Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Существующие методы диагностики и модели функционирования головного мозга человека 12
Методы диагностики .12
Модели сложных биологических систем 28
Обработка экспериментальных данных МЭГ .39
Глава 2. Обработка экспериментальных данных мэг при отсутствии информации об опорных точках 46
Выделение патологической активности из экспериментальных данных с патологией тиннитус 60
Глава 3. Моделирование переключения между режимами 70
Переключатель .74
Специфическое переключение между режимами 75
Моделирование неспецифического переключения в сигналах электрической активности головного мозга .80
Обсуждение .90
Выводы .93
Результаты 93
Публикации по теме диссертации 94
Список литературы .97
- Модели сложных биологических систем
- Обработка экспериментальных данных МЭГ
- Выделение патологической активности из экспериментальных данных с патологией тиннитус
- Моделирование неспецифического переключения в сигналах электрической активности головного мозга
Модели сложных биологических систем
В 1861 году французский хирург Поль Брока [2] обнаружил, что при ударе четко локализованной области мозга происходит нарушение речи. Так был открыт речевой центр, названный центром Брока. Травмы мозга и инсульты фактически стали первыми невольными инструментами исследования специфических функций определенных участков мозга. Развитие науки позволило получить несколько физических методов исследования различных свойств мозга, не причиняя вреда и не нарушая целостности головы человека.
Рассмотрим особенности основных физических неинвазивных методов изучения различных свойств головного мозга.
Компьютерная томография (КТ) – метод неразрушающего послойного исследования объекта. Биологический объект, в нашем случае головной мозг, просвечивается рентгеновским излучением под различными углами, после чего по полученным рентгенограммам решается задача восстановления трехмерного изображения. Получаемые изображения имеют очень высокую степень разрешения, что позволяет дифференцировать ткани с минимальными структурными различиями. При этом изображения весьма похожи на привычные для клинициста срезы, которые имеются в анатомических атласах. Физической основой метода является экспоненциальный закон ослабления излучения для чисто поглощающих сред. В рентгеновском диапазоне излучения экспоненциальный закон выполняется с высокой точностью, что и было использовано в 1917 году австрийским математиком И. Радоном при разработке первых алгоритмов для КТ [3]. В 1963 году американский физик А. Кормак [4] снова решил задачу томографического восстановления и в 1969 году английский инженер-физик Г. Хаунсфилд [5] сконструировал первый компьютерный рентгеновский томограф. В 1979 году Кормак и Хаунсфилд были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за «разработку компьютерной томографии».
Магнитно-резонансная томография (МРТ, MRI) [6] – как и КТ является неинвазивным методом послойного исследования внутренних органов и тканей на основе ядерного магнитного резонанса. МРТ позволяет получить детальное изображение исследуемой ткани. Чем выше напряженность магнитного поля томографа, тем тоньше визуализируются слои, тем точнее результат исследования. В МРТ-исследовании используются те же принципы кодирования пространственной информации и обработки данных, что и при КТ. Но МРТ имеет некоторые преимущества. Одно из них – возможность получения изображения в любой проекции: аксиальной, фронтальной, сагиттальной. Другое – возможность исследования отделов нервной системы, изображение которых нельзя получить с помощью КТ из-за перекрытия исследуемой мозговой ткани прилежащими костными структурами. Кроме того, при МРТ можно различать недоступные КТ изменения плотности ткани мозга, белое и серое вещество и пр. Очень важно, что при МРТ больной не подвергается ионизирующему облучению.
В основе электромагнитной активности живых клеток лежит перемещение ионов через клеточную мембрану. Эти заряженные частицы создают внутриклеточный ток, порождающий электромагнитное поле [7]. Работающий нейрон также является слабым источником тока, диполем, который создает вокруг себя электрическое и магнитное поля (рис.1). Хаотично ориентированные диполи создают поля, вектора, напряженности которых в сумме дают ноль, и не регистрируются ни магнитной, ни электрической энцефалографией. Если диполи одинаково ориентированы, их поля суммируются и создают поле, которое может быть измерено приборами регистрации электрического или магнитного полей.
