Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакции нуклеофильного замещения в шестичленных азотсодержащих гетероциклах (аналитический обзор литературы) 12
1.1. Предпосылки и задачи исследования 12
1.1.1. Общий обзор соединений, содержащих пиразиновые либо пиридазиновые фрагменты 12
1.1.2. Синтез и свойства замещенных [5#]пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов) 14
1.2. Реакция Негиши: реагенты, условия и механизм 16
1.2.1. Фосфиновые комплексы палладия 16
1.2.2. Цинкорганические соединения 19
1.3. Обзор реакций селективного нуклеофильного замещения в шестичленных азотсодержащих гетероцикл ах 21
1.3.1. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридинах 21
1.3.2. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиразинах 32
1.3.3. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиримидинах... 35
1.3.4. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридазинах 37
1.4. Реакции нуклеофильного замещения арил- и гетарилгалогенидов с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов 39
ГЛАВА 2. Синтез и превращения 3,6-дизамещенных пиридазинов и 2,3-дизамещеиных пиразинов (обсуждение результатов) 42
2.1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов 42
2.1.1. Синтез исходных цинкорганических соединений 43
2.1.2. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов из 3,6-дихлорпиридазина 44
2.1.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного, алкинильного и бензильного типа 44
2.1 2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа 48
2.1.3. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов 50
2.2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов 51
2.2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции Негиши 51
2.2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкилыюго и бензилыюго типа 53
2.2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа 54
2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов 55
2.2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров 56
2.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами кетонов 58
2.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов 59
2.2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов 60
2.3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов 61
2.3.1. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с аминами. Синтез алоизинов 61
2.3.2. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с гидразинами 62
2.3.3. Межмолекулярная циклизация нитрил- и эфирпроизводных 3-хлорпиразина с аминами 65
2.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2-кетозамещенных-3-хлорпиразинов 67
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 68
3.1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов 69
3.1.1. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов из 3,6-дихлорпиридазина 69
3.1.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа 69
3.1.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями арилыюго и алкинилыюго типа 71
3.1.2. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов из монозамещенных хлорпиридазинов 74
3.2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов 75
3.2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции Негиши 75
3.2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа 76
3.2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа 78
3.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными эфиров, кетонов, амидов и нитрилов 80
3.2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров 80
3.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами кетонов 83
3.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов 88
3.2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов 89
3.3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов 90
- Реакция Негиши: реагенты, условия и механизм
- Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов
- Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов
- Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов
Введение к работе
Синтетические и структурно-функциональные исследования шестичленних азотсодержащих гетероциклических соединений являются перспективными и быстроразвивающимися направлениями химии гетероциклов, связанными с поиском и созданием новых лекарственных и диагностических препаратов. Это подтверждается тем фактом, что более 50% всех работ, опубликованных в последние годы в области органической или биоорганической химии, так или иначе связаны с разработкой методов синтеза и изучением свойств этого класса соединений. Особое место в ряду шестичленных гетероциклов занимают производные пиразина и пиридазина, многие представители которых обладают различными видами биологической активности и на основе которых созданы медицинские препараты - антидепрессанты, противовирусные, противораковые средства и др. Недавно опубликованные работы свидетельствуют об их способности блокировать действие циклин-зависимых киназ (cyclin-dependent kinases, CDKs) -ферментов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз, нейрональную функцию, транскрипцию и экзоцитоз. Эти свойства гетероциклических соединений могут быть использованы при конструировании новых высокоэффективных препаратов для лечения тяжелых нейродегенеративных заболеваний.
Таким образом, разработка малостадийных методов синтеза замещенных пиразинов и пиридазинов является актуальной исследовательской задачей для органической и биоорганической химии. В литературе описано значительное число синтезов производных пиразина и пиридазина, но несмотря на разнообразие имеющихся методик, все же остается задача разработки новых синтетических подходов, позволяющих более рационально получать серии таких производных, в том числе и их оптические изомеры. Биологическое тестирование новых функциональных производных пиразина и пиридазина позволит провести отбор активных соединений для создания новых лекарственных препаратов.
