Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 13
1.1. Современное состояние проблемы послеоперационного обезболивания 13
1.2. Биопсихосоциальная модель боли 19
1.3. Психологические аспекты послеоперационной боли .24
1.4. Клиническая фармакогенетика и послеоперационная боль 28
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 35
2.1. Дизайн исследования и клиническая характеристика пациентов .35
2.2. Оценка уровня предоперационной тревоги и депрессии .37
2.3. Оценка показателей интенсивности боли и выраженности побочных эффектов опиоидов после операции 39
2.4. Определение генотипов полиморфизма гена OPRM1 118A>G и COMT 1947 G>A 40
2.5. Методика расчета прогностической ценности психологических шкал и генотипирования, а также чувствительности и специфичности комбинированного теста .44
2.6. Статистические методы исследования .45
ГЛАВА 3 Результаты исследования 47
3.1. Эффективность аналгезии после операций на почке и верхней трети мочеточника с помощью -агониста тримеперидина .47
3.2. Влияние уровня предоперационной тревоги и депрессии на интенсивность боли после операции 52
3.3. Оценка частот генотипов полиморфизма 118A>G гена OPRM1 и полиморфизма 1947G>A гена COMT среди пациентов и их влияния на интенсивность боли после операции .58
3.4. Исследование взаимосвязи между SNPs 118A>G гена OPRM1 и 1947G>A гена COMT и предоперационным психологическим состоянием пациентов...65
3.5. Оценка влияния предоперационного психологического состояния пациентов, SNP 118A>G гена OPRM1 и SNP 1947G>A гена COMT на частоту возникновения и выраженность побочных эффектов опиоидов 67
3.6. Прогностическая значимость генотипирования OPRM1 118A>G, COMT 1947G>A и психологического состояния пациентов относительно интенсивной боли после операции и развития побочных эффектов опиоидов .74
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов исследования 87
4.1. Оценка послеоперационной аналгезии тримеперидином и влияния психологических и генетических факторов на её эффективность .87
4.2. Влияние психологических и генетических особенностей пациентов на развитие побочных эффектов тримеперидина .101
4.3. Прогностическая ценность различных диагностических тестов и их комбинаций относительно развития сильной боли после операции и побочных эффектов опиоидов 105
Выводы .109
Практические рекомендации .111
Перспективы дальнейшей разработки темы. 112
Список литературы .
- Биопсихосоциальная модель боли
- Оценка показателей интенсивности боли и выраженности побочных эффектов опиоидов после операции
- Оценка частот генотипов полиморфизма 118A>G гена OPRM1 и полиморфизма 1947G>A гена COMT среди пациентов и их влияния на интенсивность боли после операции
- Влияние психологических и генетических особенностей пациентов на развитие побочных эффектов тримеперидина
Биопсихосоциальная модель боли
Лечение боли является одной из важнейших задач послеоперационного ведения пациентов и во многом определяет исход лечения [5,26]. Несмотря на то, что в большинстве развитых стран послеоперационное обезболивание осуществляется в соответствии с принятыми национальными и международными стандартами [3,8,27-32], имеется большой выбор мощных препаратов и методик, эффективность действия которых доказана, результаты аналгезии остаются неудовлетворительными [1,8,33,34]. В настоящее время существуют организации, объединяющие ведущих специалистов мира с целью исследования и содействия улучшению терапии болевых синдромов различной этиологии (IASP, EFIC, РОИБ, УАИБ, APS), рекомендации которых также основаны на данных доказательной медицины. Однако, при теоретической разработанности и простоте решения данного вопроса, на практике не всегда удается достичь желаемых результатов. Об этом свидетельствуют данные широкомасштабных исследований, проведенных в различных развитых странах [35-41].
Результаты одноцентрового исследования Sommer M. и соавт. (2008), проведенного в Германии, показали, что из 1490 хирургических пациентов сразу после операции боль от умеренной до сильной испытывали 41% пациентов, в 1 сутки – 30%, 2 сутки – 19%, 3 сутки – 16%, 4 сутки – 14% [35]. C. Maier и соавт. (2010) провели многоцентровое исследование качества послеоперационной аналгезии после различных типов хирургических вмешательств с участием 2252 пациентов, находившихся на лечении в 25 госпиталях Германии. Отсутствие болевых ощущений выявлено всего лишь у 12,4% пациентов. 55% пациентов признали качество послеоперационной аналгезии неудовлетворительным. 29% пациентов в покое и 55% при движении испытывали боль от умеренной до сильной интенсивности. У 45,6% пациентов послеоперационная аналгезия признана неадекватной [39].
