Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Функциональная изменчивость некоторых показателей эндокринной системы 8
1.1.1. Тиреоидные гормоны 10
1.1.2. Тропные гормоны гипофиза 17
1.1.3. Половые гормоны
1.2. Гормональная регуляция процессов адаптации 36
1.3. Генетические аспекты изучения гормонального статуса 46
1.4. Проблема эколого-генетического изучения эндокринного статуса в высокогорье 68
Глава 2. Материалы и методы исследования 78
2.1. Краткая характеристика исследуемых популяций 78
2.2. Структура и объем материала 80
2.3. Методы исследования
2.3.1. Количественное определение гормональных показателей 82
2.3.2. Типирование генетических маркеров 82
2.3.3. Антропологическая программа 83
2.3.4. Методы статистической обработки материала 84
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 85
3.1. Фенотипическая изменчивость гормональных показателей в разных этно-территориальных группах
3.1.1. Функциональная активность щитовидной железы в условиях высокогорья 86
3.1.2. Характеристика уровней секреции тройных гормонов гипофиза у коренных жителей Памира 100
3.1.3. Изменчивость уровня половых гормонов у коренных жителей Новгородской области и высокогорья 115
3.2. Анализ генетического полиморфизма коренных жителей Новгородской области и коренного населения Памира 131
3.2.1. Полиморфизм биохимических систем 133
3.2.2. Полиморфизм ДНК-маркеров 139
3.3. Морфологическая характеристика коренных жителей Памира и Новгородской области 145
3.3.1. Соматический статус коренных жителей Памира 145
3.3.2. Морфологическая характеристика русского населения Новгородской области 158
3.4. Сравнительный эколого-популяционный анализ структуры взаимосвязей показателей гормонального статуса, генетических маркеров и морфологических признаков 164
3.4.1. Анализ взаимосвязей показателей гормонального статуса с генетическими маркерами 164
3.4.2. Эндокринный статус и соматотип человека в различных этно-территориальных группах 188
Заключение 199
Выводы 208
Список литературы
- Тропные гормоны гипофиза
- Структура и объем материала
- Характеристика уровней секреции тройных гормонов гипофиза у коренных жителей Памира
- Морфологическая характеристика русского населения Новгородской области
Тропные гормоны гипофиза
Щитовидная железа - один из ведущих элементов системы желез внутренней секреции человека. Главные морфо-функциональные единицы щитовидной железы - фолликулы. В них образуются два гормона: тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3).
Тироксин и трийодтиронин по своей химической структуре являются производными от аминокислоты тирозина. Основным тиреоидным гормоном является Т4. При этом, действующим гормоном щитовидной железы считается Т3. Несмотря на десятикратное превышение секреции Т4 над Т3, тироксин обладает значительно меньшим метаболическим эффектом и более чем на 90 % находится в связанной с транспортными белками неактивной форме. Свободный Т4 лишь в 2 раза превышает уровень свободного Т3 в крови. Поэтому особое значение придается периферическому монодейодированию Т4 и образованию при этом активной формы гормона. Для характеристики процессов периферического монодейодирования тиреоидных гормонов используют величину отношения уровней Т3 и Т4 (Takamatsu et al., 1986).
Показано, что тиреоидные гормоны непосредственно ассоциируются с ядерными рецепторами и не нуждаются в предварительной комбинации с цитоплазматической формой рецептора. Так, Т3, обладающий несравненно более высоким сродством к ядерному рецептору, чем Т4, представляет физиологически более активную форму, ответственную за генетические эффекты тиреоидных гормонов (Туракулов, 1986). Характер последовательности ДНК, связывающей рецептор Т3, играет определенную роль в позитивном или негативном действии Т3 на экспрессию генов. Оказывая стабилизирующее действие на ДНК-рецепторный комплекс, Т3 создает возможность тончайшей регуляции биологических эффектов тиреоидных гормонов в зависимости от конкретных условий (Кан-дрор, 1999) Биологическая роль тиреоидных гормонов чрезвычайно многообразна. Недостаток или избыток гормонов щитовидной железы сказывается практически на любом процессе жизнедеятельности. С другой стороны, при неэндокринных заболеваниях человека часто обнаруживаются изменения со стороны тиреоидной системы (Теппермен, Теппермен, 1989).
