Введение к работе
Актуальность темы. Псориаз является высоко наследуемым (64-72% -Мордовцев В.Н., 1977; 80% - Duffy D.L. et а!., 1993; -91% - Elder J.T. et a!., 1994) и широко распространенным (1-3% в разных популяциях - Dcaheimo I. et al, 1996) хроническим, часто рецидивирующим, полигенным и мультифакториальным заболеванием, связанным с гиперпролиферацией клеток кожи. Не исключается наследуемость только предрасположенности к заболеванию (Ortonne J.P., 1996), остается неясным первичное звено патологии, которое в последнее время часто связывают с нарушениями лимфоцитов периферической крови, способных в свою очередь трансформировать кератиноциты инфильтруясь в кожу или инфильтруя ее ростовыми факторами и/или иммуномодуляторами (Wrone-Smith Т., NickololT В J., 1996; Zheng М et al.,1996; Schon MP. et al., 1997; Valdimarsson H. et al., 1997).
В этой связи исследование аномальных проявлений генетического аппарата человека на уровне биохимических маркеров псориаза в лейкоцитах крови могло осветить некоторые новые аспекты патогенеза псориаза, дать возможность мониторинга динамики заболевания и подбора адекватного лечения по представленности определенных белков в лейкоцитах, а также подсказать подходы к профилактике псориаза в семьях, отягощенных данной патологией.
Псориаз рассматривался в настоящей работе как одно из конкретных патологических изменений фенотипа человека на уровне биохимических изменений лейкоцитов, обусловленное некими аномалиями генетического аппарата человека, некоторые из которых мы и попытались выявить.
Фенотипическое проявление псориаза, как полнгенного заболевания, характеризуется множественными поражениями. Это изменения кожи, проявляющиеся в гиперпролиферации кератиноцитов, воспаление костно-суставного аппарата, нарушения иммунной, эндокринной и нервной систем (Ikaheimo I. et al, 1996).
Хотя обнаружены десятки показателей (в виде отдельных генов и определенных белков), ассоциированных с псориазом (Beckman L. et al., 1977; Walter H. et al, 1977; Elder et al., 1994; Henseler Т., 1997), болезнь остается практически неизлечимой, поскольку большая часть обследованных больных болеют даже не годы, а десятилетия. Причина состоит в том, что из-за низкой степени ассоциации с псориазом, ранее обнаруженные патологические факторы не смогли стать для врачей четким ориентиром в подборе эффективного лечения. В этой связи выявление аномальной представленности белков с массами 53 и 43 килодальтон у всех обследованных больных псориазом и тенденция к нормализации этих показателей у отдельных больных после лечения позволяют надеяться на возможность подбора адекватного лечения пациентов с псориазом с учетом их индивидуальной генетически обусловленной реактивности.
Псориаз относят к аутоиммунным заболеваниям и активно исследуют его ассоциацию с иммунологическими маркерами (De Pita О. et al., 1996). Получены данные о важной роли иммуноцитов периферической крови в патогенезе псориаза (Wrone-Smith Т., Nickoloff В J., 1996; Schon MP et al., 1997; Gilhar A. et al.,
4 1997). Поэтому нами исследована ассоциация белков с массами S3 и 43 кнло-дальтон с параметрами иммунного статуса (популяционный состав лимфоцитов). Лель исследования состояла в анализе биохимических и иммунологических аспектов патогенеза псориаза и предрасположенности к этой болезни путем исследования аномальных проявлений генетического аппарата человека при псориазе на уровне белков лейкоцитов периферической крови и популяцяонного состава лимфоцитов, демонстрирующего состояние иммунного статуса. Задачи исследования:
-
Исследование особенностей белкового состава лейкоцитов периферической крови больных псориазом для выявления высокоассоциированных с патологией факторов, позволяющих анализировать патогенетические характеристики заболевания и наследственную предрасположенность к нему.
-
Выявить гетерогенность больных псориазом на основе ассоциированных с патологией белков.
-
На основании семейного анализа установить способность ассоциированных с псориазом белков достоверно выявлять предрасположенность к заболеванию у родственников больных для организации профилактики псориаза.
-
Исследовать патогенетическое значение иммунопатологии при псориазе на основе анализа корреляции между белками, ассоциированными с псориазом, и популяционкым составом лимфоцитов, как индикатором клеточного иммунитета.
-
Изучить информативность белков, ассоциированных с псориазом, в параметров клеточного иммунитета для прогноза динамики заболевания, подбора эффективного вида терапии и предупреждения вредных побочных эффектов лечения.