В последние годы в разработке новых синтетических методов широко применяются комплексы переходных металлов в качестве катализаторов различных органических реакций. Однако, этот подход, ведущий к карбоциклическим структурам, в значительно меньшей степени исследован применительно к синтезу N-содержащих гетероциклических систем, при этом получение целевых продуктов
представляет определенные трудности и с точки зрения селективности протекания реакций. Это предопределило необходимость и целесообразность исследований в выбранном направлении нашей работы.
Таким образом, целью работы являлось исследование методов синтеза N-содержащих гетероциклических систем, ключевая стадия которых состоит в селективном нуклеофильном замещении в дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина, в том числе и с использованием катализируемых комплексами палладия реакций, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек. В рамках этой цели основными задачами данной работы были:
показать синтетическое значение таких реакций путем расширения круга используемых на всех стадиях выбранного сочетания компонентов;
изучение селективности реакций для разных по природе субстратов, варьирование условий проведения реакций и разработка на этой основе путей селективного проведения процесса;
поиск возможных путей превращения полученных соединений.
Научная новизна. Впервые показано, что катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания 3,6-дихлорпиридазина с бензил-, арил- и алкилцинкорганическими соединениями представляют эффективный и практичный метод синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей.
Изучена возможность использования 2-иод-З-хлорпиразина в реакции Негиши. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкилцинкорганическими соединениями в присутствии Pd(PPh3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения. Таким образом, этот альтернативный подход дает возможность легко получать несимметричные 2,3-дизамещенные пиразины в три стадии из коммерчески доступного 2-хлорпиразина.
Показана возможность селективного замещения одного атома галогена в 2,3-дихлорпиразине в реакциях с литиевыми производными кетонов, сложных эфиров, амидов и нитрилов. Изучена возможность дальнейших трансформаций полученных соединений путем внутримолекулярной циклизации, либо
межмолекулярной циклизации с рядом алифатических и ароматических аминов и гидразинов.
Предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза (как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии) [5Я]пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов), содержащих заместители в положениях 5, 6 и 7, из коммерчески доступного 2,3-дихлорпиразина. Практическая ценность работы. Предложены и разработаны новые препаративные методы получения пиразин- и пиридазинсодержащих гетероциклических систем из легкодоступных, в том числе и продажных исходных соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез комбинаторной библиотеки, составленной из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент и переданной на биологические испытания для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329.2003.4 и №РИ-112/001/609.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены на Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC, Москва, 2004); на Ш-м Московском Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2005); на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005); на Московской Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва, 2006); на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006); на 7-ом симпозиуме «Тетраэдрон» (The Seventh Tetrahedron Symposium, Kyoto, Япония, 2006). По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья и 6 тезисов докладов в сборниках Научных Международных конференций. Еще 1 статья находится в печати в журнале «Tetrahedron».
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, включающих литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальную часть, а также выводов и списка цитируемой литературы, содержащего 204 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.
Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цели и задачи работы, а также ее новизна и практическая ценность. Первая глава посвящена аналитическому обзору литературы, в котором рассмотрены свойства галогенпроизводных N-содержащих гетероциклов, способы получения гетероциклических систем, а также представлено обоснование выбора стратегии и использованных методов их синтеза. Во второй главе приведены результаты проведенных исследований и их обсуждение, в том числе и с привлечением сведений из литературных источников по частным вопросам, не вошедшим в литературный обзор. В третьей главе (экспериментальной части) приведено описание основных методик проведения синтеза, методов очистки, идентификации и свойств полученных соединений.
Материалы диссертации изложены на 122 страницах машинописного текста и содержат 14 таблиц, 2 рисунка и 86 схем.
Автор выражает благодарность Шоршневу С. В. за помощь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР полученных соединений, а также Свиридову С. И. за ценные замечания и предложения.
