Введение к работе
Актуальность темы.
Необходимость комплексного изучения различных реакцій организма человека в зависимости от влияния факторов окружающей среды (в том числе и производственной), диктуется современными сложными экологическими условиями. Республика Башкортостан является одним из высоко развитых промышленных регионов РФ; при этом концентрация нефтеперерабатывающих ігоедприятий превышает общероссийские показатели (Сулейманов, 1997). Нефтехимические и нефтеперерабатывающие предприятия Уфы выделяют с/кегодно десятки тысяч тонн вредных химических соединений. По данным Карамовой (1997) и Бакирова (1998), Уфа занимает 14 место среди самых загрязненных городов России. "Зоной экологического напряжения" названа Уфа в Государственном докладе о состоянии окружающей среды. При этом производственные условия, в которых находится человек, являются фактором высокого риска в развитии профессиональных заболевают (Терегулова, 1998), а оздоровление и разработка безопасных условий труда, сохранение здоровья работающих является важнейшей проблемой общей экологии и медицины труда.
Теоретической основой общей экологии является изучение и моделирование системы типа организм-среда. При этом целостность подобного исследования не может быть соблюдена без учета генетического фундамента данной экосистемы. В концепции эколого-генетического мониторинга населения, предложенной Рычковым (1996) рассматривать экосистему "человек-среда" необходимо в следующем обязательном объеме: генофонд населения - генотип человека - человеческий организм - общество-среда.
При действии на организм самых различных факторов среды (в том числе и производственной), развивается реакция, считающаяся неспецифической, и направленная на сохранение биохимического и" физиологического гомеостаза организма человека. Выраженность общей неспецифической резистентности организма, проявляющаяся в усилении деятельности адаптационных механизмов в ответ на стрессовую ситуацию, определяется не только силой и продолжительностью данного воздействия, но обязательно включает в себя и генетический компонент. Самые разнообразные реакции организма развиваются на основе взаимодействия генетических и негенетических факторов, взаимоотношение и взаимовлияние которых в каждом конкретном случае не одинаково.
Для более дифференцированной оценки роли генотипа в комплексе тех особенностей организма, которые объединяются под названием общей реактивности, должны иметься данные о существовании индашидуальных различий и особенностей в формировании стресс - реакций, составляющих общий адаптационный синдром. Такие индивидуальные различия и особенности адекватно могут быть описаны при изучении множественных, генетически детерминированных молекулярных форм фермен-
тов (Вилконсон, 1981; Громашевская, 1982; Дементьева, 1982; Михайлов, 1989).
По мнению ряда исследователей, у рабочих нефтехимических предприятий часто развиваются токсико-пылевые бронхиты (Цурикова, 1992), токсические гепатиты (Шакирова с соавт., 1998). В связи с этим, представляет определенный интерес и комплексное генетико-биохимическое обследование лиц с заболеваниями гепатобилиарной системы, например, больных хроническим алкоголизмом, поскольку эта группа также подвержена "избыточном)'" эндогенному токсическому воздействию на печень. Алкогольным гепатитом заболевает 25-30% лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, и, вероятно и в данном случае, генетическая компонента является предопределяюпцш элементом развития патологического процесса.
Необходимость патогенетического подхода объясняется тем, что в современных условиях на организм человека действует комплекс негативных факторов, которые отличаются по характеру и степени вредного влияния. Как правило, при действии негативных факторов малой интенсивности на начальных стадиях отсутствуют внешне видимые клинические изменения. Они становятся явными в далеко зашедших случаях, трудно поддаются коррекции и лечению. В итоге существующий традиционный подход к оценке экологического статуса и оказание медицинской помощи, основанные на изучении заболеваемости, диагностике и лечении явных форм патологии становятся недостаточными с точки зрения предупреждения загрязнения среды обитания, сохранения здоровья и трудоспособности населения. Успешное решение данной проблемы позволит разработать новые эффективные методы ранней диагностики, поможет вести целенаправленный, научно-обоснованный поиск оптиматьных путей совершенствования способов профилактики и повышения резистентности организма (Камилов с соавт., 1998).
В связи с неблагоприятными тенденциями динамики здоровья населения, для понимания процессов адаптации к комплексному воздействию токсических факторов внешней среды, актуальными являются комплексные генетико-биохимические исследования, направленные на поиск маркеров экологического риска нарушений здоровья. Это необходимо в целях донозологической диагностики и профилактики. Население республики в целом неоднородно, поэтокгу необходимо тестирование различных групп населения.
Цель и задачи исследования:
Анализ особенностей генетической конституции (по полиморфным белкам и группам крови) групп населения, подверженных пролонгированному токсическому воздействию и поиск ассоциаций полиморфных систем с количественными показателями (биохимическими; гематологическими, иммунологическими), характеризующими функциональное со-
стояние организма.
Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Охарактеризовать особенности генетической структуры по 10 полиморфным системам (группы крови АВО, резус фактора Rh - Нг; сывороточным белкам: гаптоглобину, трансферрину, группоспецифическому компоненту, ингибитору протеиназ; эритроцитаркъм ферментам: кислой фос-фагазы-1, глиокеалазы-1, фосфоглюкомутазы-1, эстеразы-D) в трех группах мужчин: а) рабочих нефтехимического объединения деха высших жирных спиртов, со стажем работы 10 лет; б) больных хроническим алкогольным поражением печени; в) в контрольной группе.
