Введение к работе
Актуальность проблемы. Гапангамин - .одни из небольшой, довольно обособленной группы алкалоидов, встречающихся в растениях семейства Amaryllidaceae, с характерной структурой бензофуро-ГЗа, 3,2-еП Е2]бепзазепіша. Из них практическую ценность имеет только гадалташн, обратимо лнгибирующий холинэстеразу и обладающий более низкой токсичностью, чем традиционно применяющиеся фи-зосткгміш и иеосгигмин. Имеются такие сведения о том, что галач-тамин повышает фагоцитарную активность лейкоцитов кров», ускоряет регенерацию мышечных тканей и подавляет рост никоторых патогенных микроорганизмов. Сведения об его анальгетической активности противоречивы - от полного отсутствия ей до активности, сравни-( мой со свойствами морфина. Галантамии гидробромид находит применение в медицине для лечения нервно-мышечных расстройств при полиомиелите, детских церебральных параличах, миастениях, миопатаях и при реабилитации в послеоперационный период.
8 настоящее время галантамии получают из растительного сырья методом экстракции. Метод является,трудоёмким из-за низкого содержания галактамина в сырье и необходимости очистки ої сопутствующих алкалоидов. Ресурсы растительного сырья ограничение так как растения, пригодные для промышленного получения гадаїїтлмшіа, встречаются ео флоре России редко и большинство из них иапесоаы в Красную книгу.
Диссертационная работа выполнена в лаборатории гипсалоидоя и модификации природных соединений BJUIP в соответствия с темой (помер госрегистрации 0185.0 074455), относящейся к общесоюзной научно-технической программе 0.43.01 (постановление Г1ШЇ СМ СССР от SO.10.1985 г. »555, приложение N159).
Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы явился поиск рационального пути синтеза галаитамипо, пригодного для промышленного освоения, с тем, чтобы освободиться 07
зависимости от природних источников, которые крайне ограничены. Главкой задачей бык поиск технологичной схемы получения амидного Оромпроизводного О-метшшорбелладнна, пригодного дли преврвдсшия в гачантамнн, кз выпускаемых химической промышленностью веществ методом химического синтеза.
Научная новизна. Осуществлен новий формальний синтез галанта-мииа через промежуточный М-(2-бром-5-підролсіі-4-метскси.'5еіШіі.ч)-М- [2- (4-глдроксііфеншї)зтііл]а\шн.
Обнаружено, что восстановление производных 2'-нитростирола до соответствующих производных 2-фенидзтиламина можно провести действием цинковой пали и солянойкислоты, к этот метод шест преимущества перед ранее применявшимся с использованием цинковой пили, соляной кислоти у. хлорида ртути (II). Показано, что в сходных условиях цинковой пылью и серной кислотой удается в 2-(4-метокси-феншОзтшформамиде восстановить Чорнильную группу до метилыюй.
Найдеко, что 4-мгтсксиацетсфенон, сера к мегилформамид в условиях' реакции Видьгеродта-Киндлера дают Іі-датил-(4-ыетоксифэпил)-тиоацетамнд. Показано, что в этой реакции шкію применить гидрохлорид метила),иша с ацетатом натрия или триэгйламиноы с катадкти-чесіапл количеством 4-толуолсульфокислоги при более низкой температуре, используя диметилфорыамид как растворитель. Во всех, этих .вариантах процесс проводится при атмосферном давлении.
Изучено бронирование 3-гадрокси-4-метоі:сибензальдегида N-бром-сукцинимидоы и бромидом меди (1!). ІІайдено. что при действии tl-бршсукциншцца реакция протекает региоселективно с образованием 2-брсм-3-гвдрокси-4-метоксибенза?ц>дегида как в полярных, так к в неполяркых растворителях. Реакция с бромидом меди (11) в метаноле таїзке приводит к 2-бром-3-гидрокси-4-метоксибензальдегиду, но идёт не so конца-и сопрэвовдагтся образованием примесей.
.Показано, что концентрированная серная кислота при нагревании
селективно деметилнрует 2-бром-4,5-диметоксибензальдегид " до 2-бром-5-гндрокси-4-метоксибензальдегида. Изучена зависимость ви-хода целевого продукта от температуры и времени реакции, найдены оптимальные условия прохождения процесса.
Из 2-бром-5-гидрокси-4-метокснбензачьдегида и 2-М-гидроксифс-'нил)ьтида\:ина получен ряд производных О-метилнорбелдадииа, одно из которых, /М2-брсм-5-гидрокси-4-метошібензил)-М-С2-(4-гпдрок-сифелил)этил]формашщ, по литературным данным, в реакции окисления дифенолов образует производное бензофуроГ:За,3,2-еПГ23беі>з-азепина, восстанавливающееся алюмогндридом лития до суммы стерео-изомеров галантамина.
Синтезировало 3 левых соединения, структура которых доказана с немощью WP-, КК-, масс-, электронных спектров и элементного анализа.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны новые методы синтеза полупродуктов для получения галантамина » предложена новая усовершенствованна"! схема синтеза галантамина, исходя из 4-гидрокскбензальдегида и'ЗД-дяметскси-белзальдегида, включающая десять химических превращений и с максимальным путём длиной в семь стадий, в которой все химические реакции, га исключением реакции окисления дифеколов, идут однозначно и с высокими выходами, что позволяет добиться более високого общего выхода, чем в ранее описанных схемах синтеза.
Синтезы 2-бром-4,5-дішетоксибензагшдегода, 2-брс?4-5-гэдрокси-4-метоксибенаальд&гида, 4-гидрокси-2'-нитросгирола, 2-(4-гидр-оксифешш)этиламина гидрохлорвда, 4-метокси-2'-иитростнрола и 2-(4-ыетоксифе»кл)эгиламш»а гидрохлорида, разработанные в процессе исследований, освоены промышленностью.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Новый метод. восстановления производных 2'-иитростиродпп
I - 6 - ,
соответствующих производных' г-фенйлэтиламдасФ цинковой пшъю.и . солянс-Ті кислотой. Е. Новый метод получения 2-6ром-3-гидроксіі~4-метоксибензальдегида селективным Сромироваиием 2-гидрокси-4-метокси&ензалвдегида М-броысукциншидом.
-
Новий метод получения 2-бром-5-підрокси-4-метоксибензальдегида селективным деметилированиеы 2-бром-4,5-диметоксибензальдегі<да концентрированной серной кислоїой.
-
Усовершенствованная схема синтеза галантамииа.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации опубликованы и трёх научных работах и одном авторском свидетельстве на изобретение, а также доложены на IV конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1989 г.).
Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора . литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов .и списка литературы, включающего 157 ссылок. В тексте содержится 6 рисунков, 2'таблицы и 46 схем. В приложение вынесены .12 рисунков, протокол о промьмиеішом освоении- синтезов 2-бром- ' 4,5-диметокелбензальдетида и 2-бром-5-гдцрокси-4-метоксибэнзаль-дегада и рекламно-информационный материал о, выпуске 4-гидрокси-Е'-нитростирола, 4-метокои-2,-нктростнрола, 2-(4-гидроксифенил)-этиламина гидрохлорида, 2-(4-метоксиФенил)этиламина .гидрохлорида.