Реакция Негиши: реагенты, условия и механизм
Палладий (Pd) - 46-ой атомом в периодической системе, находится во втором ряду переходных металлов и имеет относительно большой размер атома, незначительно меньше атома платины (Pt), и больше атома никеля (Ni) [34,35]. Этот фактор является определяющим в ряду его химических свойств, таких как средняя стабильность его соединений, и их обширная и в тоже время контролируемая реакционная способность, приводящая к многосторонним особенностям селективности. Его отличительной особенностью являются избирательные состояния степени окисления - 0 и +2. Частично это также является проявлением влияния размера атома. Хотя его состояние в других степенях окисления, таких как +1,+3 и +4 может оказаться довольно важным в будущем, сейчас они практически не используются. Большая по размеру атома Pt образует октаэдральные Pd(IV) d6 комплексы гораздо чаще, чем Pd [35], в то время как меньший Ni стремится образовывать соединения Ni(I), из чего можно предположить, что Ni - более реакционноспособный металл, что, в свою очередь, влечет за собой нестабильность образуемых соединений с избыточной реакционной способностью. Поэтому в результате, столь редкая тенденция Pd претерпевать одноэлектронные либо радикальные превращения оказывается в ответе за селективность многих органопалладиевых реакций, в том числе и за возможность избежать, либо минимизировать нежелательные побочные реакции. Известно, что в случае, если реакции могут катализироваться как Ni, так и Pd, то в случае Pd катализа они проходят не только чище, но и с большей хемо-, регио- и стереоселективностыо. Также у Pd существует огромное количество других особенностей, рассмотрение которых не является основной целью данной работы.
Стоит отметить, что Pd не является токсичным элементом, насколько это применимо к химическому соединению. Реакции кросс-сочетания органических галогенидов с металлорганическими соединениями оказались ценным и полезным инструментом для создания новой связи углерод-углерод в органическом синтезе [36]. Однако вплоть до середины 1960 годов их синтетическое применение было довольно сильно ограничено, в основном вследствие следующих факторов: а) невозможность прямого замещения в реакциях арил, алкенил и алкинил галогенидов с реактивами Гриньяра и литийорганическими соединениями б) отсутствие хемоселективности в таких реакциях в) конкурирующее элиминирование Хотя достижения в медьорганической химии в последние десятилетия решили многие из вышеобозначенных проблем, немалое их количество все еще осталось нерешенными. В 1977-1978 годах появились первые работы Негиши [37— 38], в которых он продемонстрировал возможность применения катализа комплексами Pd в таких реакциях кросс-сочетания (схема 6 и 7). Предложенный механизм катализируемых комплексами Pd реакций соответствует стандартному каталитическому циклу (схема 8) [38,39]. комплекс Pd(0) 25 образуется из исходного соединения 22 в результате восстановления металлорганическим реагентом R ZnX 18. Продукт переметаллироваїїия 23 претерпевает восстановительное элиминирование, приводящее как к Pd комплексу 25, так и к продукту гомосочетания R2-R2 24. Это является одной из причин того, что металлорганическое соединение берется в небольшом избытке по отношению к электрофилу.
После того, как каталитический комплекс Pd(0) 25 образовался, запускается каталитический цикл, состоящий из трех основных стадий. На первой стадии происходит окислительное присоединение электрофила R X 17 к каталитическому комплексу Pd(0) 25 с образованием 16-ти электронного интермедиата Pd(II) 26. На второй стадии происходит трансметаллирование 26 металл органическим соединением R2ZnX 18 с образованием интермедиата 28. Для разных заместителей легкость трансметаллирования уменьшается в ряду: Алкенил винил арил бензил » алкил Стадия трансметаллирования зачастую является лимитирующей, и в случае неудачного протекания реакции следует, как правило, уделить внимание именно ей. Наконец, на последней стадии происходит восстановительное элиминирование имеющего cwtt-конфигурацию интермедиата 28 с образованием продукта С-С сочетания R -R219 и регенерация Pd(0) 25, вследствие чего цикл замыкается. Впоследствии методология была усовершенствованна путем подбора различных фосфиновых лигандов для арил-, алкил- и гетарилгалогенидов и ципкорганических соединений [40-45]. Многие органические молекулы являются полифункциональными соединениями, и следовательно, требуются методы, позволяющие проводить реакции между функционализированными С-электрофилами и С-нуклеофилами. Многие С-нуклеофилы являются металлорганическими соединениями, и присущая им высокая реакционная способность зачастую препятствует наличию функциональных групп в таких реагентах. Таким образом, развитие методов, позволяющих получать функционализированные металлорганические соединения имеет огромное значение, поскольку эти реагенты будут полезны при синтезе сложных органических молекул, позволяя выбирать более короткие пути их синтеза, избегая стадий защиты и снятия защитных групп.