Оценить функциональное состояние печени на основании лабораторных диагностических тестов: биохимических, гематологических, иммунологических.
Провести анализ ассоциаций полиморфных систем с количественными параметрами биохимическігх, имлгунологических и гематологических показателей.
Научная новизна.
Впервые проведено сравнение комплексных генетико-биохимігческих показателей у рабочих нефтехимического производства и группы больных хроническим алкогольным поражением печени города Уфы по конкретным 10 независимым полиморфным локусам: группы крови АБО, резус Rh-Hr, гаптоглобину, трансферрину, группоспецифическому компонент}7, ингибитору протеиназ, кислой фосфатазе-1, фосфоглкжомутазе-1, глиоксалазе-1, эстеразе-D.
Выявлены характерные тенденции генеглко-бнохишгческой адаптации рабочих к комплексу факторов среды цеха высших жирных спиртов объединешш "Уфанефтехнм ", которые выражены возрастанием частот аллелей TF *С2, ACPI *C,PGM1 ПА.
Впервые выявлены ассоциации изученных генетических систем с количественными биохимическими, гематологическими, иммунологическими показателями крови. Полиморфизм по изученным генетическим системам сывороточных белков HP, TF, GC, PI ассоциирован с величинами иммунологических (IgG, IgM, IgA) и гематологических (гемоглобина, СОЭ) показателей; полиморфизм эршроцитарных ферментов GLOl, PGM1, ACPI, ESD ассоциирован с величинами биохимических (ACT, АЛТ, билирубина) показателей.
Впервые показано, что ГРГ характеризуется сочетанием генетиче-скігх маркеров, определяющих повышенный риск развития алкогольного гепатита.
Практическая значимость.
Разработан комплексный попу.тяционко-генетический, иммуно-
биохимический ітодход исследования населения, подвергающегося комплексу токсических факторов внешней среды нефтехимического производства цеха ВЖС. Выделены группы экологического риска изменения уровня здоровья рабочих НХО, а также наиболее приспособленные индивиды к данным условиям среды. При этом определены ассоциации 10 генетических систем с количественными гематологичссішми, биохимическими и иммунологическими показателями крови в исследованных группах. Выявлены маркеры повышенного и пониженного риска развития алкоголизма.
Вариационные критерии при тестировании нммуно-биохимических показателей позволили наиболее полно оценить донозоло-гическое отклонение состояния здоровья профессионального коллектива и выявить адаптационные -характеристики. Результаты исследований могут быть применены в здравоохранении для раннего выявления заболеваний геиатобилиарной системы, которые могут быть причиной токсических и алкогольных гепатитов; для оказания своевременной качественной медицинской помощи.
Полученные усредненные количественные гематологические, им-муно-биохимическис данные могут быть применены в службе крови для стандартизации компонентов донорской крови при разработке национальных стандартов. Тщательное клиническое обследование доноров, а также выбраковка некачественной, несоответствующей требуемым нормам донорской крови, является гарантией качества изготовленных из нее препаратов крови для парентерального питания при лечении больных.
Положення, выносимые па защиту.
Наблюдаются ассоциации биохимических, иммунологических и гематологических количественных показателей, характеризующих клинический статус организма, с особенностями генетической структуры по конкретным 10 полиморфным локусам: группам крови АВО и резус фактору Rh-Hr, сывороточным белкам гаптоглобину, трансферрнну, вигадгпн-Д-транспортирующелгу белку, ингибитору протеиназ, кислой фосфатазе-1, фосфоглюкомутазе-1, глиоксалазе-1, эстеразе-D.
По уровню здоровья рабочие нефтехимического производства занимают промежуточное положение между донорами и больными с поражением печени. Сравнительный клишгко-биохимический анализ изученных групп отражает различия между ними по генетической структуре.
Группа пациентов с хроническим течением алкоголизма характеризуется генетическим своеобразием. Маркерами повышенного риска заболевания являются аллели группы крови АВО *А, TF.*C2, PI *S, PI *Z, GLOl *2, PGM1 *1A, тогда как маркерами пониженного риска аллели группы крови АВО *0, и TF *С1.
У рабочігх нефтехимического производства выявляются особенности генетической структуры, которые заключаются в возрастанші частот аллелей TF *С2, АСР *С, PGM1 *1А, и в элиминации аллелей TF *СЗ и
PI *M3. Аллели TF *СЗ и PI *МЗ являются маркерами повышенного экологического риска изменения уровня здоровья.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы были доложены на: Конференции биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии" (Уфа, 1998); Республиканской научно-практической конференции "Экология и здоровье женщин и детей Республики Башкортостан" (Уфа, 1998); Третьем международном конгрессе "Парентеральное и энтеральное питание" (Москва, 1999), Научном семинаре лабораторій! молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 1999).
Публикации,
По материалам настоящего исследования опубликовано 12 работ.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных исследований и обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Работа изложена на 185 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 10 рисунков, 35 таблиц приложения. Библиографический указатель включает 209 названий, из них 137 - отечественных и 72 иностранных источника.