Исследование, проведенное в Дании V. Lorentzen и соавт. (2012), также подтверждает недостаточную эффективность послеоперационного обезболивания на фоне применения опиатов. В исследовании участвовало 573 пациента, 45,5% из которых в течение 72 часов после операции сообщали о наличии болевых ощущений от средней до сильной интенсивности [40]. Согласно интернациональному многоцентровому исследованию «Pain Out», в котором участвовало 10 000 пациентов из 13 разных стран, в том числе из Украины, в 1 сутки после операции 70,9% пациентов испытывали боль, превышающую 3 балла, 40,1% – более 6 баллов, что также подтверждает необходимость повышения качества послеоперационного обезболивания [41].
Вопрос адекватной аналгезии недостаточно разработан и при некоторых специфических видах оперативных вмешательств. Известно, что открытые операции на почке и верхней трети мочеточника, выполняемые из люмботомического доступа, относятся к высшей категории травматичности [4]. Однако рекомендации Европейской ассоциации урологов 2013 года по терапии послеоперационного болевого синдрома у урологических пациентов практически полностью основаны на результатах, полученных в других областях хирургии, и, кроме того, содержат большое количество ссылок на исследования, проведенные до 2000 года [28]. Поэтому разработка новых подходов к аналгетической терапии у данной категории пациентов является особо актуальной.
Последствия неадекватного обезболивания во время и после операции хорошо известны и достаточно широко описаны в современной литературе. Послеоперационная боль оказывает негативное воздействие на органы и системы организма, вызывая комплекс нейроэндокринных, иммунологических, метаболических и психологических изменений, описанных в рамках стрессовой реакции на повреждение. Результатом недостаточной аналгезии являются увеличение времени реабилитации пациентов после операции, длительности госпитализации, рост частоты осложнений и, в конечном итоге, повышение экономических затрат на лечение [28,37,42,43].
Еще одним возможным последствием послеоперационной боли является развитие хронического болевого синдрома (ХБС), связанное с повреждением периферических нервов и последующими функциональными изменениями путей проведения болевой чувствительности [3]. Развитие ХБС после открытых нефрэктомий может достигать 28,6% [10]. Хронизация боли является серьезной медико-социальной проблемой, поскольку не только существенно снижает качество жизни пациентов после выписки, но и имеет большое экономическое значение. Согласно отчету Института медицины (2011) затраты США на лечение ХБС составляют 635 млрд. долларов ежегодно [44].
Оценка боли и этапный мониторинг эффективности аналгезии являются важным элементом послеоперационного обезболивания. По разным данным 35-55% медицинских сестер недооценивает интенсивность боли у пациентов [45-47], а более 63% пациентов не получают аналгетическую терапию при таких болезненных манипуляциях, как удаление дренажей или перевязка [48]. Многие пациенты убеждены, что медицинский персонал осведомлен об испытываемой ими боли, однако в 50% случаев подобных данных нет [8].
Учитывая субъективную природу болевого синдрома, для его оценки в клинической практике используются визуальные шкалы. Наиболее распространенными среди них являются: визуально-аналоговая шкала (VAS – visual analogue scale), цифровая рейтинговая шкала (NRS – numeric rating scale), вербальная рейтинговая шкала (VRS – verbal categorical rating scale), вербальная описательная шкала (VDS – verbal descriptive scale), числовая шкала боли (NPS – numeric pain scale), мимическая шкала (FPS – faces pain scale) [49]. При этом необходимо ориентироваться на критерии максимально допустимой интенсивности боли, в частности, по цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ) максимально допустимая интенсивность боли в покое – 3 балла, при движениях (кашле) – 4 балла [29,39,50]. ЦРШ также может быть использована для измерения других аспектов качества аналгезии: эмоциональных переживаний, тяжести побочных эффектов, удовлетворенности лечением. [3,50]. Несмотря на легкость выполнения и доказанную эффективность, рутинная оценка уровня болевого синдрома после операции недостаточно внедрена в практическое здравоохранение [3,8,33]. В рекомендациях американской ассоциации по изучению боли показано, что динамическая оценка качества аналгезии является неотъемлемой составляющей успешного лечения послеоперационного болевого синдрома и терапии в целом [51].
Успех обезболивания во многом зависит от степени информированности пациентов и их веры в квалифицированность специалиста. В связи с этим целесообразно предоставить пациентам детальную информацию о послеоперационной боли и способах борьбы с ней [4]. Показано, что проведение подобной разъяснительной беседы накануне операции способствует снижению уровня предоперационной тревоги и страха, боли после операции, а также количества послеоперационных осложнений [3,52].
Современное определение эффективной фармакотерапии боли звучит как «мультимодальная сбалансированная аналгезия», то есть одновременное воздействие как минимум на 2 уровня формирования болевого ощущения [53]. С этой целью возможно использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), опиатов, регионарной анестезии/аналгезии и их комбинаций. Открытые операции на почке и верхней трети мочеточника относятся к высшей категории травматичности, поэтому использование НПВС в качестве средств моноаналгезии у данной категории пациентов не рекомендуется и возможно только при боли низкой интенсивности (ЦРШ 3 баллов). Их применение может сопровождаться рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых повышение риска значимых кровотечений и сердечно-сосудистых осложнений [3,33,54-60].
