 200 млн. человек страдает ОП [51, 52, 243], что позволяет говорить об эпидемии этого тяжелого недуга. По некоторым оценкам, ОП - это самое распространенное заболевание [131].
Немаловажным аспектом проблемы является экономическая сторона -затраты общества, связанные только с лечением остеопоротических переломов костей скелета, ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения развитых государств [65, 99, 128, 193, 233]. Например, только в США эти расходы (без учета стоимости ухода на дому) достигают астрономических цифр - до 20 млрд. долларов ежегодно [152], по прогнозам, к 2020 г. эта сумма достигнет 60 млрдУгод.
Развитие представлений о молекулярных механизмах обмена веществ в костной ткани способствовало значительному улучшению диагностики ОП и одновременно стимулировало поиск более специфичных методов оценки нарушения морфофункционального состояния кости. В самом общем виде це-
лью лабораторной диагностики является выявление лиц с высоким риском развития заболевания, осуществление ранней диагностики и анализ эффективности терапии и реабилитации больных с остеопорозом.
Применяемые в настоящее время диагностические подходы (рентгенологические* радиологические, гистоморфометрия, денситомстрия, рутинные биохимические методы и др.), несмотря на целый ряд достоинств, не всегда дают адекватную, однозначно интерпретируемую картину костного метаболизма и не могут быть использованы для контроля динамических изменений костного метаболизма и прогнозирования скорости последующей потери костной ткани на протяжении ближайших лет. Эти недостатки могут быть преодолены путем определения в плазме крови и моче биохимических показателей резорбции и образования кости, наиболее специфических маркеров костного ремоделирования [9, 7G, 72, 93, 140, 179], широкая клиническая апробация которых стала возможной сравнительно недавно.
Хорошо известно, что ОП наиболее распространен у женщин в постменопаузе. Поэтому практически важно определить степень риска развития болезни в возрасте после 45 лет, чтобы своевременно назначить заместительную терапию. Вместе с тем остеопороз развивается далеко не у всех женщин, в связи с чем было сформулировано представление о факторах риска развитая ОП [95, 214, 216, 249].
Одним из сравнительно мало изученных факторов риска ОП у женщин являеген неблагоприятный репродуктивный анамнез, в частности, бесплодие или низкая детородносты Результаты исследований, в которых давалась оценка влияния количества родов на состояние костной ткани, весьма разноречивы. В недавнем исследовании типа «случай - контроль» было выявлено прямое влияние числа рожденных детей на риск перелома бедра. Однако в целом различными группами исследователей получены данные о том, что беременность и роды могут оказывать как положительное влияние, так и отрицательное влияние или совсем не влиять на минеральную плотность костей скелета [2И84, 189].
Таким образом, многие аспекты состояния и регуляции метаболических процессов, сопряженных с резорбцией и костеобразованием у не рожавших и мало рожавших женщин, практически не известны, что и предопределило цели и задачи исследования.
Цель исследования
Оценка особенностей эндокринного статуса и характеристика процессов резорбции к образования кости с использованием специфических биохимических маркеров костного метаболизма при остеопорозе у женщин с бесплодием и низкой детородностью.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
Исследование основных показателей минерального обмена при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом.
Определение у этой группы пациентов уровня важнейших регуляторов фосфорно-кальциевого метаболизма - паратгормона, кальцитонина, витамина D3.
Оценка состояния оси гипоталамус - гипофиз - периферические железы внутренние секреции (гонады, надпочечники, щитовидная железа) при остеопорозе у не рожавших и мало рожавших женщин.
Изучение сывороточного профиля цитокинов, причастных к регуляции костного ремоделирования.
Сравнительный анализ эффективности применения рутинных биохимических методик и специфических биохимических маркеров костного метаболизма при остеопорозе.
Выявление корреляционных взаимосвязей между активностью процесса ремоделирования кости и гормонально-метаболическим статусом женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом.
