Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 6
1.1. Исследование пространственно-временной динамики свертывания крови 6
1.1.1. Представления о свертывании крови. Каскад свертывания крови 6
1.1.2. Представление о процессе свертывания крови как автоволновом процессе 9
1.2. Многообразие режимов в уравнениях, описывающих возбудимые среды 12
1.2.1.Неподвижные пространственно - локализованные структуры 14
1.2.2. Неподвижные осциллирующие пространственно - локализованные структуры 16
1.2.3. Автоволны. Взаимодействие автоволн 17
1.2.4. Осциллирующие автоволны 21
1.2.5. Волны переключения. Бифуркация Блоха-Изинга 22
1.2.6. Многообразие делящихся импульсов в разных моделях активных сред 26
2. Методы исследования 35
2.1. Решение полной задачи. Численные схемы 35
2.2. Поиск стационарных решений (автоволн, пиков, волн переключения) из обыкновенных дифференциальных уравнений 36
3. Результаты 39
3.1. Сложные сценарии образования неподвижных пространственно -локализованных структур 39
3.1.1. Первый сценарий образования пиков наблюдается вблизи бифуркации слияния автоволн 41
3.1.2. Динамическое поведение модели вблизи бифуркации слияния автоволн при отсутствии решений в виде пиков 43
3.1.3. Второй сценарий образования пиков наблюдается вблизи бифуркации слияния волн переключения 45
3.1.4. Области существования сложных сценариев образования пиков в параметрической плоскости (Ks; Кб) 49
3.2. Сложные динамические (нестационарные) режимы в модели свертывания крови 51
3.2.1. Составные волны двух типов 53
3.2.2. Делящиеся волны 56
3.3. Многогорбые импульсы 60
3.3.1. Многогорбые импульсы появляются в модели свертывания крови при уменьшении коэффициента диффузии ингибитора 60
3.3.2. Гипотеза возникновения многогорбых импульсов в результате бифуркации волны переключения 63
3.3.3. Число горбов у многогорбых импульсов определяется величиной коэффициента диффузии ингибитора и близостью к области бистабильности модели 65
3.3.4. Переходы между импульсами с разным числом горбов 68
Заключение 70
Выводы 76
- Многообразие режимов в уравнениях, описывающих возбудимые среды
- Волны переключения. Бифуркация Блоха-Изинга
- Поиск стационарных решений (автоволн, пиков, волн переключения) из обыкновенных дифференциальных уравнений
- Сложные динамические (нестационарные) режимы в модели свертывания крови
Введение к работе
При повреждении сосуда растворимый в крови белок фибриноген превращается в нерастворимый полимер фибрин - основу кровяного сгустка. Образование фибрина происходит в результате работы каскада ферментативных реакций, который инициируется повреждением стенки кровеносного сосуда. Эффективный ответ организма на повреждение достигается взрывной и нелинейной кинетикой изменения концентраций участников этого ферментативного каскада. Тромбин, активатор фибриногена и ключевой фермент каскада, регулирует свое собственное производство сложным образом, сначала ускоряя его через петли положительной обратной связи, затем останавливая через петли отрицательной обратной связи. Способность тромбина ускорять свое производство (автокатализ) и наличие механизмов ингибирования приводят к тому, что система свертывания крови обладает пороговыми свойствами.
В последние годы были предприняты успешные попытки связать молекулярные представления о свертывании крови и математический анализ поведения сложных биологических систем. Теоретические и экспериментальные исследования свертывания крови показали, что кровь можно отнести к особому классу активных сред [Атауллаханов Ф.И. и
Гурия Г. Т., 1994]. В этой среде возбуждение от места активации распространяется на конечное расстояние, сохраняя при этом много черт традиционных автоволн. Такая способность системы свертывания ограничивать распространение возбуждения из места повреждения сосуда характеризует нормальный ответ организма на повреждение. При некоторых условиях возможно нарушение локализации, при этом могут появляться сложные или безостановочные режимы распространения возбуждения. Именно такого рода режимы, похоже, проявляются в опасных патологических ситуациях, когда в результате болезни происходят неконтролируемое тромбообразование: тромбоз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС).