В основе электромагнитной активности живых клеток лежит перемещение ионов через клеточную мембрану. Электроэнцефалография (ЭЭГ) – метод исследования функционального состояния головного мозга путем регистрации на поверхности головы электрического поля, вызванного его биоэлектрической активностью. В 1849 году Д. Рэймоном было впервые показано, что мозг обладает электрическими свойствами подобно нерву и мышце. В 1929 году австрийский психиатр Г. Бергер [8] получил первую запись ЭЭГ человека и назвал ее «электроэнцефалограмма». Регистрация ЭЭГ осуществляется специальными электродами, каждый из которых подключен к усилителю. Производится запись разницы потенциалов между этими электродами и электродом сравнения (референтом) с нулевым потенциалом, за который принимается мочка уха или кончик носа [1]. Стандартная запись ЭЭГ – запись с десятков электродов, расположенных на поверхности головы по определенной схеме. Анализируется временная зависимость потенциалов с определенного участка головного мозга или с отведений из разных областей.
Магнитоэнцефалография (МЭГ) – так же неинвазивный метод, позволяющий измерить и визуализировать магнитные поля на поверхности головы. Эти магнитные поля порождаются те ми же процессами в мозге, что и потенциалы регистрирующиеся с помощью ЭЭГ. Впервые магнитные поля на поверхности головы были измерены в 1968 году физиком Дэвидом Коэном [9] из Иллинойса внутри специально экранированной комнаты, еще без использования специальных датчиков. Дальнейшее развитие метода требовало чувствительных приборов для регистрации слабых магнитных полей.
Обработка экспериментальных данных МЭГ
Под спектральными методами исследования обычно подразумевают такие методы изучения объектов, при которых изучается законы распределения некоторых экспериментально измеряемых физических величин. Это могут быть массы, энергии, излучения или поглощения. С математической точки зрения могут быть дискретные или непрерывные распределения. В математике спектр обозначает набор однородных величин – например, собственных значений оператора или коэффициентов разложения ортогонального ряда. Поэтому в математике также принято говорить о спектральных методах, когда речь идет о тех или иных спектральных коэффициентах.
Прогресс в технологиях экспериментальных методов привел к тому, что все более точные измерительные системы требуют более точных методов анализа данных. Открытие быстрого преобразования Фурье, позволяющего быстро производить частотный анализ произвольного сигнала, дало мощный импульс развитию спектральных методов, например, рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса. Однако не стоит забывать, что понятие спектральных методов шире в математике. Ту область исследования, к которой относится и Фурье анализ, можно рассматривать как область исследования ортогональных рядов. Основная задача теории ортогональных рядов — это задача об аппроксимации функции, а не получение частотных спектров. Существует, открыто и изучено много ортогональных базисов. У каждого базиса своя роль в естествознании. Например, ортогональные многочлены служат основой для аналитической аппроксимации функций и дальнейших аналитических преобразований. Ортогональные тригонометрические функции специализируются на частотном анализе и аппроксимации периодических функций. Базис Карунена-Лоэва является оптимальным базисом при аппроксимации, поскольку получается из самого сигнала. Базис Хаара и другие вейвлет-преобразования нацелены на разномасштабную аппроксимацию и анализ нестационарных сигналов.
Быстрое преобразование Фурье серьезно стимулировало развитие информационных технологий, однако оно впоследствии, как стало ясно сейчас, и затормозило развитие спектральных методов по нескольким причинам. Во-первых, быстрое преобразование Фурье это всего лишь алгоритм, но он стал ассоциироваться или, точнее сказать, подменил собой большую часть области спектральных методов. Во-вторых, быстрое преобразование Фурье перенесло акцент с задачи аппроксимации на задачу определения частотного состава сигнала. В-третьих, был сделан необоснованный акцент на дискретную сторону преобразования Фурье, в то время как ортогональные ряды являются функциями непрерывного аргумента.
Но главным камнем преткновения стал тезис о том, что преобразование Фурье якобы годится для анализа только стационарных сигналов. Это фактически остановило работы по разработке классических спектральных методов и инициировало создание нестационарных спектральных методов на основе вейвлет-преобразования.
Тем не менее, преобразование Фурье является наиболее применимым алгоритмом в области спектральных методов. Сложилась парадоксальная ситуация, заключающаяся в том, что преобразование Фурье применялось даже там, где оно плохо работает, и в то же время, а может быть и поэтому оно не применялось для решения более общих задач, в частности, при аппроксимации и восстановлении сложных сигналов, распознавании образов на основе стандартной метрики в пространстве коэффициентов разложения.
Кроме частотного анализа следующим по значимости свойством спектральных методов является сжатие данных, или уменьшение размерности данных. Чем большего сжатия данных можно достичь, тем более обосновано применение спектральных методов, а также более верно произведен выбор базиса, системы координат. Частотный анализ также может быть проинтерпретирован как сжатие информации в том случае, когда фиксируется частотный резонанс.