Объектом непосредственного действия тиреоидных гормонов в клетке являются митохондрии. Т3 повышает митохондриальное дыхание, что отражается в корреляционных связях с малатдегидрогеназой лимфоцитов (Савченко с соавт., 1996).
Гормоны щитовидной железы активно включаются в регуляцию основных видов энергетического обмена организма.
Параметры углеводного обмена с увеличением содержания тиреоидных гормонов характеризуются увеличением расходования и окисления глюкозы с одновременным снижением чувствительности тканей к действию инсулина (Dimitriadis et al, 1985; Muller et al., 1986; Muller et al., 1988; Shen et al, 1988; Muller et al., 1989).
Действие тиреоидных гормонов на липидный обмен можно охарактеризовать через снижение уровня холестерина крови при гипертиреоид-ном состоянии и напротив, липемию, гиперхолестеринемию, жировую инфильтрацию печени при гипотиреозе. Эти нарушения липидного обмена опосредованы выраженным влиянием гормонов щитовидной железы на активность липолитических ферментов плазмы крови и печени (Nilson-Ehle et al, 1983; Valdemarson et al., 1983; Muller, Seitz, 1984; Lam et al., 1986; Kuusi et al., 1988; O Reilly, 1988).) Показано наличие в ядрах жировой ткани человека значительного количества рецепторов к Т3, ассоциирующих с ядерным хроматином и опосредующих влияние тиреоидных гормонов на активность ферментов, участвующих в липидном обмене (Cronrath et al., 1988). Диета, связанная с увеличенным поступлением в организм свободных жирных кислот, приводит к снижению концентрации общего Т4 крови и базального уровня ТТГ (Veermaak et al., 1986).
Важнейшим аспектом деятельности тиреоидных гормонов щитовидной железы является их действие на развитие всех основных систем организма. На ранних стадиях развития и, особенно, в детском и юношеском возрасте максимально проявляется воздействие тиреоидных гормонов на развитие центральной нервной системы (Бакл, 1986). Нормальное развитие нервной системы плода определяется переносом гормонов щитовидной железы в плаценту, при этом основная роль принадлежит Т4 (Ekins, 1985). Показано, что нарушения тиреоидного статуса активно влияют на скорость продукции и структуру зрелой м-РНК соматолиберина гипоталамуса, что приводит к снижению выработки гормона роста гипофизом (Jones et al., 1990). Следует отметить, что дефицит роста у взрослых людей, возникающий при гипотиреозе, прямо пропорционален продолжительности некор-ригированного гипотиреоидного состояния (Rivkees et al., 1988).
Гормоны щитовидной железы связаны со становлением и функционированием репродуктивной системы. Патологические изменения репродуктивных функций обусловлены прямым влиянием тиреоидных гормонов на гипоталамо-гипофизарную ось (Бабичева, 1984). Изменения репродуктивных показателей носят обратимый характер и нормализуются при восстановлении функций щитовидной железы (Buitrago, Diez, 1987).
Важным является воздействие гормонов щитовидной железы на сердечно-сосудистую систему. При избытке тиреоидных гормонов наблюдаются выраженные изменения сердечного ритма, увеличение минутного объема сердца, возрастание пульсового давления за счет повышения систолического артериального давления. Гипотиреоз также связан с повышенным артериальным давлением. Однако механизмы этого явления связаны с возрастанием периферического сопротивления току крови. Гипоти 13 реоидное состояние характеризуется изменением электрофизиологической активности сердца (Теппермен, Теппермен, 1989; Lazarus et al., 1987; Bischoffetal., 1988).