Научная новизна работы.
-
Обнаружены впервые патологические изменения в белковом составе лейкоцитов при псориазе, которые вместе с аномальным популяционный составом лимфоцитов периферической крови больных доказывают, что псориаз нельзя рассматривать только как кожную патологию, связанную с гиперпролиферацией керзтино-цитов.
-
Патологические проявления генетического аппарата в лейкоцитах крови всех обследованных больных и их родственников, без клинических признаков псориаза, указывают, что первичным звеном поражения при псориазе являются лейкоциты крови, а не кератиноциты кожи, как считалось ранее.
-
Семейный анализ ассоциации аномального отношения белков 53К/Н2А показал впервые, что дети, один из родителей которых болен псориазом, обнаруживают даже при отсутствия клинических признаков псориаза достоверное отличие по критерию х-квадрат и по критерию Стыодента от группы доноров (в=19, средний возраст 23 года) и от группы новорожденных (п=2147). Это доказывает наличие аномалии в генетическом аппарате этих детей, проявляющейся в предрасположенности к псориазу.
-
Выявлена впервые гетерогенность больных псориазом, проявляющаяся в нормальных либо аномальных значениях отношения белков 43К/Н2А в лейкоцитах обследованных пациентов.
5 Научно - практическая значимость. 1 .Обнаружена ассоциация аномального соотношения белков 53К/Н2А>0,25 с 80% больных псориазом, а аномальные соотношения 53К/Н2А>0,25 и 43К/Н2А<1,6 ассоциированы со всеми обследованными больными псориазом и не имеющими признаков псориаза родственниками больных. 2.На основании сделанных в диссертационной работе наблюдений появляются следующие возможности для практической медицины:
а) осуществлять индивидуальный подход к пациентам при лечении псориаза,
ориентируясь на генетически обусловленную индивидуальную реактивность,
проявляющуюся в изменении отношений белков 53К/Н2А и 43К/Н2А в лейко
цитах.
б) организовать клинические испытания воздействия иммуномодуляторов с
целью профилактики заболеваний псориазом у детей, в семьях, где один из
супругов или один из детей болен псориазом, ориентируясь на нормализацию
выявленных аномалий в белковом составе лейкоцитов.
с) обнаруженная в работе ассоциация 53К/Н2А с иммунопатологией, делает актуальным использование в лечении и профилактике псориаза иммуномодуляторов, причем их индивидуальный подбор облегчается ориентировкой только на два показателя, выявляемых в одном тесте, а не на множество нарушенных при псориазе характеристик иммунного статуса.
Положения, выносимые на защиту:
-
У больных псориазом, а также у их здоровых родственников отношение лейкоцитарных белков 53К/Н2А достоверно повышено по сравнению с этим показателем у здоровых доноров.
-
Все обследованные больные псориазом характеризуются аномальными значениями одного или обоих отношений лейкоцитарных белков 53К/Н2А>0,25; 43К/Н2А<1,6.
-
Выявлена корреляция между иммунологическими'параметрами больных псориазом и отношением лейкоцитарных белков 53К/Н2А.
-
Показана возможность использования показателей в виде отношений белков 53К/Н2А и 43К/Н2А для определения эффективности лечения псориаза по степени приближения этих параметров к нормальным значениям: 53К/Н2А<0,25; 43К/Н2А>1,6.
-
Выявлена гетерогенность больных псориазом, связанная с представленностью в лейкоцитах белков 43К/Н2А>1,6 либо 43К/Н2А<1,6.
Объем и структура диссертаиии.
Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты и обсуждение, заключение, выводы, список литературы. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста и иллюстрирована 29 таблицами и 16 рисунками. Список литературы содержит 151 публикацию, включая 56 работ зарубежных авторов.
Апробаиия работы. Материалы диссертации представлялись и обсуждались на: конференции "Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов"; научно-практической конференции по-
священной 75-летию ЦНИКВИ; VII Российском съезде дерматологов и венерологов; научно-практической конференции "Современные аспекты клиники, диагностики и лечения инфекции, передаваемых половым путем, наиболее распространенных дерматозов и микозов. Эпидемиологические подходы к анализу заболеваемости и деятельности ЛПУ"; 1-м Российском съезде медицинских генетиков, конференции, посвященной 60-летию кафедры кожных болезней МГМСУ; 2-м Российском съезде медицинских генетиков, Ученом Совете МГНЦРАМН.