Многочисленные работы последних лет показали перспективность исследования математических моделей для понимания молекулярных механизмов свертывания. Модели помогли понять роль отдельных реакций и даже целых метаболических путей в пространственной динамике свертывания. Поэтому исследование механизмов распространения сложных режимов возбуждения и самоорганизации в моделях свертывания крови является актуальной задачей теоретической биофизики. Актуальность этих исследований усиливается тем, что наблюдаемые в системе свертывания режимы могут иметь место и в других биологических, химических и физических системах.
Цель работы.
Целью данной работы является изучение пространственной динамики свертывания крови с помощью упрощенной механизменнои математической модели свертывания крови.
Задачи работы:
Исследовать сценарии образования неподвижных пространственно - локализованных структур в модели свертывания крови.
Исследовать механизмы возникновения сложных динамических режимов.
Рассмотреть возможность существования в модели свертывания крови новых для активных сред режимов.
Научная новизна работы.
Описан механизм возникновения сложных сценариев формирования устойчивых пространственно - локализованных решений (пиков) в модели свертывания крови. Показано, что начальные стадии формирования пиков определяются близостью области существования устойчивых пиков к бифуркациям слияния волновых решений.
Описан единый бифуркационный механизм возникновения сложных режимов распространения возбуждения в виде делящихся и составных волн.
Описан новый для активных сред тип распространения возбуждения в виде многогорбых импульсов. Сформулирована гипотеза о возникновении многогорбых импульсов в результате бифуркации исчезновения волны переключения.
Научно-практическое значение работы.
Научно-практическое значение состоит в исследовании механизмов нарушения пространственной динамики свертывания крови, что открывает новые перспективы в понимании природы заболеваний, сопровождающихся нарушениями свертывания крови. Полученные результаты используются в Гематологическом научном центре РАМН, а также могут быть использованы во многих научно-исследовательских и медицинских учреждениях, занимающихся исследованием свертывания крови.
Основные положения, выносимые на защиту:
Показано, что сложные сценарии образования пиков в модели свертывания крови наблюдаются вблизи бифуркаций слияния волн и являются проявлением бифуркационной памяти об исчезнувших волновых режимах.
Показано, что неустойчивые фронты переключения индуцируют разные сложные динамические режимы в модели.
Описаны новые режимы активных сред - многогорбые импульсы. Сформулирована гипотеза о возникновении многогорбых импульсов в результате бифуркации волны переключения.
Многообразие режимов в уравнениях, описывающих возбудимые среды
Уравнениями реакция-диффузия описываются многие явления окружающего мира: например, распространение импульса в нервной системе [Keener and Sneyd, 1998], кальциевые волны в клетке, процесс свертывания крови [Zarnitsina, 1996], распространение волн горения. Вместе с тем в последнее время появились различные экспериментальные системы для исследования феноменов пространственной самоорганизации в активных средах. Наиболее исследованными среди них являются среды с реакцией Белоусова -Жаботинского, реакция окисления оксида углерода на платине [Zimmerman, 1997; Or-guil, 2001], реакция окисления железа, газоразрядные феномены в полупроводниках [Astrov, 1996; Ammelt, 1997]. В разных экспериментальных постановках было получено множество пространственных феноменов, таких как системы полос [de Wit, 1999], пятен [Or-Guil, 1998; Schenk, 1998; Schenk, 1997], локализованных структур [Schenk, 1998; Schenk, 1997], лабиринтных структур[Hagberg, 1994], спиралей [Кринский, 1984] и так далее [Field, 1985]. Во многих случаях были сформулированы упрощенные модели, описывающие похожее поведение. Названные пространственные феномены достаточно часто, могут быть описаны с помощью моделей, содержащих всего две переменные, активатор и ингибитор. — = DaAu + fa(u,v) dt (2) = DiAv + fi(u,v) Например, к такого рода уравнениям принадлежит модель Фитц-ХьюНагумо [Hagberg and Meron, 1994; Кринский, 1984] модифицированная модель ФитцХью-Нагумо [Pertzov, et al 1990, Keener and Sneyd, 1998] с нелинейностью в уравнении для ингибитора, модель Грея-Скотта [Reynolds, 1994; Reynolds, 1997], модель экзотермической реакции [Mimura and Nagayama, 1997], модель окисления оксида углерода на платине [М. G. Zimmermann et al, 1997], феноменологическая модель свертывания крови [Атауллаханов и Гурия, 1994], брюсселятор [Николис и Пригожий, 1999; Рубин, 1987] и др. Так как модель свертывания крови принадлежит к моделям, описывающим возбудимые среды, представляется интересным сравнить режимы этой модели с моделями других активных сред с такими же свойствами. Возбудимыми средами называют среды, обладающие пороговым поведением. Это означает, что нетривиальные режимы в ни развиваются только, если начальная концентрация активатора по величине превысит некоторое пороговое значение. Если же концентрация не превысит порога, то возбуждение "затухнет" в месте начальной активации. Рассмотрим основные режимы известные для возбудимых сред. Замечание. В этой части были сделаны расчеты режимов для нескольких моделей. Значения параметров моделей и шаги для разностных схем были взяты из работ по разным моделям, ссылки на которые указаны в подписях к соответствующим рисункам. Некоторые рисунки были рассчитаны для модели типа ФитцХью-Нагумо, приведенной в приложении. Для этих расчетов часть параметров указана в приложении, часть в подписях к рисункам. Рисунок 15 был составлен из трех рисунков, взятых из статей, указанных в подписи к этому рисунку.