Структура и объем материала
Среди высокогорных систем с экстремальными природными явлениями особое место занимает Памир. Это - грандиозный горный узел, один из крупнейших на земном шаре, расположенный на юго-востоке Средней Азии, почти в центре Азиатского материка. Со всех сторон он окружен мощными высокими хребтами. Высота их часто превышает 7 тыс. метров, и они образуют как бы естественное ограждение, затрудняющее проникновение влажного океанического воздуха. Ледники и снежники в горах Памира расположены значительно выше, чем в соседних областях. Леса и луга встречаются лишь "пятнами" и "полосками" вдоль рек и потоков, а склоны покрыты степной подушечной растительностью. Огромные площади заняты каменистыми осыпями и скалами. Длительность существования памирского изолята оценивается временем в 2-2,5 тыс. лет. Памир, как один из экстремальнейших природных регионов обитания человека, как изолят, памирские горцы, как затерянный до недавнего времени мир, памирские популяции, как объект воздействия среды и изоляции, - все это привлекает внимание исследователей (Рычков, 1969).
Антропология Памира прежде всего связана с именами В.В. Гинзбурга и Л.В. Ошанина. Историческому анализу антропологических исследований посвящены монографии В.В. Гинзбурга "Горные таджики" (1937) и Л.В. Ошанина "Иранские племена Западного Памира" (1937). В.В. Гинзбург (1949) систематизировал относящиеся непосредственно к Памиру данные А. Стейна и Т. Джайса, Н.Б. Богоявленского, А.Ф. Коровникова и Л.В. Ошанина. Работы В.В. Гинзбурга и Л.В. Ошанина дали богатейший материал по антропологии Памирского горного узла. Собранные данные впервые позволили исчерпывающе охарактеризовать антропологический тип, лежащий в основе народов Средней Азии.
Историко-географический, антропологический и популяционно-генетический анализ Памира как одного из наиболее изолированных регионов Азии представлен в монографии Ю.Г. Рычкова "Антропология и генетика изолированных популяций Памира" (1969). Первые медико-генетические исследования на Памире были проведены экспедицией Института медицинской генетики АМН СССР под руководством академика РАМН Н.П. Бочкова. Многочисленные исследователи внесли свой вклад в медико-биологическое изучение популяций Памира (Хить, 1961; Волкова, 1966; Алексеева, 1974; Миклашевская, 1972; Година, 1994; Бец, 1994; Белкин с соавт., 1984; Спицын, 1985; Новорадовский, 1987; Миклашевская, с соавт., 1988; Турсун-Заде, 1988; Спицына, 1993; Спицын с соавт., 1997; Спицына с соавт., 1997; Бец с соавт., 1999; Bets, 1996).
Успехи в области молекулярной биологии создали предпосылки для развития физиолого-биохимического направления в изучении коренных жителей Памира. Это позволило исследовать структуру популяций по стабильным генетически контролируемым параметрам, так как эволюционные изменения всего живого отражаются на молекулярном уровне организации (Спицын, Новорадовский, 1989).
В последние годы анализ генетико-биохимической изменчивости приобрел большое значение для познания микроэволюционных процессов - роли давления отбора, миграций, метисационных изменений в формировании генетической структуры популяции. Биохимический полиморфизм является подтверждением наследственной основы адаптивных процессов (Спицын, 1985).
Были обнаружены тенденции к адаптивной генетической реорганизации популяций высокогорья Памира, которая выражается в неслучайном характере внутри- и межпопуляционной генетико-биохимической изменчивости (Новорадовский, 1987).
Исходя из важнейшей роли эндокринного статуса в механизмах стрессовых реакций и адаптации, естественный интерес представляет рассмотрение показателей гормонального статуса в энергометаболическом обеспечении процессов жизнедеятельности в экстремальных условиях высокогорья. Гормональные сдвиги, возникающие в процессе адаптации, непосредственно и существенно сказываются на формировании соматического и полового развития высокогорных жителей. Фактические данные о влиянии гормональной активности на адаптивные процессы в популяциях человека, проживающих на больших высотах, единичны.
