Введение к работе
Актуальность проблемы. В 70е годы началось интенсивное изучение нового класса природных биорегуляторов - нейропептидов, способных специфично и в низких концентрациях воздействовать на ряд функций центральной и периферической нервной системы. Многообразен спектр биологического действия этих соединений: анальге-тическая активность, стимуляция запоминания и долговременной памяти, формирование рефлексов, регуляция сна и поведенческих реакций. Описаны многочисленныеэффекты опиоидных пептидов на эндокринную систему, включающие влияние на секрецию практически всех гормонов. Опиоиды участвуют в регуляции обменных процессов в почках.
Наиболее интенсивно изучаются эндогенные пептиды-анальгетики.
Современные методы химического синтеза биологически активных пептидов позволяют получать не только сами эндогенные пептиды, но и, что особенно важно, их многочисленные аналоги, отличающиеся высокой селективностью биологического действия, повышенной стабильностью в физиологических условиях организма и, следовательно, пролонгированным эффектом.
Настоящая работа является составной частью комплексных исследований функционального действия биологически активных пептидов и посвящена изучению взаимосвязи между химической структурой и биологической активностью в ряду дерморфиновых пептидов. Дерморфин (ДМ), один из наиболее сильнодействующих опиоидных пептидов, обладает исключительно сильным пролонгированным анальгетическим действием, сохраняющимся при центральном и при периферическом введении препарата.
До настоящего времени физиологические эффекты да систематически не изучены, значительная часть исследований проведена in vitro, практически не исследованы особенности влияния этого уникального пептида на функции центральной нервной системы.
Цель работы. Целью настоящей работы является изучение структурно-функциональной взаимосвязи в ряду дерморфиновых пептидов, получение новых высокоселективных аналогов ДМ, пригодных в качестве потенциальных лекарственных средств, а также сравнение применимости для синтеза дерморфиновых пептидов классического и
твердофазного методов синтеза пептидов, разработка удобных схем синтеза ДМ и ряда его аналогов.
Научная новизна. Синтезировано 47 новых аналогов ДМ. Разработаны универсальные лабораторные схемы синтеза ДМ и ряда его структурных аналогов. Проведены биологические исследования ряда аналогов in vitro и in vivo и показано, что практически все соединения, полученные в данной работе, проявляют опиоидную активность; введение D-A1а в положение 4, а также наличие гуанидиногруппы вблизи Туг1 приводит к соединениям, проявляющим ярковыраженную мю-селективность. Получены пептида, обладающие сильным и пролонгированным анальгетическим действием, а также ряд соединений, проявляющих противоалкогольные эффекты
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза, очистки и контроля, позволяющие получать ДМ и его аналоги в препаративных количествах. Исследование биологической активности показало, что соединения, обладающие сильным анальгетическим и противоалкогольным эффектами перспективны для использования в медицине, для двух соединений разработаны лекарственные формы и препараты переданы на доклинические испытания.
Апробация и публикации работы. О результатах настоящей работы
сообщалось на ряде всесоюзных и международных- симпозиумов: УІ
Двустороннем симпозиуме СССР-Франция, "Структура и функция белков
и нуклеиновых кислот" (Цхалтубо, 1982), 18ом Европейском
пептидном симпозиуме, (Швеция, 1984), УІІ Всесоюзном
симпозиуме по химии белков и пептидов (Таллин, 1987), Всесоюзном симпозиуме "Физиология пептидов" (Ленинград, 1988), Всесоюзной конференции "Сравнительная физиология высшей нервной деятельности человека и животного" (Ленинград, 1988), 7ой Всесоюзной конференции по экологической физиологии (Ашхабад, 1989), Всесоюзном симпозиуме по химии пептидов (Рига, 1990).
По материалам диссертации опубликовано 15 работ в научных журналах и сборниках.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного опиоидным пептидам, обсуждения результатов и выводов. Диссертация содержит 192 страницы машинописного текста, а также 14 рисунков, 8 схем, 15 таблиц и список цитируемой литературы, насчитывающий 201 ссылку.