Они могут быть найдены в системах двух уравнений активатор-ингибитор [Кернер и Осипов, 1991]. Устойчивые пики были описаны, например, в таких моделях как модели типа ФитцХью-Нагумо [Кернер и Осипов, 1991; Романовский и др., 1987], модель Грея-Скотта [Nishiura, 1999], модели экзотермической реакции [Mimura, 1999].
Впервые существование устойчивого пика в моделях типа реакция - диффузия было показано в работе [Koga and Kuramoto, 1980] для системы двух уравнений, являющейся кусочно-линейной версией модели Ван-дер-Поля. Исследование неподвижных пиков в близких моделях можно найти также в [Кернер, 1991]. Эти работы показали, что в простейших двухкомпонентных моделях активных сред пики могут устойчиво существовать, если коэффициент диффузии ингибитора значительно превышает коэффициент диффузии активатора. Позже, в работе [Ohta and Ihto, 1992] в модели с кусочно - линейной аппроксимацией кубической нелинейности было показано существование пиков в более широком диапазоне отношений коэффициентов диффузии активатора и ингибитора, в том числе и при равных коэффициентах диффузии, но такие пики не были исследованы на устойчивость. Известны несколько бифуркаций, которые могут испытывать устойчивые решения в виде пиков при изменении параметров. Устойчивые пики могут исчезать, теряя устойчивость колебательным образом [Hagberg and Meron, 1994; Koga and Kuramoto, 1980], могут исчезать, слившись с другим неустойчивым пиком. Описан бифуркационный переход от неподвижного пика к автоволне [Bode, 1995]. Так в работах [Mikhailov and Krisher, 1994] были рассмотрены бифуркации перехода от неподвижных структур различной формы к движущимся объектам. Бифуркационный переход от неподвижной полосы к двигающейся полосе в пространстве двух измерений был обсужден в работе [Schuetz et al, 1995].
Такого же рода бифуркации от неподвижного пика к автоволне в одномерном случае наблюдался в более сложной трехкомпонентной системе уравнений [Or-Guil et al, 1998]. По-видимому, такой же переход от пиков к автоволнам наблюдается в модели экзотермической реакции [Mimura, 1999]. Отметим, что такие структуры в большинстве известных к настоящему времени моделей (например, модели ФитцХью-Нагумо, модели Грея Скотта, модели экзотермической реакции) возбуждаются в ответ на локальное надпороговое повышение концентрации активатора и при этом быстро образуются непосредственно в месте активации (рисунок 2Б). Однако, недавно в модели свертывания крови (1) было обнаружено, что пики могут формироваться на расстоянии от места активации [Zarnitsina, 2001] (см. главу 3). 1.2.2. Неподвижные осциллирующие пространственно -локализованные структуры. Помимо устойчивых и неустойчивых неподвижных пиков в ряде моделей были получены осциллирующие локализованные структуры. Появление осциллирующих пиков связано с бифуркацией потери устойчивости пиками колебательным образом. Потеря устойчивости пиками колебательным образом описана в моделях типа ФитцХью-Нагумо описана в работах [Hagberg, 1994; Koga and Kuramoto, 1980]. Внешне осцилляции пиков в разных моделях могут немного отличаться. Например, показанный на рисунке ЗА пик имеет заметные осцилляции ширины, видимо, поэтому некоторые авторы называют такие пики дышащими [Hagberg, 1994]. В других моделях, например модели свертывания крови, наблюдается осциллирующий пик со значительно более выраженными осцилляциями по амплитуде (см. рисунок ЗБ). Одним из давно известных режимов возбудимых сред являются автоволны [Васильев и др., 1987]. Автоволна представляет собой пространственно - локализованный импульс, двигающийся с постоянной скоростью и неизменным профилем (рисунок 4А). Реакционно-диффузионные модели могут иметь как устойчивые, так и неустойчивые автоволны. Устойчивые автоволны, как правило, легко возбуждаются в моделях, в которых ингибитор является медленной переменной. Кроме того, в некоторых моделях, коэффициент диффузии ингибитора должен быть меньше или сравним с коэффициентом диффузии активатора [Васильев и др, 1976]. Существование автоволн показано для целого ряда моделей [Mimura, 1999; Zimmerman, 1997: Nishiura, 2001].