Изучалась экскреция тестостерона с мочой у 10 мужчин, жителей прибрежных районов Эфиопии, в возрасте 19-22 лет в течении их двухнедельного пребывания на высоте 4300 м над уровнем моря. Результаты исследования показали, что на 3-й день экскреция тестостерона снижалась, а значения, определяемые на 7-й день и 14-й день сильно варьировали. По-видимому, первоначальное воздействие гипоксии выражалось в резком снижении экскреции гормона; повышение его значений на 7-й день свидетельствовало об обратном эффекте. При этом, у 1/3 обследуемых стабилизация достигалась уже к концу второй недели пребывания на высоте (Guerra-Garcia et al., 1965, цит. по: Клегг, 1981 ).
Дальнейшие исследования этих авторов показали, что снижение тестостерона является результатом генетической адаптации к высокогорью. Была исследована реакция на гонадотропную стимуляцию инъекциями человеческого хорионического гонадотропина у обследуемых на равнине и после их переезда на высоту. Уменьшение реакции на гонадотропную стимуляцию, осуществляющуюся на клеточном уровне, объясняется более низким содержанием в клетках циклического аденозинмонофос-фата ( цАМФ ). Это соединение является важным фактором при определении чувствительности органов-мишеней к уровню циркулирующих гормонов. Поэтому снижение реакции на гонадотропную стимуляцию можно рассматривать как результат адаптации к высотной гипоксии. Итогом серии этих исследований стал существенный вывод, свидетельствующий о более низком уровне экскреции половых гормонов у горцев по сравнению с жителями равнин (Guerra-Garcia, 1971).
Группа южно-американских авторов приводит сравнительные данные об эндокринном статусе матерей новорожденных на высоте 4300 м и на уровне моря; в первом случае величина экскреции эстрадиола оказалась 0,27+0,06 мг/сут, тогда как в сопоставляемой равнинной группе уровень этого гормона был существенно выше (0,45+0,07 мг/сут). Еще в большей степени под воздействием высокогорья снижалось содержание эстрона (Sobrevillaetal., 1968; 1971).
Характеристика уровней секреции тройных гормонов гипофиза у коренных жителей Памира
Анализ возрастной изменчивости тироксина выявил этнические различия. Таджики Памира имеют выраженное снижение уровня гормона с возрастом. У киргизов Памира, мужчин и женщин, не зависимо от экстремальности среды отмечен монотонный тип секреции Т4, что свидетельствует о большей устойчивости основного тиреоидного гормона к влиянию возрастного фактора в киргизской популяции.
Полученные данные, в целом, не противоречат мнению многих авторов о снижении функциональной активности щитовидной железы с возрастом (Таннер, 1968; Гацко с соавт., 1986; Дильман, 1989; Салюков, 1991; Roberts, 1974; Saljukov et al., 1992). Показано, что с возрастом нарастают однонаправленные негативные изменения во всех звеньях системы тиреоиднои регуляции, которые ведут у ограничению ее надежности и включают в себя нарушение способности специфических белков крови связывать тиреоидные гормоны. В старших возрастных периодах наблюдается падение реактивности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, что и приводит к возрастному снижению содержания тиреоидных гормонов в крови (Фролькис, 1984; Van Coevorden et al., 1989).
Немногочисленные исследования, проведенные на Памире и Тянь-Шане (Нарын, киргизы, 2040 м над ур. моря; Кеген, казахи, 2100 м; Сары-Таш, киргизы , 3200 м) не противоречат нашим результатам и также свидетельствуют о снижении тиреоиднои активности щитовидной железы у аборигенного населения горных регионов (Белекова, 1964; Бец, 1944; Fri-sancho, 1993; Facchini et al., 1997).