Оценка показателей интенсивности боли и выраженности побочных эффектов опиоидов после операции
HADS включает две субшкалы: «тревога» и «депрессия», состоящих из семи утверждений. Каждому из утверждений соответствует 4 варианта ответа, отражающих градацию выраженности признака по нарастанию тяжести симптома от 0 до 3. При интерпретации результатов учитывается суммарный показатель по каждой субшкале: норма (0-7 баллов), субклинически выраженная тревога/депрессия (8-10 баллов), клинически выраженная тревога/депрессия (11 баллов).
Предоперационной уровень депрессии дополнительно оценивался с помощью шкалы оценки самочувствия (PHQ-9 – Patient Health Questionnaire). Шкала состоит из 9 вопросов, в каждом из которых пациент должен отметить частоту возникновения того или иного симптома – от минимальной (0 баллов) до максимальной (3 балла).
Интерпретация результатов осуществляется, исходя из полученной суммы баллов: отсутствие депрессии (0-4 балла), мягкая депрессия (5-9 баллов), , умеренная депрессия (10-14 баллов), умеренно-тяжелая депрессия (15-19 баллов), тяжелая депрессия (20-27 баллов) [188]. Допускается применение упрощенной схемы баллов: 4 – отсутствие симптомов, 5-14 баллов – мягкая/умеренная депрессия, 15 баллов – умеренно-тяжелая/тяжелая депрессия (www.emoryhealthcare.org/heart-disease-prevention/pdfs/phq-9 form.pdf).
Согласно некоторым данным, оценка психологического статуса накануне операции затруднена, поскольку учет всех факторов требует применения объемных шкал и опросников и связан с высокой трудоемкостью диагностического процесса [189]. Используемые в настоящей работе шкалы не только обладают высокими показателями чувствительности и специфичности, но также просты в применении и легко воспринимаются пациентами разных возрастных групп [186,188,190].
Оценка интенсивности боли и выраженности побочных эффектов опиоидов проводилась при помощи анкеты, которая была разработана для проведения интернационального многоцентрового исследования «Pain-Out» (www.pain-out.eu), с разрешения организаторов данного испытания. Каждой анкете присваивался индивидуальный код в качестве гарантии конфиденциальности полученной информации и нераспространении ее врачам и другим медицинским работникам, принимавшим участие в проводимой терапии.
В данной анкете пациенту предлагается ответить на следующие вопросы, касающиеся интенсивности боли: максимальная (1) и минимальная боль в первые сутки после операции (2), длительность максимального болевого синдрома в первые сутки после операции (3), в какой мере боль мешала двигаться в постели (4), глубоко дышать или кашлять (5), спать (6), насколько уменьшились послеоперационные боли при аналгетической терапии (7), была ли потребность в большем количестве обезболивающих средств (8), удовлетворенность результатами обезболивания (9), насколько остро в связи с болью пациенты чувствовали тревогу (10), беспомощность (11). Показатели 1,2,4-6,9-11 оценивались с использованием ЦРШ в баллах от 0 до 10; показатели 3,7 выражены в %; показатель 8 оценивался на основании ответа пациента «да»/«нет».
Выраженность побочных эффектов опиоидов в данной анкете оценивалась с помощью ЦРШ в баллах от 0 до 10: уровень тошноты, сонливости, зуда и головокружения. Дополнительно пациентом отмечалось наличие/отсутствие рвоты.
С целью контроля функций внешнего дыхания в течение первых суток после операции проводилось мониторирование насыщения гемоглобина крови кислородом (SpO2) и частоты дыхательных движений (ЧДД). Через 6-8 часов после операции проводилась оценка степени седации с помощью шкалы Рамсея (RSS – Ramsay Sedation Scale), являющейся наиболее приемлемой и часто используемой в отделениях интенсивной терапии [49].
Материалом для исследования служили образцы ДНК, выделенные из ядросодержащих клеток периферической крови пациентов. Венозная кровь в количестве 3 мл помещалась в вакуумные пластиковые пробирки типа «Vacuette» объемом 4,0 мл с добавленным в качестве антикоагулянта 3,2% цитратом натрия. Для выполнения анализа ДНК собранный материал отправлялся в Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, лабораторию эпигенетики, г. Киев (www.geront.kiev.ua/sba/epigenetic.htm). Исследование осуществлялось с согласия пациентов, соответствовало этическим принципам, предъявляемым Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (WMA – World Medical Assotiation Declaration of Helsinki) [191].