Волны переключения. Бифуркация Блоха-Изинга
Системы уравнений в частных производных реакция - диффузия в некотором диапазоне параметров могут быть бистабильными [Hagberg, 1994; Васильев и др, 1987]. В такой ситуации в модели сосуществуют два пространственно - однородных состояния (назовем их условно верхним и нижним). Каждое их этих состояний обладает порогом, и небольшие по модулю отклонения от этих состоянии возвращают систему в тоже состояние. Если же отклонение превысит пороговую величину, то в бистабильных средах могут быть возбуждены фронты переключения, переводящие систему из одного устойчивого состояния в другое. При одних значениях параметров модели могут иметь только волны переключения, переводящие среду из нижнего состояния в верхнее (волна включения) (рисунок 9А). При других модели могут иметь только волны выключения, переводящие среду из верхнего состояния в нижнее (волна выключения) (рисунок 9Б). Возможен негрубый случай, когда в качестве решения модели имеют доменную стенку, разделяющая отрезок на две части, одна из которых находится в верхнем, друга в нижнем состоянии пространственно-однородном состоянии (рисунок 9В). Взаимодействие пары волн переключения друг с другом может быть различным в зависимости от параметров. Например, взаимодействие волн выключения может приводить к их взаимной аннигиляции (рисунок 10А) [Hagberg, 1994]. Волны выключения при взаимодействии могут образовывать пик [Hagberg, 1994] (рисунок 10Б), если скорости взаимодействующих волн невелики. В некоторых случаях взаимодействие волн переключения приводит к их отталкиванию [Hagberg, 1994] (рисунок 10В). Аналогичным образом, пара волн включения в зависимости от выбранных параметров при взаимодействии может отталкиваться, аннигилировать или образовывать пространственно - локализованную структуру. При изменении параметров в области бистабильности моделей возможен бифуркационный переход от ситуации, когда модель имеет решение только в виде одной волны переключения к ситуации, при которой существуют одновременно две устойчивые волны переключения [Hagberg, 1994]. Образование той или иной волны зависит от начальных условий. Такая бифуркация описана для моделей типа ФитцХью-Нагумо [Васильев и др. , 1987; Hagberg, 1994] и носит название бифуркации Блоха-Изинга (далее ББИ) [Hagberg, 1994]. Соотношение скоростей сосуществующих волн включения и выключения может быть различным. Волны выключения могут иметь как большие, так и меньшие скорости, чем волны включения. Вместе с тем, скорости фронтов включения и фронтов выключения могут быть равными. Используя этот факт, можно получать различные режимы распространения.