Таким образом, анализ тиреоидного статуса коренных жителей Памира выявил достоверное снижение уровней трийодтиронина и тироксина с увеличением высоты над уровнем моря. Отчетливо показано, что высота является основным фактором, снижающим функцию щитовидной железы. Эти результаты находятся в прямой связи со значениями гематологических параметров, определяющих дыхательную функцию крови и отражающих совокупность характерных приспособительных сдвигов у коренных жителей под влиянием природной гипоксии разной степени (Миррахимов, 1976, 1981). Напряжение функциональной активности щитовидной железы при хронической кислородной недостаточности находится в соответствии с парциальным давлением кислорода в окружающей среде, когда снижается включение радиоактивного йода в ткань железы и нарушается гормо-нообразование. Угнетение функциональной активности щитовидной железы, ведущее к подавлению активности тиреоидного эпителия и уменьшению скорости окислительных процессов в тканях, является важной физиологической мерой защиты в условиях высокогорного стресса.
Тиреотропный гормон.
Специфическим регулятором эндокринной функции щитовидной железы является тиреотропный гормон (ТТГ). Его действие приводит к существенному изменению проницаемости клеточных мембран щитовидной железы, повышению притока в клетку субстратов для синтеза тиреоидных гормонов и скорости секреции тиреоидных гормонов, возрастанию чувствительности тиреоидной ткани к ростстимулирующим факторам (Теппер-мен Д., Теппермен X., 1989; Tramontano et al., 1986). В свою очередь, содержание Т3 и Т4 в сыворотке по механизмам обратной связи влияет на уровень секреции ТТГ аденогипофизом (Utiger, 1987; Emerson et al., 1989).
Основные оценки статистических параметров изменчивости тирео-тропного гормона у коренных жителей Памира приведены в таблице 8. У мужчин размах средних значений ТТГ варьирует в пределах от 6,54 мкЕд/мл у киргизов Джиргаталя до 6,94 мкЕд/мл у таджиков Мургаба. Средняя величина для мужской выборки Памира составляет 6,71 мкЕд/мл. У женщин Памира уровень ТТГ варьирует от 6,32 мкЕд/мл у киргизок Мургаба до 6,85 мкЕд/мл у таджичек Хуфа при среднем значении для всей женской выборки 6,51 мкЕд/мл.
Анализ статистических параметров выявил низкие коэффициенты вариации тиреотропного гормона, причем у мужчин их значения оказались существенно снижены по сравнению с женщинами. Ряд исследователей показали, что в группах, подверженных значительному стрессу, показатели изменчивости у женщин часто превышают таковые у мужчин (Harrison, Schmitt, 1989; Brush et al., 1992; Danzeiser,1992). Показано, что женская популяция оказывается более подверженной неблагоприятному влиянию условий высокогорной среды (Година, 1994).
Морфологическая характеристика русского населения Новгородской области
Таджикские популяции. У таджиков не выявлено достоверных статистических различий в зависимости от высоты места обитания, хотя у таджиков Хуфа отмечаются некоторые тенденции к увеличению длины ноги, веса тела, широтных размеров эпифизов дистальных отделов костей конечностей, обхвата ягодиц и уменьшению обхвата груди. У женщин прослеживаются межгрупповые различия в развитии жирового компонента сомы. Таджички кишлака Хуф (3000 м над ур. моря) характеризуются меньшей толщиной подкожно-жирового слоя, меньшими обхватными размерами и сниженным весом по сравнению с таджичками кишлака Пастхуф (2000 м над ур. моря). Они отличаются также относительной тенденцией к длинорукости и длиноногости.
Нами проведен сравнительный анализ особенностей строения тела у таджиков Памира, низкогорья и равнины с использованием литературных данных. Для сравнения были привлечены данные по таджикам кишлаков Унджи (равнина), Чорку (1000-1200 м над ур. моря) и Ворух (1500 м над ур. моря) (Клевцова, 1987). Показано, что с возрастанием высоты обитания (от 500 до 2000 м над ур. моря) отмечается общая направленность к увеличению средних значений длины тела, длины ноги и руки, широтных размеров тела и дистальных эпифизов конечностей. Изменение пропорций в сторону относительной длинорукости и диноногости рассматривается с позиций приспособления к условиям высокогорной гипоксии: большой объем костно-мозгового пространства в связи с усилением кроветворной функции (Алексеева, 1974, 1998). Обхватные размеры и величины жировых складок, при этом, снижаются с увеличением высоты над уровнем моря. Наиболее ярко это проявляется в женских группах.