Научная новизна
Впервые осушествлен комплексный углубленный анализ гормонального статуса и метаболических процессов в костной ткани при остеопорозе у женщин с бесплодием и низкой детородностью с использованием современных диагностических тест-систем. Получены новые данные о состоянии и регуляции кальций-фосфорного обмена: установлено развитие гипокальцие-мии, усиление выведения кальция и фосфора с мочой, активация общей щелочной фосфатазы. Параллельно отмечена патология кальцийрегулирующих систем: выраженный дефицит паратгормона и тенденция к уменьшению уровня кальцидиола, значительный прирост концентрации кальцитонина. Продемонстрирована важная роль недостаточности неэстрогенных половых стероидов прогестерона и андрогенов, а также изменения секреции других системных гормонов (кортизола и тироксина) в генезе остеопенических явлений у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом. Впервые обнаружена взаимосвязь перераспределения цитокинового профиля и выброса ИЛ-1р> ИЛ-6 и ФНОа с нарушениями костного ремоделирования, которые заключались в увеличении скорости костного оборота с преимущественной активацией резорбтивных процессов у этой категории больных.
Практическая значимость работы
Полученные данные представляют интерес для понимания биохимических и гормональных механизмов развития остеопороза у женщин с недостаточно реализованной детородной функцией, а также могут служить предпосылкой для формирования групп риска, улучшения качества диагностики, профилактики и лечения. На основании результатов исследования рекомендовано широкое внедрение биохимических маркеров резорбции и образования кости, превосходящих по своим диагностическим возможностям традиционные лабораторные тесты, для оптимизации методов раннего, доклинического выявления остеопороза у женщин с осложненным акушерским анамнезом.
Внедрение в практику
Материалы диссертации используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедр биологической химии, клинической лабораторной диагностики, акушерства и гинекологии № 2, нормальной физиологии Башкирского государственного медицинского университета.
Разработанная методика оценки остеопороза с использованием биохимических маркеров костного ремоделирования используется в уфимском городском центре планирования семьи и репродукции и уфимском центре безопасного материнства.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» (Уфа, 2001), научно-практическом симпозиуме «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее распространенных форм патологии» в рамках Национальных дней лабораторной медицины России - 2002 (Москва, 2002), конференции ученых Республики Башкортостан, посвященной Году здоровья и Дню Республики (Уфа, 2002), республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию БГМУ (Уфа, 2002), совместном заседании кафедр биохимии и клинической лабораторной диагностики ИПО БГМУ (Уфа, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и струюура диссертации. Работа изложена на 131 странице, содержит 13 таблиц, 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов и списка литературы (252 источника, из них 32 отечественных и 220 зарубежных).
Методы диагностики остеопороза. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани
Развитие представлений о молекулярных механизмах обмена веществ в костной ткани способствовало значительному улучшению диагностики ОП и одновременно стимулировало поиск более специфичных методов оценки нарушения морфофункционального состояния кости. В самом общем виде целью лабораторной диагностики является выявление лиц с высоким риском развития заболевания, осуществление ранней диагностики и анализ эффективности терапии и реабилитации больных с ОП.
Для оценки состояния метаболизма в костной ткани используется целый ряд различных методой [2, 19, 25, 93] . Рентгенологические методы наиболее доступны и широко применяются в нашей стране в клинической практике. Однако при рентгенографии можно обнаружить наличие остеопе-пии лишь при потере не менее 30% костной массы, поэтому этими методами обычно выявляются поздние признаки остеопороза - деформации позвонков или переломы трубчатых костей. Кроме того, диагностика ОП по визуальной оценке рентгенограмм трудна и субъективна и в значительной степени зависит от квалификации и опыта рентгенолога. Это привело к разработке методов объективизации рентгенологического исследования костей с целью количественной оценки костных потерь. Так, например, вводились различные индексы, определяющие толщину кортикального слоя по отношению к его ширине или высоте, либо использовались другие варианты количественной морфометрии. Предлагались также способы количественного определения содержания костных минералов путем измерения оптической плотносіи рентгенограмм. Однако эти методики требуют специального оборудования и больших затрат времени, а по точности и воспроизводимости результатов значительно уступают фотонной или рентгеновской абсорбциометрии.