Например, если скорости волн включения и выключения равны то, возбудив сначала волну включения, затем, спустя некоторое время, волну выключения, можно формировать домены верхнего и нижнего состояния произвольной длительности [Васильев и др. , 1987; Hagberg, 1994]. Если скорость волны выключения меньше скорости волн включения, то, возбудив на достаточно большом отрезке сначала волну включения, а потом волну выключения, можно получить расширяющийся домен верхнего состояния [Hagberg, 1994]. Если же скорость волны выключения больше, то спустя некоторое время, волна выключения догонит волну включения, и их взаимодействие может привести к образованию автоволнового импульса, двигающегося с постоянной скоростью (рисунок 11АБ) [Hagberg, 1994]. 1.2.6. Многообразие делящихся импульсов в разных моделях активных сред. В нескольких моделях возбудимых сред были описаны режимы, в которых неподвижные или двигающихся импульсы делятся пополам. Такие режимы называют режимами делящихся импульсов (одна из первых классификаций предложена в [Hayase, 2000]). В работе [Nishura, 1999] в модели Грея-Скотта выделили делящиеся импульсы неподвижного и двигающегося типа. В первом случае наблюдается деление пиков. Пик уширяется, а затем в своей центральной части разваливается и делится на два пика (рисунок 12А). Образовавшиеся два пика также сначала уширяются, затем каждый из них делится пополам и так далее. Во втором случае (делящиеся импульсы двигающегося типа) у двигающегося исходного импульса наблюдаются небольшие осцилляции его профиля в задней части, из которой рождаются импульсы, двигающиеся в противоположном направлении (рисунок 12Б). Рожденные импульсы также делятся, а пары таких импульсов при взаимодействии отражаются. Близкий режим делящихся импульсов был описан в модели экзотермической реакции [Mimura, 1999]. В обоих случаях на больших временах в области конечного размера образовывалась стационарная решетка, заполняющая весь отрезок. В феноменологической модели свертывания крови были найдены двигающиеся осциллирующие по амплитуде импульсы, которые делятся надвое при каждой осцилляции [Лобанов, 1997]. Пары таких импульсов при взаимодействии сливаются и образуют область возбуждения, которая становится источником локальной вспышки активатора, из которой рождается пара импульсов, двигающихся в противоположных направлениях. На больших временах при этом режиме в области конечного размера может возникнуть незатухающая" динамическая картина. Неподвижные осциллирующие делящиеся импульсы наблюдались в пражской модели [Hayase, Forma, 2000]. Таким образом, режимы делящихся импульсов в настоящее время были обнаружены во многих моделях. Можно видеть, что сама динамика деления импульсов может быть непохожей в разных моделях. Различно поведение моделей в случае делящихся импульсов и на больших временах. Асимптотическим режимом на больших временах таких систем может быть как стационарное решение в виде решетки, так и нестационарный режим. Механизм появления таких режимов в разных моделях остается плохо понятым. Наиболее подробно режим делящихся импульсов исследован в модели Грея-Скотта и был связан с бифуркацией решения в виде импульса. В работе [Nishiura, 2001] было дано объяснение режима делящихся импульсов в модели Грея-Скотта, в терминах особенностей поведения вблизи иерархически организованной системы предельных точек. 1.2.7. Другие режимы возбудимых сред. Кроме перечисленных выше режимов в некоторых моделях возбудимых сред были найдены хаотические режимы, в некоторых случаях были сформулированы гипотезы возникновения хаотических режимов. Так в модели Грея-Скота в области моностабильности был описан индуцированный волнами переключения хаос [Merkin, 1996]. В работе [Nishiura, 2000] в модели Грея-Скота наблюдающийся в модели хаос был поделен на хаос статического и двигающегося типа. В модели окисления СО на Pt были описаны хаотические режимы, которые были связаны с бифуркацией решения в виде импульса [Zimmerman, 1997]. В работе [Meixneret al, 1997] был описан переходный хаос.
