Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 2
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 6
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 50
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 101
ВЫВОДЫ 124
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .125
ПРИЛОЖЕНИЕ 149
ОГЛАВЛЕНИЕ 211
Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди онкологических заб9леваний рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частой причиной смерти у женщин в западном полушарии. В одной трети случаев опухоли молочной железы демонстрируют эстрогенозависимый характер роста. Некоторые исследователи полагают, что не только развитие, но и возникновение злокачественных новообразований вызывается или опосредуется эстрогенами, а также их метаболитами. Анализ мировой научной периодики и патентной литературы позволяет сделать вывод о колоссальных усилиях, прилагаемых к разработке средств профилактики и лечения РМЖ.
Блокирование биосинтеза эстрогенов позволяет рнизить их стимулирующее воздействие на опухоль. Однако, такой подход имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, значительное снижение гормонального уровня может привести к развитию различных дисфункций и заболеваний. Во-вторых, сложно добиться необходимого эффекта, учитывая, что внутритканевая (и внутриопухолевая в том числе) продукция и накопление стероидных гормонов меняются в широком диапазоне.
Альтернативный подход к решению проблемы заключается в разработке препаратов, ингибирующих отдельные стадии биосинтеза и метаболизма стероидов. Так, сульфатаза эстрона (Е-СТ), превращает гормонально неактивные сульфаты эстрогенов в активную свободную форму. Применение веществ, блокирующих этот процесс, способно замедлить рост опухоли, опосредуемый эстрогенами. В последние годы было опубликовано большое количество публикаций, посвященных поиску ингибиторов Е-СТ, и сообщалось о синтезе нескольких перспективных соединений. Основной трудностью при создании таких препаратов является достижение высокой ингибирующей активности при минимуме гормональной активности. Мы обратили внимание на то, что подавляющее большинство известных ингибиторов Е-СТ принадлежат к природному ряду стероидных гормонов. Между тем, представители других стереохимических рядов могут обладать улучшенным соотношением биологических свойств, поэтому синтез на их основе ингибиторов Е-СТ представляет значительный интерес.
Целью диссертационной работы является синтез ингибиторов Е-СТ на основе аналогов стероидных эстрогенов с неприродным сочленением и/или размером колец, обладающих пониженной утеротропной активностью по сравнению с природными эстрогенами. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи исследования:
1. Синтезировать 3-О-сульфаматы 8а-, -гомо-8а-, 1)-гомо-2?-нор-8а- и 6-окса- -гомо-8а-эстра-1,3,5(10)-триен-17(17а)-онов, а также производные )-гомоэквиленина, и исследовать их ингибирующую активность по отношению к сульфатазе эстрона. 2. Разработать способ синтеза производных D-гомоэквиленина с различным сочленением колец и изучить их строение методами спектроскопии ЯМР и рентгеноструктурного анализа. 3. Предложить критерии определения характера сочленения колец в аналогах -гомоэквиленина на основании данных спектроскопии ЯМР. Научная новизна. Синтезированы новые 3- 3-сульфаматы 8а-, D-гомо-8а-, -гомо-і?-нор-8а- и 6-окса-/)-гомо-8а-аналогов стероидных эстрогенов, получены данные о их ингибирующей активности по отношению к сульфатазе эстрона. Изучено стерическое направление реакции «торговских» D-гомоэстрапентаенов, содержащих метильные группы при С-16, с никелем Ренея. Предложен способ синтеза аналогов D-гомоэквиленина с различным сочленением колец. Проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР Н и 13С -гомоаналогов эквиленина и выявлены критерии, позволяющие легко определять характер сочленения колец подобных соединений методом ЯМР-спектроскопии. Исследованы особенности строения некоторых аналогов /)-гомо-13а-эквиленина в растворе и кристалле. Практическая ценность. Синтезированные аналоги стероидных гормонов расширяют базу данных по связи структура - активность ингибиторов сульфатазы эстрона. Получены соединения, ингибирующие гидролиз сульфата эстрона в опытах на клетках хориокарциномы линии JEG-3. Учитывая, что исходные вещества для синтеза целевых ингибиторов обладают пониженной утеротропной активностью, такие препараты перспективны при поиске средств для лечения и профилактики РМЖ.
Положения и результаты, выносимые на защиту:
1. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона на основе аналогов стероидных эстрогенов с неприродным сочленением и/или размером колец, обладающих пониженной эстрогенной активностью по сравнению с природными эстрогенами.
2. Способ синтеза производных -гомоэквиленина с различным сочленением колец.
3. Выявление критериев, позволяющих относить к тому или иному стереохимическому ряду аналоги -гомоэквиленина по данным Н и 13С ЯМР-спектроскопии.
4. Особенности строения 3-метокси-16,16-диметшьО-гомо-13а-эстра-1,3,5(10),6,8- пентаен-17а-она и метилового эфира 16,16-диметил-)-гомо-Я-нор-8а-эстрона в кристалле и растворе.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Результаты исследования представлены на III Национальной конференции РСНЭ (Москва, 21-25 мая 2001 г.), III Международной конференции молодых ученых «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 24-27 июня 2002 г.), Международной конференции «Proceedings of VIIh international workshop on magnetic resonance spectroscopy, tomography and ecology» (Rostov-on-Don, Russia, 10-16 September 2004), IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 27-30 июня 2005 г.). Структура и объем работы. Диссертация изложена на 211 стр. и состоит из обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения.
В обзоре литературы рассмотрены наиболее важные работы, посвященные структуре и свойствам сульфатазы эстрона. Подробно обсуждаются предложенные ингибиторы Е-СТ, вероятные механизмы их действия, взаимосвязи структура - биологическая активность, побочные эффекты.
В главе «Обсуждение результатов» обоснован выбор целевых соединений, необходимых для решения поставленных задач, рассматриваются схемы их синтеза, обсуждаются данные по определению пространственного строения и биологической активности полученных веществ.
Диссертация содержит 7 схем, 25 рисунков и 6 таблиц, список литературы состоит из 224 наименований.