Радиологические методы с использованием изотопа 99Тс (сцинтигра-фия) или 49Са (нейтронно-активаторный анализ) сложны, дороги и небезопасны (49Са - источник жесткого )3-излучения с Т 4,5 сут). В связи с появлением современных методов количественной оценки плотности костной ткани радиоизотопные методы в настоящее время имеют ограниченное применение преимущественно в научных целях.
Наиболее точный метод диагностики ОП - гметоморфометрця био-пеийных образцов. Это высоко информативный способ исследования, необходимый не только для дифференциальной диагностики остеопороза и остеомаляции, но и для уточнения тактики лечения остеопении. Однако этот метод обладает двумя существенными недостатками - он инвазивен и отражает лишь локальные изменения костной ткани.
Все большее распространение в настоящее время получают методы количественной абсорбциометрии. Измерение плотности костной ткани {ден-ситометрия) основано на одно- или двухлучевой фотонной абсорбциометрии, позволяющей исследовать две области - позвоночник и шейку бедра. Это наиболее чувствительный метод оценки потерь кортикальной кости (точность измерений - 1-3% МГІКТ), однако он позволяет оценить лишь общее состояние структуры кости, динамические же изменения метаболизма от анализа ускользают, поскольку улавливаются изменения в плотности кости не менее чем через полгода. К тому же метод требует специального оборудо вания и достаточно дорог. Разработаны также методы рентгеновской абсорб-циометрии (для оценки потерь губчатой кости), количественной компьютерной томографии (дает возможность объемного анализа) и ультразвуковой костной денситометрии (удобна для осущствлепия скрининговых программ).
Широкое применение в диагностике ОП нашли биохимические методы, позволяющие определить маркеры состояния костной ткани, которые условно можно разделить на 2 группы [9, 16, 77, 94]. Первую группу составляют биохимические показатели, позволяющие в первом приближении определить тип ОП и установить патогенетические механизмы его возникновения. В эту группу маркеров входят гормоны (эстрогены, кальцитонин, ПТГ, ти-реоидные гормоны, витамин D3 и его активные метаболиты), концентрации некоторых ионов (Са, Р и Mg в крови и утренней моче), активность общей щелочной фосфатазы, а также экскреция с мочой кальция и общего гидро-ксипролина (ГП). В целом группа этих рутинных маркеров мало специфична, их значения определяются не только костным метаболизмом.
В последние годы наблюдается значительный прогресс в разработке новых биохимических методов диагностики ОП» непосредственно отражающих состояние «костного оборота» [70, 93, 140, 218] и являющихся наиболее перспективными для широкого лабораторного применения. Клиническая значимость специфических биохимических маркеров остеопороза определяется следующими основными достоинствами: 1) позволяют диагностировать быструю потерю костной массы; 2) дают информацию о средней скорости рсмоделирования всего скелета, а не отдельных его областей; 3) позволяют оценить риск переломов кости; 4) являются важными параметрами для оценки эффективности лечения и реабилитации больных; 5) могут быть использованы для проведения скрининговых, в том числе, популяционных исследований; 6) необходимы для обьективизации эффективности мероприятий по профилактике ОП.
С практической точки зрения выделяют биохимические маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции, соответственно, остеобластов и остеокластов [8, 16, 18, 214]. К биохимическим маркерам формирования кости относятся костный изофермент щелочной фосфатазы (КЩФ), остеокальцип, а также карбокси- и аминотерминальные фрагменты (пропептиды) проколлагсна I типа. К биохимическим маркерам резорбции кости относятся фрагменты поперечных сшивок коллагена I типа - пириди-нолин (ПИД) и дезоксипиридинолин (ДПИД), карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (KTTKI и ATTKI), фрагменты KTTKI т.н. а и р-кросслапы, галактозилгидроксилизин (ТТЛ), маркер функции осгеокла-стоя тартратрезистентная кислая фосфатаза (ТРКФ), остеопротегерин и ос-теопротегерин-лиганд (RANKL).
