Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск и разработка лекарственных препаратов, повышающих функциональное состояние организма и работоспособность человека при воздействии экстремальных факторов, обусловленных профессиональной деятельностью и средой обитания, сохраняют свою актуальность. Своевременная адаптация к чрезвычайным ситуациям, а также профилактика возникающих в данных условиях заболеваний, относятся к числу важных задач современной медицины. В связи с этим усилия многих исследователей направлены на изучение вопросов фармакологической коррекции нарушений функционального состояния организма и работоспособности человека при воздействии неблагоприятных профессиональных факторов и условий окружающей среды (Козловская М.М., 1973;.Вальдман А.В. и соавт., 1979; Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Лосев А.С., 1987; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Ефимова Л.П., 1990; Морозов И.С. и соавт., 1988,1992; Сергеева С.А., 1993).
В настоящее .время сохраняется необходимость пополнения арсенала, такого рода лекарственных препаратов более эффективными средствами.
В НИИ'фармакологии РАМН ведутся разработки препаратов с актопро-текторным и адаптогенным типом действия, обладающих широким спектром биологических эффектов, которые позволяют использовать их в качестве фармакологических средств защиты в чрезвычайных ситуациях. Среди нлх. важное место занимают производные адамантана: бромантан - психостимулятор с ак-гопротекторной активностью, внедренный в медицинскую практику (Бобков Ю.Г. и соавт., 1983; Морозов И.С, 1984; Медведкова С.А., 1984; Сытина Л.И., 1990; Ефимова Л.П., 1990; Кундашев У.К., 1992; Сергеева С.А., 1993; Красных Л.М., 1995) и хлодантан - разрабатывающийся в качестве адаптогена экстренного типа действия (Морозов И.С. и соавт., 1990; Соломин М.Ю., 1992; Сергеева С.А., 1993; Красных Л.М., 1995).
Фармакология лекарственных препаратов - производных адамантана . интенсивно исследуется (Морозов И.С, 1984; Медведкова С.А., 1984; Ефимова Л.П., 1990; Сытина Л.И., 1990; Жирнов Е.Н., 1991; Кундашев У.К., 1992; Соломин М.Ю., 1992; Сергеева С.А., 1993; Красных Л.М., 1995). Однако механизмы реализации стресс-протекторного действия бромантана и хлодантана изучены недостаточно. Немногочисленные данные о влиянии производных адамантана іа процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) носят фрагментарный ка-зактер. Отсутствуют данные о модифицирующем влиянии бромантана и хлэ-таптана на гипоталамо-пшофизарно-кортикоадреналовую систему (ГГКАС) эрганизма, а также на уровень инсулина - одного из важных регуляторов ис-юльзования эндогенных энергетических ресурсов в ходе адаптации. Исследо-зание механизмов действия актопротекторов - производных адамантана в ус-
ловиях экспериментальных моделей экстремальных состояний необходимо для разработки оптимальной фармакотерапии нарушений функционального состояния организма и работоспособности человека в условиях воздействия чрезвычайных факторов среды обитания и деятельности.
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Работа выполнялась в рамках НИР "Изыскание и изучение механизма действия фармакологических средств, повышающих операторскую работоспособность в экстремальных условиях" по планам Научного Совета по фармакологии и фармации при Президиуме РАМН (№ гос. регистрации 01.86.0004517); "Разработка средств и способов фармакологической коррекции адаптивных процессов в экстремальных условиях" по планам Научного Совета по фармакологии и фармации при Президиуме РАМН (№ гос. регистрации 01.87.0004979).
Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось изучение влияния на гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовую систему организма, уровень инсулина и процессы ПОЛ новых, отечественных стресс-протекторов - производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях, а также исследование корреляционных связей между фармакокинетикой и динамикой развития фармакологических эффектов.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Изучение влияния бромантана и хлодантана на уровень кортизола в сыворотке крови крыс при однократном и курсовом введении.
-
Изучение влияния бромантана и хлодантана на уровень инсулина в сыворотке крови крыс при однократном и курсовом введении.
-
Проведение сравнительного изучения влияния бромантана и хлодантана на уровень кортизола в сыворотке крови крыс в условиях модели иммоби-лизационного стресса.
-
Изучение влияния бромантана и хлодантана на процессы перекисного окисления липидов.
-
Изучение влияния исследуемых препаратов на содержание триглице-ридов, холестерина, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови крыс в условиях модели иммобилизационного стресса.
-
Исследование корреляционных взаимосвязей между фармакокинетикой и динамикой развития фармакологических эффектов бромантана и хлодантана. ;
Научная новизна работы. Впервые проведено сравнительное исследование влияния бромантана и хлодантана на уровень кортизола в сыворотке крови крыс при однократном и курсовом введении в условиях модели иммобилизационного стресса. Установлено модифицирующее влияние бромантана и хлодантана на гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовую систему, регуля-
ция которой является одним из важных механизмов стресс-протекторного действия препаратов.
Впервые проведена сравнительная оценка влияния бромантана и хлодантана на уровень инсулина в сыворотке крови крыс при однократном и курсовом введении. В работе впервые изучено влияние препаратов на процессы ПОЛ, показано, что бромантан и хлодантан понижают уровень одного из конечных продуктов ПОЛ — малонового диальдегида (МДА) в условиях экспериментального химического стресса, вызванного четыреххлористым углеродом (ССЦ).
Впервые исследовано влияние бромантана и хлодантана на уровень холестерина, триглицеридов и липопротеидов в сыворотке крови крыс при однократном и курсовом введении в условиях иммобилизационного стресса.
С помощью методов интегральной фармакокинетики впервые исследо
ваны корреляционные связи между кинетикой концентраций бромантана и
хлодантана в мозге крыс и динамикой развития фармакологических эффектов
препаратов, характеризующих взаимодействие различных звеньев гипоталамо-
гипофизарно-кортикоадреналовой системы.
Научно-практическая значимость работы. Анализ результатов, полу
ченных в ходе настоящего исследования, позволяет утверждать,1 что одним из
ведущих механизмов реализации основных фармакологических эффектов ак-
топротекторов - производных адамантана является регуляция функциональной
активности ГГКАС и ингибирующее влияние препаратов на процессы пере
кисного окисления липидов и, следовательно, мембраностабилизирующие
свойства. . . -
Результаты работы вошли в комплекс документов, представленных в
Фармакологический Комитет Министерства здравоохранения России для полу
чения разрешения на клинические испытания хлодантана в качестве адаптоге-
на. .... . - ...
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Регуляция функциональной активности ГГКАС является одним из основных механизмов реализации защитных эффектов бромантана и хлодантана в экстремальных условиях.
-
Бромантан и хлодантан оказывают ингибирующее влияние на процессы перекисного окисления липидов и проявляют мембраностабилизирующие свойства.
-
Использование методов интегральной фармакокинетики для анализа всей совокупности фармакокинетических и фармакодинамических данных создает основу для решения многих теоретических и прикладных проблем современной фармакологии на новом методологическом и количественно обоснованном уровне.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I научной сессии Российской академии последипломного образования "Успехи теорети-
ческой и клинической медицины" (Москва, 1995 г.); III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996 г.); IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997 г.).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ^^страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 174 отечественных и 85 иностранных публикаций.