Цинкорганические соединения инертны по отношению к широкому спектру функциональных групп [43]. Так, путем прямого введения цинка удавалось получить такие соединения (с такими функциональными группами), как эфиры [44,46 9], кетоны [44,46,47], цианиды [44,46 9], галогениды [44,46-48,50], содержащие Т,М-бис(триметилсилил)амино группу [44,51], первичную и вторичную амино-группы [44,52], амид- и фталимид-группы [44,52], триалкоксил группы [44], сульфоксид [44,53], сульфид [44,53] и сульфоновую группы [44,53,54], тиоэфиры [44,54], бороновые эфиры [44,50], еноны [44,49,55] и фосфаты [44,56,57]. Только в случае присутствия гидроксильной группы (депротопировапие) или питро и азидпой функции (ипгибирование ввода цинка) в алкилиодиде пока не удалось ввести Zn. Необходимо отметить, что наличие полярной группы, например CN, в а или р позиции к галогениду резко увеличивает скорость введения Zn [51,58]. Нельзя не упомянуть о том, что реакции кросс-сочетания цинкорганических соединений с различными органическими электрофилами при использовании катализа комплексами переходных металлов предоставляют новые методы формирования С-С связи с высокой хемо-, регио-, и стереоселективностыо [40,41,59]. Поэтому, в настоящее время цинкорганические соединения используются в современном органическом синтезе исключительно интенсивно [36,37,39,43,60-62]. Использование различных методов активации цинка, таких как активация ультразвуком, химическая активация хлоридом аммония, соляной кислотой, иодом, 1,2-дибромэтаном, триметилхлорсиланом и т.д. [46,63], а также получение высокоактивного цинка, например восстановлением литием из галогенидов цинка в глиме в присутствии 10 мол. % нафталина как переносчика электронов, либо калием в ТГФ, значительно расширило круг получаемых цинкорганических соединений (Схема 9, таблица 1) [42,44,64].
Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов
Создание комбинаторных библиотек основано на синтезе набора соединений исходя из серии базовых структур. Литературный поиск возможности использования З-замещенных-6-хлорпиридазинов в реакциях Сузуки или Негиши не дал положительных результатов. Большое количество разнообразных соединений, которое можно синтезировать таким образом (только выборка, на которой при повышенной температуре выход и селективность оказались хотя и ниже, чем для //-бутилцинкхлорида, но в допустимых пределах. Также была продемонстрирована возможность введения в реакцию цинкорганических соединений бензильного типа 18д,е. Таким образом, показана возможность селективного монозамещения в реакциях 2-Иод-З-хлорпиразина 172 с цинкорганическими соединениями алкилыюго и бензильного типа. Использование избытка цинкорганического реагента и повышение температуры приводит к увеличению конверсии и повышает выход целевых продуктов. Взаимодействие 2-иод-З-хлорпиразина 172 с цинкорганическими соединениями арильного типа 18ж,и-м протекает с высоким выходом, селективностью и конверсией исходных соединений даже при комнатной температуре (Таблица 7). Это было показано как на реагентах, содержащих электронодонорные (18и,к), так и электроноакцепторные (18л,м) заместители в ароматическом ядре. Примечательно, что как и в случае аналогичных реакций дигалогензамещенных пиразинов было зафиксировано образование заметных количеств (5-25%) продуктов гомосочетания (R -R1) 24Ж,И-М. Таким образом, на основе полученных результатов предложен удобный метод синтеза 2-арил-З-хлорпиразинов. В отличие от пиридазинов, для пиразинов возможность нуклеофильного замещения второго атома галогена в продуктах типа 169 изучена гораздо лучше. Так, удается вводить 2-замещенные-З-хлорпиразины в катализируемые комплексами палладия реакции с бороновыми кислотами, а-литированными нитрилами, реактивами