Поиск стационарных решений (автоволн, пиков, волн переключения) из обыкновенных дифференциальных уравнений
Стационарные режимы в виде стоящих пиков или волн, форма и скорость которых не меняются, могут быть найдены из решения обыкновенных дифференциальных уравнений (5) и (6), полученных из уравнений (1). Для нахождения пиков были решены нелинейные краевые задачи (5). При этом для пиков неизвестными являются три функции vt(x), определяющие профиль, а для волн неизвестными являются три функции vk(x), определяющие профиль волны и ее скорость с. Решая обыкновенные дифференциальные уравнения, волны и пики можно найти точнее, чем, наблюдая за эволюцией решения со временем в исходных уравнениях (1). Можно сделать и то, что невозможно при прямом решении системы (1): найти профили и скорости неустойчивых волн или профили неустойчивых стоящих пиков. Нелинейные краевые задачи (5) и (6) для систем ОДУ решались методом Ньютона. Для исходных значений параметров начальное приближение (профиль пика или автоволны) находилось однажды процессом установления: решением эволюционных уравнений (1) на достаточно большом промежутке времени. Для этого исходные значения параметров выбирались в области, где существуют устойчивые пики (или волны). Для волн из расчетов по времени также оценивалась скорость. Затем рассчитанные данные использовались в качестве начального приближения при соответствующих параметрах для решения (5) или (6). Полученный профиль волны и скорость использовались в качестве начальных условий для решения обыкновенных дифференциальных уравнений (6). Полученный профиль пика использовался в качестве начальных условий для решения обыкновенных дифференциальных уравнений (5). В дальнейшем, для решения ОДУ при близких значениях параметров начальным приближением служило решение, уже найденное из (5) или (6). Решения, найденные из обыкновенных дифференциальных уравнений проверялись на устойчивость «включением времени». 37 А именно, полученное методом Ньютона и немного возмущенное решение в виде пика (обычно к значениям первой переменной, описывающим профиль пика, на всем отрезке добавлялась константа 0.001) использовалось в качестве начальных условий для расчетов системы уравнений (1) по времени. Неустойчивые пики при расчетах по времени разрушались, устойчивые - нет. Полученные после решения уравнения (6) скорость волны с и слегка возмущенное (обычно к значениям первой переменной, описывающим профиль волны, на всем отрезке добавлялась константа 0.001) решение в виде волны использовалось для расчетов системы уравнений (7) по времени, полученных из уравнений (1) после перехода в систему координат, двигающуюся со скоростью с. 3.1. Сложные сценарии образования неподвижных пространственно - локализованных структур В модели свертывания крови (1) наблюдаются несколько сценариев образования пиков. Наряду с простой динамикой образования пика (рисунок 19А), которая встречается и в других моделях (см. рисунок 2Б), в модели в ответ на надпороговую локальную активацию наблюдается сложные переходные процессы образования пиков, при которых начальные стадии образования пиков имеют вид волновых режимов.
Один из них (рисунок 19Б), обнаруженный ранее [Zarnitsina et al, 2001], характеризуется тем, что из области активации распространяется пространственно - локализованный импульс, похожий на автоволну. Он проходит некоторое расстояние, останавливается и превращается в неподвижный пик (первый сценарий образования пика). Для другого режима (рисунок 19В), впервые описываемого в этой работе, характерно формирование пика непосредственно в месте активации, однако, формированию пика предшествует расползание, а потом стягивание области возбуждения к месту активации в виде волн переключения (второй сценарий образования пика). В работе исследована природа сложной динамики формирования пиков. Так как начальные стадии сложных сценариев формирования пиков имели вид волновых режимов, было исследовано взаимное расположение областей существования устойчивых пиков и областей существования стационарных волновых режимов. Результаты исследования взаимного расположения областей существования и изменения устойчивости решений при варьировании параметров были представлены в виде однопараметрических бифуркационных диаграмм. Затем, на полученных диаграммах были локализованы области сложной динамики формирования пиков. Показано, что оба сценария образования пика имеют одинаковую природу, а сложная динамика наблюдается в тех частях параметрического пространства модели, где устойчивые пики существуют вблизи границ, на которых происходят бифуркации слияния волн, а начальные стадии формирования пиков носят отпечаток исчезнувших волновых режимов. Показано, что именно близость бифуркаций слияния волн проводит к нетривиальным переходным процессам формирования пиков. Для изучения динамики образования пиков значения четырех параметров были фиксированы (АГ]=6.85, Г2=13.5, Кт,=2.36, / =0.078, DI=D2=DT,) и варьировались только значения двух параметров (К$ и Кв), характеризующих наработку и инактивацию ингибитора.