Оптимальным базисом для аппроксимации произвольного сигнала, класс которого описан репрезентативной выборкой реализаций сигнала, является базис Карунена-Лоэва. Получение самого базиса и разложения по нему носит также название метода главных компонент, поскольку первые базисные функции содержат максимальную информацию о сигнале. Метод главных компонент применяется для матричных данных, в терминах предметной области это означает, что есть много реализаций некоторого процесса или вектора значений. Аппроксимативные возможности базиса Карунена-Лоэва обычно обозначают термином понижение размерности данных.
Разложение КЛ обладает следующими оптимальными свойствами [43]: минимизирует среднеквадратичную ошибку при использовании лишь конечного числа базисных функций в разложении; минимизирует функцию энтропии, выраженную через дисперсии коэффициентов разложения. Описание программного обеспечения, используемого в работе
Для интегрированной обработки, выделения полезного сигнала и решения обратной задачи магнитной энцефалографии, а также для анализа и представления результатов на магниторезонансной томограмме пациента использовался комплекс программ, объединенный в пакет MEGMRIAn [19,20].
Под прямой задачей подразумевается определение распределения магнитного поля на поверхности головы по источникам активности. В качестве исходной модели источников активности рассматривался элементарный токовый диполь в проводящей сфере [24].
Выделение патологической активности из экспериментальных данных с патологией тиннитус
Примерно половина экспериментов имеет выраженное возрастание амплитуды спектральной мощности в диапазоне выше 70Гц. Интересной оказалась и локализация источника этой высокочастотной активности. Решение обратной задачи дает расположение источника в слуховой коре головного мозга, что соответствует симптоматике болезни (слуховые ощущения). Что же касается других экспериментов при этой патологии, то такого яркого изменения мы не наблюдаем. При чем, не только на частотном спектре Фурье, но и среди главных собственных функций разложения Карунена – Лоэва отсутствует пространственное распределение, качественно схожее с аудиторным откликом. Такое разделение на минимум две группы по присутствию высоких частот на экспериментальных данных, снятых у пациентов с патологией, локализация в зону, соответствующую субъективной симптоматике, позволяет с большой вероятностью утверждать о патологической природе этой высокочастотной активности. Опираясь на работу [56] можно предположить скорее эпилептическую природу такого случая. Вышесказанное указывает на диагностическую значимость высокочастотного диапазона.
Эта глава посвящена моделированию сигнала, который имел бы качественное сходство с экспериментальными данными магнитной энцефалографии (МЭГ). Математические модели сложных динамических объектов позволяют создавать новые подходы к их изучению. Эти новые подходы, новые гипотезы, вначале необходимо проверить и отработать на более простых системах, и лишь затем, последовательно усложняя модель, применять к модели реального объекта. При постановке задач математического моделирования электрической активности головного мозга исследователи, как правило, прибегают либо к нейронным сетям, либо рассматривается взаимодействие между структурами мозга, которое приводит к результирующей активности, которую регистрируют датчики на поверхности головы. В этой главе моделируется сам сигнал, а именно режимы и переключения между ними, наблюдаемые на экспериментальных записях МЭГ при патологии тиннитус.
Такие модельные сигналы помогут объяснить механизм перехода между паттернами на данных МЭГ. Моделирование сложных сигналов, которые являются комбинацией разных сигналов, может быть полезно для тестирования фильтров, которые после этого будут использоваться для отделения полезного сигнала от шума и т.п. Согласно Г. Хакену [38] модельные системы позволяют создавать новые понятия, которые сначала подлежат проверке на более простых системах, а затем применять к подлинно сложным системам. Для того чтобы перейти к построению динамических систем, необходимо определиться с объектом моделирования. Одна из задач настоящего исследования состояла в математическом описании процесса переключения между режимами, наблюдаемыми на экспериментальных данных МЭГ. Временные ряды, которые получаются в результате экспериментальной записи энцефалографии, отражают макроскопическое проявление всей активности головного мозга. Это результат взаимодействия и самоорганизации нейронов, нейронных ансамблей, различных структур мозга. Для объяснения возможного механизма наблюдаемого на экспериментальных данных переключения между качественно разными режимами были предложены две гипотезы и соответствующие им математические модели. Гипотезы и модели опираются на синергетический подход [39] к моделированию сложных систем, предложенный Г. Хакеном в 1969 году. Основная его идея состоит в том, что новые качества объекта могут возникать в результате кооперации отдельных его частей. Он же в 1983 году предложил синергетический подход к изучению и моделированию активности мозга, при котором, регистрируемые на поверхности головы магнитные поля являются макроскопическим проявлением активности мозга. Результатом не просто суммарной деятельности нейронов, а всех взаимодействий различных отделов мозга. Поэтому моделировать в данном случае мы будем именно поведение магнитного поля, которое и наблюдаем на поверхности головы посредством установки МЭГ. Следуя Хакену, опираемся на гипотезу о возможности перехода мозга между разными режимами функционирования при изменении минимального числа параметров. Это управляющие параметры системы, поскольку от них зависит тип ее поведения.