Гриньяра и диалкилцинкорганическими соединениями аналогично реакциям с монозамещенными хлорпиразинами [119,120,125]. Таким образом, не было практической необходимости в проверке возможности введения полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов в последующие реакции кросс-сочетания. Начиная с 1997 года широкое распространение получили реакции прямого а-арилирования сложных эфиров, кетонов и нитрилов арилгалогенидами и арилтрифлатами в присутствии комплексов палладия. Основной вклад в разработку этих методов принадлежит группам Хартвига и Бухвальда. В тоже время аналогичные реакции с применением гетарилгалогенидов изучены в гораздо меньшей степени, и практически отсутствуют сведения о реакциях с дигалогенсодержащими гетероциклами. В данной работе была показана возможность селективно и с количественными выходами синтезировать соединения типа трет-бутш(3-хлорпиразин-2-ил)ацетатов 173а, с применением катализаторов, аналогичных использованным в работах упомянутых групп (Схема 69). Однако более высокая активность 2,3-дихлорпиразина 15, по сравнению с неактивированными арилгалогенидами, в реакциях прямого нуклеофильного замещения (SNAr) позволяла предположить возможность осуществления реакций замещения с анионами карбонилсодержащих соединений и без участия палладиевых катализаторов. Таким образом, следующий этап работы был посвящен исследованию возможности введения енолятов сложных эфиров, кетонов и амидов, а также ос-литированных нитрилов в реакции указанного типа; изучению селективности и границ применимости таких реакций. Исходные wpew-бутиловые эфиры и диметиламиды были синтезированы по известным методикам взаимодействием трет-бутанопа или диметиламина с хлорангидридами соответствующих карбоновых кислот. Также все они являются коммерчески доступными. Основываясь на работах группы Бухвальда [160], мы выбрали толуол в качестве растворителя и гексаметилдисилазид лития (LiHMDS) как наиболее подходящее основание из-за сравнительно более высокой селективности реакций а-арилирования с литиевыми енолятами [198, 199]. В присутствии основания 149, но в отсутствие катализа комплексами палладия нам удалось провести ряд селективных реакций монозамещения в 2,3-дихлорпиразине 15 с использованием енолятов сложных эфиров 147, что привело к образованию 2-замещенных-З-хлорпиразинов 173 (Схема 70, Таблица 8).
Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов
Нуклеофильное замещение в ряду диметиламидов 178а-в удалось провести с количественными выходами в мягких условиях, более того - не было зафиксировано даже следов образования продуктов дизамещения или каких-либо других побочных продуктов (Схема 75, Таблица 10). Несмотря на то, что реакции галогенсодержащих гетероциклических соединений с а-литированными нитрилами изучены достаточно хорошо, возможность использования в них гетарилдигалогенидов изучена только на примере дигалогензамещенных пиридинов. Таким образом, мы впервые рассмотрели проблему селективного монозамещения в реакциях алкилнитрилов с 2,3-дихлорпиразином 15. Оказалось, что реакция протекает с высокими выходами даже при 0 С (Схема 76, Таблица 11). В отличие от реакций с использованием кетонов и сложных эфиров, количественный выход продукта монозамещения наблюдался и в реакции с а,а-диалкилзамещенным нитрилом 153в. Более того, избыток нитрила приводит в некоторых случаях к образованию продуктов дизамещения. Таким образом, для селективного получения целевых продуктов целесообразно использовать эквимольные количества реагентов. В литературе известно немало примеров внутримолекулярной циклизации, в том числе есть и упоминание об одном примере внутримолекулярной циклизации близкого по структуре хиноксалина 181 [200]. Однако для него хорошо известна активность замещения атома галогена даже в мягких условиях, более того, авторы считают, что в случае хиноксалина при взаимодействии его как с аминами, так и с гидразинами, первой стадией является замещение атома хлора, и уже затем циклизация с последующей дегидратацией (Схема 77).