Маркеры костного формирования. Идеальный маркер костеобразова-ния должен быть структурным белком, высвобождающимся в кровь со скоростью, пропорциональной его включению в кость, и свободная фракция не должна изменяться при различных заболеваниях. Он не должен также высвобождаться неизменным в процессе костной резорбции. Необходимым условием является также знание метаболических превращений маркера и времени его полужизни. Несмотря на то, что ни один из определяемых в настоящее время маркеров не отвечает всем требованиям, многие из них хорошо отражают остеобластическую функцию.
Методы статистического анализа полученных результатов
Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере IBM Pentium "InteM700" с применением программного обеспечения Microsoft Excel и заключалась в вычислении средних значений (М), средних квадратичных отклонений (т), ошибки средних и достоверности различий между двумя средними с использованием t-критерия Стьюдента [1]. Различия считали достоверными при/? 0,05,
В соответствии со стандартными требованиями, предъявляемыми к статистическому анализу, были рассчитаны пороговые значения биохимических показателей на основе данных, полученных в контрольной группе, с учетом их средних значений и двух стандартных отклонений (M±2SD), что соответствует 95% доверительному интервалу.
Степень взаимосвязи между признаками оценивали методом корреляционного анализа. Коэффициент корреляции Пирсона, часто называемый просто коэффициентом корреляции, показывает, насколько переменные пропорциональны друг другу, устанавливает линейную зависимость между ними. Корреляция Пирсона применима при нормальном, гауссовском распреде-. лении признаков.
При ненормальном распределении хотя бы одного из изучаемых параметров и количестве наблюдений менее 100, более эффективной является непараметрическая корреляция Кендалла [14], учитывающая не сами значения выборок, а направленность и одновременность их изменений. Процедура Кендалла позволяет измерить относительную степень согласия или несогласия между двумя переменными. Расчет коэффициента начинается с упорядочивания первой переменной от наименьших значений к наибольшим, затем выполняется повторное упорядочивание второй переменной и в завершение процесса определяется, насклько точно ранги второй переменной совпадают с их естественным порядком. Диапазон коэффициента изменяется от -1 (полное несогласие) до +1 (полное согласие).
Использование различных статистических подходов необходимо для максимально полного выявления различий между исследованными группами женщин и установления достоверных взаимосвязей между отдельными гормонально-метаболическими показателями при остеопорозе у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом. ГЛАВА 3, РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Всего было обследовано 35 практически здоровых женщин в возрасте от 29 до 55 лет (средний возраст составил 44,3 1 5 года), из них [3 женщин находилось в пременопаузальном, 22 — в постменопаузальном периодах.
Критериями физического здоровья являлось отсутствие каких-либо жалоб, анамнестических данных о наличии хронической патологии, острых заболеваний за последние 4 мес, тяжелых операций и травм в течение предшествующего года.
Маркеры метаболизма кости у нерожавших и мало рожавших женщин
Изучению клинической значимости молекулярных маркеров костного ремоделирования при заболеваниях скелета, носящих метаболический характер, посвящены многочисленные работы, в то время как исследования при ограничении функции воспроизводства последующих поколений фактически отсутствуют.
Поэтому с теоретической и практической точки зрения важным представляется сравнительный анализ основных биохимических закономерностей костного ремоделирования у здоровых рожавших женщин и бесплодных пациенток на основе определения маркеров резорбции и формирования костной ткани.
Среди идентифицированных структурных компонентов коллагена I типа одним из наиболее специфичных критериев резорбции костной ткани являются т.н. карбокситерминальные телопептиды, поступающие при деструкции костного матрикса в кровь и экскретируемые далее с мочой. Наиболее адекватными индикаторами костеобразования являются остеобластические белки остеокальцин и костный изофермент ЩФ. Приведенные обстоятельства и предопределили наш выбор использованных в работе маркеров.