Моделирование неспецифического переключения в сигналах электрической активности головного мозга
Целью работы состояла в выяснении механизма переключения между режимами на записях магнитной энцефалографии головного мозга. Обнаружен новый феномен при патологии тиннитус, несущий диагностическую значимость и до сих пор не принимающийся во внимание, считающийся артефактом. Этот феномен заключается в резкой смене динамического поведения временного ряда. С целью уверенного обнаружения данного феномена на экспериментальных данных МЭГ была создана методика, которую возможно применить к поиску любого типа активности головного мозга с известным пространственным распределением магнитного (или электрического) поля. Удалось доказать, что обнаруженное явление имеет конкретные характеристики (локализация источника, амплитудно-частотные характеристики, корреляционная размерность соответствующих временных рядов) и его надо относить не к артефактам, а к диагностическим признакам патологии.
Для понимания возможных механизмов эпилептогенеза были построены математические модели, которые адекватно описывают экспериментально полученные кривые. Важно отметить, что объектом моделирования в данной работе является не головной мозг человека, а именно кривые, отражающие динамику поведения магнитного поля в определенной точке на поверхности головы. Были проиллюстрированы два случая возникновения высокочастотного квазигармонического режима. В одном случае патологический переход происходит в результате внешнего периодического воздействия на систему. В другом - в результате изменения значений параметров, выхода их из интервала допустимых значений для нормы. Первая модель с внешним периодическим воздействием на систему имеет аналогом и экспериментальную модель эпилепсии [55]. Кроме того, существует такое понятие как рефлекторная эпилепсия. Это состояние, точнее эпилептический приступ, развивающийся под действием периодического внешнего сигнала, например, вспышки света, которые присутствуют на дискотеках, равно как и ритмичная громкая музыка, при просмотре телевизора – частота мелькания кадров. Может такое состояние развиться и при проезде с определенной скоростью мимо посаженных на равном расстоянии деревьев.
Аналог второй модели – развитие болезни в результате сбоя обменных процессов в организме, который приводит к изменению значений концентрации тех или иных веществ. Известно, что параметры - значения концентраций гормонов, нейротрансмиттеров, да и более простых веществ, таких как, например, уровень глюкозы, гемоглобин, в нашем организме все время меняются и их отклонение от нормы вызывают серьезные опасения у врачей и, как минимум, физическое недомогание пациента. Головной мозг человека – очень сложная система, он решает одновременно огромное количество задач, контролирует работу всех органов и систем жизнеобеспечения так, что мы не задумываемся и не замечаем, как мы дышим, как наше сердце ежесекундно прокачивает кровь через каждую клеточку, даже самую, казалось бы, маленькую и незначительную. А если где-то что-то не так, опять же именно мозг говорит нам, посылая различные по своей интенсивности в зависимости от глубины возникшей проблемы, сигналы. Существует у мозга и множество состояний, которые отличаются по своим характеристикам и соответствуют разным состояниям человека. Человек спит, бодрствует, радуется, унывает. И каждый раз изменяется преобладание того или иного ритма. Меняются и биохимические показатели. Но, если вдруг, эти показатели выходят за рамки, свойственные им в здоровом состоянии, то у мозга появляется возможность перейти в новый режим функционирования, в патологический. Именно такой процесс и иллюстрирует вторая модель в данной работе, где изменение одного параметра модели тесно связано с изменением другого. И при выходе за область определенного интервала «допустимого» изменения, мозг переходит в патологическое состояние функционирования. Этим состоянием может быть, в частности, и квазигармоническая высокочастотная активность высокой амплитуды, соответствующая синхронизации большой области головного мозга и, которая является признаком эпилепсии и может привести к приступу различной степени тяжести. Возможно, интерпретация параметров, закладываемых в систему, от которых зависят наблюдаемые на экспериментальных данных патологические изменения, поможет ближе подойти к пониманию причины болезни, ее локализации, и, как результат, устранении ее источника и возвращение человека к полноценной жизни.