При таком выборе параметров Ki-K4 оба сложных сценария образования пиков наблюдаются при изменении только двух параметров модели. 3.1.1. Первый сценарий образования пиков наблюдается вблизи бифуркации слияния автоволн. Модель свертывания крови (1), как и многие другие модели возбудимых сред, имеет решения в виде устойчивых и неустойчивых автоволн. На рисунке 20А показана бифуркационная диаграмма, показывающая зависимость скорости автоволн от константы К5 (К6 = 0.05). Эта диаграмма показывает типичное взаимное расположение диапазонов существования пиков и автоволн в модели свертывания крови (1). Пикам приписана скорость ноль. Ветви устойчивых решений показаны сплошными линиями, а неустойчивых - прерывистыми линиями. Как видно из рисунка 20А, устойчивые автоволны и пики сосуществуют в некотором диапазоне параметров (16.25 К К$ 17.24$). Устойчивые автоволны доминируют в этом диапазоне. Они легко могут быть получены в модели (1) при расчетах по времени, так как формируются в ответ на надпороговую активацию во всем диапазоне своего существования. Для получения пиков в этой области нужно использовать начальные условия близкие к пику. Диапазон параметров, в котором наблюдается сложная динамика образования пиков в ответ на надпороговую активацию, расположен на диаграмме между стрелочками (рисунок 20А). Этот диапазон начинается при значениях параметра, соответствующих бифуркации слияния автоволн (К5 К5(кр)= 17.248) и продолжается в область, где автоволнового решения уже нет. В области сосуществования автоволн и пиков, автоволны доминируют. Они возникают в ответ на локальную надпороговую активацию. При увеличении значения параметра К5 выше критического, соответствующего бифуркации слияния, где стационарно распространяющихся автоволн уже нет, оказывается, что начальный ответ системы остается похожим на исчезнувшую автоволну.
Сложные динамические (нестационарные) режимы в модели свертывания крови
Исследуемая модель в некотором диапазоне параметров бистабильна, в ней сосуществуют два устойчивых пространственно-однородных состояния: нижнее (тривиальное) и верхнее. При этих параметрах в ней существуют волны переключения, переключающие среду из одного пространственно-однородного состояния в другое. При изменении параметров, характеризующих химическую часть модели, верхнее состояние может потерять устойчивость, но будет продолжать существовать. В области бистабильности модели установлением можно рассчитать устойчивую волна включения и использовать ее в качестве начальных условий для решения обыкновенных дифференциальных уравнений (6). Затем, меняя один из параметров модели, характеризующий химическую часть, это решение можно продлить в область параметров, где верхнее состояние точечной системы теряет устойчивость. В этом диапазоне параметров волны включения переключают среду из нижнего устойчивого в верхнее неустойчивое пространственно-однородное состояние. Такие волны уже неустойчивы как решения уравнений в частных производных (1). Однако оказалось, что в модели они наблюдаются при расчетах по времени. В области их существования при расчетах модели во времени (1) наблюдаются сложные динамические режимы составными элементами, которых являются передние части этих неустойчивых волн включения. Неустойчивые волны переключения как бы индуцируют сложные динамические режимы. Индуцированные неустойчивыми волнами переключения режимы в работе поделены на составные и делящиеся волны. Составные волны как бы состоят из двух частей: их передние части неизменны, в то время как задние части осциллируют сложным образом. Делящаяся волна двигается с неизменной скоростью и передней частью, периодически из ее задней части рождаются такие же волны, двигающиеся в противоположном направлении. Для изучения многообразия индуцированных фронтами переключения режимов были зафиксированы значения четырех параметров (К\=6.$5, Ку=23в, К ОЛ, К5=14) и значение коэффициента диффузии {D\= D2= Dy=Y). Были исследованы режимы, наблюдающиеся при варьировании двух параметров (К2 и К6) Рисунок 24 показывает области существования различных устойчивых режимов на плоскости параметров (К2, К6). Для значений параметров из области I существуют устойчивые автоволны (горизонтальная штриховка). В области II наблюдаются осциллирующие автоволны. В области III (вертикальная штриховка) существуют неподвижные пространственно локализованные структуры (пики), в области IV - осциллирующие пики. Область V - это область бистабильности, в ней существуют решения в виде волн переключения. В большой области VI наблюдаются сложные динамические режимы. В одной ее части (обозначенной Via) наблюдаются составные волны, в другой ее части (обозначенной VIb) наблюдаются делящиеся волны. Нижняя граница области составных волн Via отмечена пунктирной линией. Устойчивые режимы I-V могут быть найдены и в других моделях активных сред и поэтому здесь обсуждаться не будут. 3.2.1.