Поэтому логично было предположить, что в случае пиразинов могут потребоваться более жесткие условия реакции. Реакция бензиламина 183а с кетоном 1756, использованного в качестве модельного соединения в условиях для описанной в литературе подобной циклизации хиноксалинов, даже в течение длительного времени, привела к образованию продукта циклизации с весьма умеренным выходом (Схема 78, Таблица 12). Однако, как и ожидалось, более жесткие условия позволили поднять выход до количественного, при этом хорошо заметна зависимость выхода продуктов циклизации от времени реакции. Повышение температуры свыше 200 С существенно ускоряет реакцию, однако возрастающий при этом вклад побочных процессов требует варьировать этот параметр с большой долей осторожности. Далее была показана возможность проведения циклизации не только с аминами бензилыюго типа 183а, но и с разнообразными аминами алкильного 183б-в, гидроксиалкилыюго 183г и арильного 183д типа, а также и с аммиаком 183е, приводящим к классическим алоизинам 7. Используемые в некоторых случаях каталитические количества иора-толуолсульфокислоты влияли на скорость реакции незначительным образом. Необходимо отметить, что все синтезированные в условиях этого подхода алоизины являются новыми, не описанными ранее соединениями. Как отмечено выше, синтез новых производных гетероциклических структур, сходных по строению с уже известными лекарственными препаратами, остается предметом постоянного интереса тонкого органического синтеза.
Поэтому в работе была также изучена возможность синтеза соединений типа 185 и 186 путем взаимодействия кетона 1756, использованного в качестве модели, с гидразинами 184а-г (Схема 79, Таблица 13). Необходимо отметить, что полученные результаты противоречат опубликованным данным для реакций аналогичного по строению хиноксалина 181 с гидразидами кислот, приводящих к соединению 188, изомерному продукту 186 (Схема 80). Строение промежуточно образующихся интермедиатов 187 и конечных продуктов 185 и 186 подтверждено данными спектров ЯМР и LC/MS. Так, для соединения 186 наблюдается характерный сигнал СН-4 (дублет дублетов) в области 4.42-4.56 ррт в спектрах Н ЯМР, который может присутствовать только в изображенном на схеме 81 изомере 186.
Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов
К охлажденному до -78 С ТГФ (400 мл) в инертной атмосфере, при перемешивании добавляли по каплям раствор и-BuLi (0.056 моль, 35.00 мл, 1.6 М в гексане), и затем медленно раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (8.33 г, 0.059 моль) в 20.0 мл ТГФ так, что температура поднялась до -10 С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин., затем охлаждали до -78 С, добавляли к ней по каплям раствор 2-хлорпиразина 152 (5.04 г, 0.044 ммоль) в 20.0 мл ТГФ и перемешивали в течение двух часов. После этого добавляли по каплям раствор 12 (22.35 г, 0.088 моль) в 50 мл ТГФ, и перемешивали дополнительно 3 ч. После окончания реакции реакционную массу обрабатывали смесью 20 мл конц. водной НС1 (20 мл) в 80 мл ЕЮН. Растворитель упаривали на роторе, и к остатку добавляли 500 мл хлороформа и 200 мл насыщ. водного раствора Na2S203. Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали хлороформом (3 х 250 мл). Объединенные органические фракции сушили безводным Na2S04, осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя системой гексан - этилацетат (градиент 15-30%). Выход 7.09 г (67%), желто-коричневые кристаллы, 1 = 75 - 76 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-(і6) 5 8.47 (д., ./=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина), 8.49 (д., J=2.5 Гц, Ш, СН пиразина). Спектр ЯМР 13С (,4MCO-d6) 120.61 (С), 142.78 (СН), 143.96 (СН), 153.25 (С). Найдено, %: С, 19.90; Н, 0.78; N, 11.54. C4H2C1N2I. Вычислено, %: С, 19.98; Н, 0.84; N, 11.65. К раствору соответствующего реактива