У женщин основной группы концентрация карбокситерминальных те-лопептидов коллагена 1 типа в сыворотке крови существенно возрастала и составила 681 ±78,8 пмоль/л, что достоверно отличалось от группы сравнения (табл.3.4.1). Лишь у 4 (8%) пациенток уровень KTTXIS находился в пределах нормы. Оценивая уровень КТТКІ в сыворотке крови, можно сделать вывод о значительном усилении процессов костной резорбции у женщин со сниженными репродуктивными возможностями.
Изучаемый показатель был тесно связан с выраженностью остеопени-ческого синдрома, причем максимальный уровень КТТКІ в сыворотке крови - до 800 пмоль/л и выше - наблюдался в подгруппе женщин с остеопорозом, имеющих наибольший дефицит МПКТ по Т- и Z-критериям. Тем не менее и у остальных пациенток, несмоіря на отсутствие документированных изменений минеральной плотности костной ткани, содержание продукта деградации коллагена КТТКІ в крови статистически значимо превышало контрольные величины.
Несколько иной характер носили изменения концентрации карбокси-терминальных телопептидов коллагена I типа в моче. Медиана уринарной экскреции КТТКІ у больных оегеопорозом на 66% превышала соответствующие значения у здоровых женщин (рис. 3.4.К). Эти результаты расходятся с данными других исследований, в которых отмечаются большие измене ния маркера резорбции CrossLaps мочи по сравнению с сывороточным тестом [12].
Кроме того, данные таблицы 3.4.1 свидетельствуют о высокой вариабельности показателей теста KTTKIu у женщин с бесплодием и низкой дето-родностью. Так, в контрольной груипе экскреция KTTKIu (0,17-0,48 нг/мл) изменялась в относительно узком диапазоне, тогда как для больных были характерны выраженные колебания значений этого показателя (0,20-1,52 нг/мл). Соответственно, степень усиления экскреции KTTKIu в основной группе варьировала в широких пределах и составляла 1,4-2,3 раза.
Итак, полученные результаты свидетельствуют о том, что биохимиче ские маркеры резорбции КТТКІ в сыворотке крови и моче представляют собой чувствительные индикаторы состояния процессов костного ремоделиро-вания у женшин с осложненным репродуктивным анамнезом. По нашему мнению, наиболее предпочтительным диагностическим тестом является оп ределение карбокситсрминальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови по сравнению с их мочевой экскрецией.
Результаты определения маркеров костеобразования представлены в табл. 3.4.2. Абсолютные келичины содержания остеокальцина и активности костной изоформы ЩФ у здоровых женщин, полученные нами, хорошо согласуются с результатами исследований других авторов, выполненных им-муноферментными методами [31].
У пациенток с бесплодием и низкой детородностью концентрация остеокальцина в сыворотке крови составила 35,4±1,8 нг/мл, что достоверно больше, чем у женщин контрольной группы (р 0,01).
Взаимосвязи между показателями фосфорно-кальциевого обмена и биохимическими маркерами метаболизма кости
По целому ряду характеристик картина состояния и соотношения процессов костного формирования и костной резорбции при исследовании биохимических маркеров ремоделирования при различных видах остеопороза выявляется более полно, чем при общепринятых методах оценки костного метаболизма [6, 77, 89, 93, 179, 218]. Поэтому мы сочли необходимым провести поиск взаимосвязей и оценить уровень их значимости между параметрами минерального обмена и биохимическими маркерами образования и рас пада кости в норме и при ОП у женщин с бесплодием и низкой детородно-стью (таблица 4.2).
Как видно, у обследованных женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом выявлены устойчивые связи различной направленности между содержанием карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови и практически всеми изученными параметрами минерального обмена, за исключением активности общей ЩФ.
Как и следовало ожидать, наиболее тесные взаимоотношения обратного характера были установлены между концентрацией KTTKIS и уровнем общего и ионизированного кальция (І -0,71, р 0,01; г—0,82, р 0,001, соответственно). Кроме того, была найдена прямая зависимость содержания KTTKIfi с уриварной экскрецией кальция и сывороточным уровнем кальцитонина (г=0,80, р 0,05; г=0,68, р 0,01). Полученные нами результаты хорошо согласуются с теоретическими представлениями и клиническими данными других авторов о корреляциях уровня карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа и динамикой МГТКТ [94]. Неслучайно этот маркер был разработан и предложен впервые именно для идентификации больных с быстрой потерей костной массы - "fast bone losers" [50].