При сравнении таджиков Пастхуфа (2000 м) и Хуфа (3000), несмотря на существенную разницу по высоте локализации этих популяций, статистически значимые различия морфологических признаков не выявлены.
Однако в качестве тенденции можно отметить увеличение длины ноги и руки, снижение обхватных размеров и жировых складок у хуфцев.
Сходство средних величин и дисперсии морфологических параметров, вероятно, объясняется проявлением тесной генетической связи и контактов между этими двумя группами, а также может рассматриваться как результат вертикальных миграций. Аналогичное межгрупповое сходство получено и при исследовании гематологических показателей у таджиков Памира (Новорадовский, 1987).
Первостепенный интерес для понимания механизмов адаптации к высокогорью представляет изучение особенностей строения грудной клетки и ее формы. Степень развития грудной клетки, сочетающаяся с более высокой жизненной емкостью легких, рассматривается как морфо-функциональное приспособление к пониженному барометрическому давлению и сопутствующему этому уменьшению парциального давления кислорода в условиях гипоксии (Алексеева, 1998).
Нами выявлено, что у коренных жителей Памира независимо от этнической принадлежности и пола с усилением стрессовых воздействий локальной окружающей среды отмечается уменьшение обхвата грудной клетки. При этом, значения грудного указателя в обследованных нами группах с увеличением высоты над уровнем моря возрастают от 70,7 % до 75,61 % у киргизов и от 75,10 % до 78,63 % у таджиков. В женских группах значения этого признака составляют 68,30 % и 70,01 % соответственно у киргизок среднегорья и высокогорья и 73,92 % и 75,84 % соответственно у среднегорных и высокогорных таджичек. Можно констатировать, что киргизы и таджики высокогорья имеют более выпуклую форму грудной клетки сравнительно с популяциями из среднегорья.
Эти данные хорошо согласуются с результатами, полученными по детским группам Памира и Тянь-Шаня. Было показано, что большая жизненная емкость легких коррелирует с увеличением продольного диаметра грудной клетки сильнее, чем с увеличением поперечного диаметра. Тем самым, более выпуклую форму грудной клетки можно рассматривать как результат адаптации к гипоксии (Година, Миклашевская, 1989). Развитие грудной клетки в продольном направлении при хрупком телосложении характерно и для высокогорных популяций в Перуанских Андах (Baker, 1971: цит. по Алексеева, 1998).
Противоположная картина выявлена при исследовании популяций амхара, живущих на различных высотах на севере Эфиопии. При массивном телосложении в условиях высокогорья авторами показано большее развитие грудной клетки, которое рассматривается как морфо-функциональное приспособление к гипоксии (Harrison et al., 1969). Однако результаты исследований в Гималаях и Тянь-Шане показали, что увеличение размеров грудной клетки не является закономерностью для всех высокогорных популяций (Фрисанчо, 1981). Сравнительно с результатами, полученными в андских и тибетских популяциях, можно высказать предположение о наличии генетического компонента адаптации в отношении этой столь важной морфологической системы.
Основной описательной характеристикой морфологического статуса группы является тип телосложения. Конституциональный тип в мужских группах Памира определялся по схеме В.В. Бунака (Bounak, 1927), представляющей собой интегральную оценку морфологического статуса, абстрагированную в значительной мере от длины тела индивидуума и опирающуюся на степень развития мягких тканей и форму тела.
Показано, что в соматотипической структуре коренного населения Памира наблюдается однонаправленная тенденция к преобладанию лиц грудного и мускульного типов телосложения, а также из их сочетания (табл. 32).