Гриньяра (1.60 ммоль) в 4.0 мл ТГФ при перемешивании, по каплям, добавляли раствор ZnCl2 (218 мг, 1.60 ммоль) в 2.0 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли шприцом раствор 2-иод-З-хлорпиразина 172 (149 мг, 1.00 ммоль) и Pd(PPh3)4 (58 мг, 0.05 ммоль) в 2.0 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре (комнатной или при 60 С) в течение 24 ч, и после окончания реакции обрабатывали насыщ. водным NaHC03 (5 мл), отфильтровывали через целлит, промывали хлороформом. Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали хлороформом (2x5 мл). Объединенные органические фракции сушили безводным Na2S04, осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали, небольшие количества непрореагировавшего 2-иод-З-хлорпиразина удаляли сублимацией в глубоком вакууме (0.1 мм Hg, 50 С , 2 ч). Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя системой гексан -этилацетат (градиент 10-30%), если не указано иное. 2-Бутил-З-хлорпиразин (169а, Таблица 6): Получен по типовой методике с нагревом до 60 С из н-бутилмагний бромида (1.6 ммоль, 1.00 мл, 1.6 М раствор в ТГФ), с последующей очисткой на препаративном хроматографе (обращенная фаза). Выход 84 мг (49%), желтые кристаллы, Тпл= 132-134 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6) tf 0.91 (т., J=1.S Гц, ЗН, СН3), 1.30-1.41 (м., 2Н, СН2), 1.63-1.72 (м., 2Н, СН2), 2.89 (т., ./=7.6 Гц, 2Н, СН2 при пиразине), 8.35 (д., ./=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина), 8.57 (д., ./=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина). LC/MS: ожидалось, 170.64; наблюдалось, m/z: 171.1 [М+Н]+. Найдено, %: С, 56.54; Н, 6.42; С1, 20.68; N, 16.61. C8HnClN2. Вычислено, %: С, 56.31; Н, 6.50; С1, 20.78; N, 16.42. 2-Хлор-З-циклопентилпиразин (1696, Таблица 6): Получен по типовой методике с нагревом до 60 С из циклопентилмапшй хлорида (2.0 ммоль, 1.25 мл, 1.6 М раствор в ТГФ). Выход 64 мг (35%), коричневое вязкое масло. Спектр ЯМР Н (ДМСО-с1б) 8 1.62-1.68 (м., 2Н, циклопентил), 1.72-1.80 (м., 4Н, циклопентил), 1.98-2.06 (м., 2Н, циклопентил) 3.51-3.61 (м., 1Н, СН при пиразине), 8.33 (д., ./=2.4 Гц, 1Н, СН пиразина), 8.59 (д., ./=2.4 Гц, 1Н, СН пиразина). LC/MS: ожидалось, 182.65; наблюдалось, m/z: 183.1 [М+Н]+. Найдено, %: С, 59.37; Н, 6.21; С1, 19.24; N, 15.47. C9HnClN2. Вычислено, %: С, 59.18; Н, 6.07; С1, 19.41; N, 15.34. 2-Бензил-З-хлорпиразин (169д, Таблица 6): Получен по типовой методике с нагревом до 60 С из бензилмагний хлорида (1.6 ммоль, 1.00 мл, 1.6 М раствор в ТГФ). Выход 135 мг (66%), коричневое вязкое масло. Спектр ЯМР Н (ДМСО-с16) 8 4.28 (с, 2Н, СН2), 7.20-7.26 (м., ЗН, Ph), 7.27-7 .33 (м., 2Н, Ph), 8.41 (д., ./=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина), 8.61 (д., J=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина). LC/MS: ожидалось, 204.66; наблюдалось, m/z: 205.1 [М+Н]+. Найдено, %: С, 64.62; Н, 4.35; С1, 17.43; N, 13.61. CUH9C1N2. Вычислено, %: С, 64.56; Н, 4.43; С1, 17.32; N, 13.69. 2-Хлор-3-(3-хлорбензил)пиразин (169е, Таблица 6): Получен по типовой методике с нагревом до 60 С из 3-хлорбензилмагний бромида (2.0 ммоль, 1.25 мл, 1.6 М раствор в ТГФ). Выход 163 мг (68%), желтое масло. Спектр ЯМР Н (ДМСО-с16) 8 4.30 (с, 2Н, СН2), 7.18-7.22 (м., 2Н, Ph), 7.27-7.36 (м., ЗН, Ph), 8.42 (д., /=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина), 8.61 (д., ./=2.5 Гц, 1Н, СН пиразина). LC/MS: ожидалось, 239.11; наблюдалось, m/z: 239.9 [М+Н]+. Найдено, %: С, 55.16; Н, 3.31; С1, 29.73; N, 11.81. CnH8Cl2N2.