Составные волны двух типов В области Via мы выделили составные волны двух типов. Первый тип представлен на рисунке 25А. Локальное повышение концентрации активатора у левого конца отрезка запускает распространение от границы области возбуждения. На рисунке 25А можно выделить ведущую волну, двигающуюся с постоянной скоростью. Передняя часть этой волны остается неизменной, в то время как ее задняя часть сложно колеблется. В процессе движения ширина волны увеличивается. Рассматривая движение этой волны на достаточно большом отрезке, мы выяснили, что ее «ширина» прекращает увеличиваться. Колебания задней части волны являются непериодическими и порождают двигающимися импульсы, заполняющие отрезок позади волны, которые пытаются развиться в волны похожие на ведущую волну (см. импульсы позади волны рисунок 25В, t=3000). Последний факт подтверждается также тем, что если обнулить на большей части отрезка значения всех трех переменных, оставив один из импульсов, наблюдающихся позади ведущей волны, то он разовьется в волну идентичную ведущей. Волны (рисунок 25А) позади ведущей волны непрерывно взаимодействуют друг с другом. По мере удаления от области бистабильности в плоскости (К2, Кб) «ширина» ведущей составной волны на больших временах в области Via уменьшается. Передняя часть ведущей волны переключения (рисунок 25А), а также ее характеристики с высокой точностью совпадают с характеристиками неустойчивой волны включения, рассчитанной при этих же параметрах (рисунок 25Б). Замечание. Под совпадением с высокой точностью имеется в виду следующее. Если слегка возмущенный профиль неустойчивой волны переключения и скорость с взять в качестве начальных условий для расчета системы (7), то сформируется составная волна, которая будет оставаться неподвижной в этой системе координат. Если сравнить временную эволюцию двух идентичных систем, то мы найдем, что небольшие изменения начальных условий приводят к локальному экспоненциальному разбеганию траекторий с положительным старшим показателем Ляпунова. Волны второго типа показаны на рисунке 26. От места активации у границы с постоянной скоростью двигается волна. Передняя часть этой волны остается неизменной, но в отличие от волн, описанных выше ее задняя часть осциллирует периодически и осцилляции не порождают импульсы. Этот режим наблюдается в нижней части области Via. И в этом случае скорость волны и ее передняя часть с высокой точностью совпадают с характеристиками неустойчивой волны включения существующей при этих параметрах (рисунок 26). Делящиеся волны. На рисунке 27А представлен режим, наблюдающийся в области VIb.
От места активации двигается волна с постоянной скоростью. Спустя некое время она делится, порождая из своей задней части импульс, который превращается (= сформировывается) в такую же волну, двигающуюся в противоположном направлении. Исходная волна продолжает двигаться и через некоторое время снова рождает импульс. Рожденные ею волны также делятся. Делящиеся импульсы имеют внешнее сходство с автоволнами, но в отличие от них не являются стационарными решениями модели (1), так как непрерывно меняются. У делящейся волны можно выделить две чередующиеся фазы изменения профиля: фазу движения с маломеняющимся профилем и фазу деления, во время которой из задней части волны рождается волна, двигающаяся в противоположном направлении. В обзоре литературы были приведены данные о том, что результат взаимодействия автововолн зависит от параметров модели и самой модели. Делящиеся волны непрерывно меняются, а результат взаимодействия двух волн при одних и тех же параметрах зависит от фазы, на которой находится каждая из волн при столкновении. При взаимодействии друг с другом пары делящихся волн аннигилируют, если обе волны вполне сформировались и двигаются с мало меняющимся профилем (рисунок 27Б, сравните мгновенные картины при t=860 и t=920). Если же одна из двух сталкивающихся волн не успела сформироваться, то они могут слиться и образовать одну волну такого же типа (рисунок 27Б, сравните мгновенные картины при t=1930 и t=2000), если обе волны недостаточно развиты, то они сольются и дадут рождение двум волнам двигающимся в противоположных направлениях (рисунок 27Б, сравните мгновенные картины при t=575 и t=660). Как и в случае составных волн, передняя часть и скорость делящейся волны совпадают с высокой точностью с передней частью и скоростью характеристиками неустойчивой волны включения, существующей при этих параметрах (Рисунок 27Г). На больших временах весь отрезок заполняется непрерывно взаимодействующими импульсами (Рисунок 27Б t=8000). Таким образом, сложные динамические режимы наблюдаются в области VI, которая является частью области моностабильности и граничит с областью бистабильности. При переходе из области бистабильности V в область сложных динамических режимов VI волна включения продолжает существовать, но, конечно, уже не является устойчивым решением модели (1), так как верхнее однородное по пространству состояние среды неустойчиво.
Похожие диссертации на Сложные режимы распространения возбуждения и механизмы самоорганизации в модели свертывания крови