Следует подчеркнуть, что в ipynne здоровых женшин связи между KTTKIs и показателями фосфорно-кальциевого метаболизма, за редким исключением отсутствуют. Это исключение составляет группа кальцийрегули-рующих гормонов, два из которых - паратгормон и кальцидиол - связаны в норме прямыми отношениями (j"0,63; г=0,40, р 0,05), а один - кальцитонин - обратными связями (r G 44; р 0,01) с концентрацией кросс-лапов.
Совершенно иная картина корреляций между KTTKIS и кальцийрегули-рующими гормонами зафиксирована в основной группе обследованных: связи либо меняли знак на противоположный (как это было с ПТГ и КТ), либо утрачивали свое значение (как в случае с кальцидиолом).
При ОП изменялись также взаимосвязи 25(OH)D3 с другими биохимическими маркерами: значительная связь с костной изоформой ЩФ заметно ослабевала (г=0,59 в контрольной группе, r=0,2S - в основной), умеренная связь (г=0,49; р 0,01) с остеокальцином исчезала. Вероятно, найденные тен денции могут отражать уменьшение регулирующего, преимущественно стимулирующего влияния витамина D3 [157] на свойства остеобластных клеток при ОП.
В отличие от кальцидиола, ни одна из связей паратгормона с биохимическими маркерами не терялась, изменялась лишь направленность большинства из них: в частности, устойчивые положительные связи с КТТК сыворотки крови и мочи (r=0,63; г=0,51 соответственно) становились умеренными и слабыми отрицательными (г=-0,47; г=-0,30, соответственно), а значительная обратная корреляция с костной ЩФ (г=-0,60; р 0,05) трансформировалась в положительную (г 0?57; р 0,05). Наконец, усиливалась отрицательная связь ПТГ с остеокальцином - с г -0,45 (р 0,0) до г=-0,82 (р 0,01).
Еше одной иллюстрацией рассогласования и дисбаланса гормонально-метаболических отношений на уровне остеобластов/остеокластов при ОП у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом, по нашим данным, является изменение взаимосвязей биохимических маркеров костного обмена и кальцитонина.
Как уже упоминалось, в норме КТ связан обратной зависимостью с выделением в кровь и мочу маркеров остеорезорбции - карбокситерминальных телопептидов (г--0,44; р 0,01 и г—0,41; р 0,05, соответственно), что подтверждает значение кальцитонина как естественного ингибитора резорбтив-ной активности остеокластов. В основной группе эти связи изменяли знак на противоположный (i=0,68; р 0,01 и г=0,35; р 0,05), т,е., несмотря на существенный и статистически достоверный прирост уровня КТ, его эффективность как регулятора костного гомсостаза падает.
В литературе практически отсутствуют сведения о взаимосвязи биохимических параметров костного гомеостаза и гормонального/цитокинового профиля в норме и при различных метаболических заболеваниях скелета. Поэтому представляло определенный Поэтому представляло определенный интерес выявление корреляционных взаимоотношений между биохимическими маркерами резорбции и образования кости, с одной стороны, и системными и местными факторами регуляции костного метаболизма - гормонами и цитокинами - с другой, как у практически здоровых женщин, так и в группе пациенток с неблагоприятным репродуктивным анамнезом.
Полученные результаты приведены в табл. 4.3.1. Уровень секреции эстрадиола у женщин основной группы был обратно пропорционален выходу карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа в кровь и мочу, сывороточному содержанию остеокальцина (r=-G,68, р 0,001; г=-0,57? р 0,05; г—0,51; р 0,01, соответственно) и прямо пропорционален активности костной изоформьг ЩФ (гЮ,45, р 0,05).