Вычислено, %: С, 55.26; Н, 3.37; С1, 29.65; N, 11.72. К охлажденному до -78 С раствору соответствующего арилгалогенида (1.60 ммоль) в 4.0 мл ТГФ при перемешивании, по каплям, добавляли «-BuLi (1.6 ммоль, 1.00 мл, 1.6 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин., затем добавляли к ней по каплям раствор ZnCl2 (218 мг, 1.60 ммоль) в 2.0 мл ТГФ. Убрав охлаждение, перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли шприцом раствор 2-иод-З-хлорпиразина 172 (149 мг, 1.00 ммоль) и Pd(PPh3)4 (58 мг, 0.05 ммоль) в 2.0 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, и после окончания реакции обрабатывали насыщ. водным NaHC03 (5 мл), отфильтровывали через целлит, промывали хлороформом. Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали хлороформом (2x5 мл). Объединенные органические фракции сушили безводным Na2S04, осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали, небольшие количества непрореагировавшего 2-иод-З-хлорпиразина удаляли сублимацией в глубоком вакууме (0.1 мм Hg, 50 С , 2 ч). Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя системой гексан -этилацетат (градиент 10-30%), если не указано иное. 2-Фенил-З-хлорпиразин (169ж, Таблица 7): Получен по типовой методике из бромбензола (252 мг, 1.60 ммоль). Выход 118 мг (62%), белые кристаллы, Тш = 75 -76 С. Спектр ЯМР Н (ДМСОЧ) 7.51-7.55 (м., ЗН, Ph), 7.74-7.78 (м., 2Н, Ph), 8.53 (д., ./=2.4 Гц, Ш, СН пиразина), 8.76 (д., 7=2.4 Гц, 1Н, СН пиразина). LC/MS: ожидалось, 190.63; наблюдалось, m/z: 191.1 [М+Н]+. Найдено, %: С, 62.91; Н, 3.64; С1, 18.78; N, 14.62. C10H7C1N2. Вычислено, %: С, 63.01; Н, 3.70; С1, 18.60; N, 14.69. 2-(4-Метоксифенил)-3-хлорпиразин (169и, Таблица 7): Получен по типовой методике из 1-бром-4-метоксибензола (299 мг, 1.60 ммоль). Выход 207 мг (94%), желтые кристаллы, Тпл= 106 - 108 С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-с16) 8 3.84 (с, ЗН, МеО), 7.06-7.10 (м., 2Н, Ph), 1.14-1.1% (м., 2Н, Ph), 8.46 (д., ./=2.4 Гц, 1Н, СН пиразина), 8.72 (д., /=2.4 Гц, 1Н, СН пиразина). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-с16) 55.34 (МеО), 113.69 (2СН, Ph), 128.21 (С), 130.96 (2СН, Ph), 142.20 (СН, пиразин), 143.00
![Электрофильное замещение в пирроло[1,2-a]пиразинах](/i/i/4408/165231.png "Электрофильное замещение в пирроло[1,2-a]пиразинах Буткевич Мария Анатольевна")
![Электрофильное замещение в дипирроло[1,2-a;2'',1''-c]пиразинах](/i/i/4587/318103.png "Электрофильное замещение в дипирроло[1,2-a;2'',1''-c]пиразинах Сумцова Елена Александровна")