Выделение ДНК из венозной крови проводилось стандартным методом с использованием протеиназы К, фенола и хлороформа. Качество препаратов ДНК определяли по спектральным характеристикам и методом электрофореза в 0,6% агарозном геле и на УФ-транилюминаторе ЕСХ -15L фирмы «Vilber Lourmat» (Франция).
Детекция однонуклеотидных замен (SNPs OPRM1 118A G и COMT 1947G A) выполнялась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. С этой целью проводили амплификацию геномных последовательностей в автоматическом режиме на термоциклере "Rotor Gene" Corbett (Австралия).
Пробирки с реакционной смесью помещали в амплификатор и в соответствии с видом последовательностей, которые амплифицируются, использовали различные режимы проведения стадий полимеразной цепной реакции: денатурации ампликона и синтеза. После 30 циклов амплификации образцы выдерживали в течение 10 минут при температуре 70 С и охлаждали при комнатной температуре.
Последовательность экзона 1 гена OPRM1 амплифицировалась с использованием специфических фирменных зондов («Applied Biosystems», США) и праймеров: ПЦР проходила по следующей схеме: дополнительная денатурация – 5 минут при 94 С, 2 цикла – денатурация ДНК – 30 с при 94 С, отжиг праймеров – 30 с при 56 С, элонгация – 30 с при 72 С, 5 циклов – денатурация ДНК – 30 с при 94 С, отжиг праймеров – 30 с при 53 С, элонгация – 30 с при 72 С, 23 цикла – денатурация ДНК – 30 с при 94 С, отжиг праймеров – 30 с при 51 С, элонгация – 30 с при 72 С, финальная элонгация 7 минут при 72 С.
Продукты амплификации анализировали с помощью детекции флуоресценции в реальном времени (термоциклер "Rotor Gene" Corbett, программа Rotor-Gene Q 6plex Priority Package Plus, Австралия).
Оценка частот генотипов полиморфизма 118A>G гена OPRM1 и полиморфизма 1947G>A гена COMT среди пациентов и их влияния на интенсивность боли после операции
Показатель, в какой мере боль мешает поворачиваться в постели, у 65% пациентов составил 6 баллов. Показатели, в какой мере боль мешает глубоко дышать/кашлять и спать, составили 6 баллов у 59% и 44% пациентов соответственно. Все три показателя показали высокую вариабельность среди пациентов, V составил 44%, 52% и 68% соответственно.
Интенсивность боли после применяемой терапии снижалась на 90-100% у 36% пациентов. У 55% пациентов боль снижалась на 40-80%, у 9% пациентов на фоне использования тримеперидина болевой синдром уменьшался на 30% и менее, что свидетельствует о недостаточном уровне аналгезии. Потребность в дополнительном обезболивании выразили 22% пациентов. Тревога, связанная с послеоперационной болью, в различной степени выраженности наблюдалась у 69% пациентов. При этом высокий уровень тревоги (8 баллов) обнаружен у 15% пациентов, средний (3-7 баллов) – у 37% пациентов и низкий (1-2 балла) – у 17% пациентов. 31% пациентов не отметили наличие тревожных симптомов (0 баллов).
Чувство беспомощности, вызванное болевыми ощущениями, в той или иной степени обнаружено у 81% пациентов. Острую беспомощность (8-10 баллов) ощущали 23% пациентов, среднюю (3-7 баллов) – 42% и слабовыраженную (1-2 балла) – 16% пациентов.
Результаты проведенного исследования показали, что интенсивность болевого синдрома после операции связана с эмоциональным фоном пациентов в раннем послеоперационном периоде. Так, нами обнаружена прямая умеренная и высокая корреляция между уровнем максимальной и минимальной боли (1,2), длительностью сильной боли (3), показателями, в какой мере боль мешает двигаться в постели (4), глубоко дышать/кашлять (5), спать (6) и уровнем тревоги и беспомощности, испытываемых пациентами в первые сутки после оперативного вмешательства (таблица 3.2).
Максимальную оценку (10 баллов) дали 39% пациентов. 12% пациентов – в меньшей степени удовлетворены проводимой терапией (оценка 5 баллов). Самая низкая удовлетворенность обезболиванием наблюдалась у 4% пациентов (2-3 балла).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что внутримышечное введение фиксированных доз опиоидов (тримеперидина) не обеспечивает адекватного послеоперационного обезболивания после операций на почке и верхней трети мочеточника, выполняемых из люмботомического доступа. В раннем послеоперационном периоде среднее значение уровня максимальной боли превышает критический порог – 3 балла в покое и 4 балла при движении. Показатели, в какой мере боль мешает двигаться в постели, глубоко дышать и спать также превышают допустимый уровень. Кроме того, согласно проведенному исследованию, показатели интенсивности болевого синдрома после операции демонстрируют прямую умеренную и высокую корреляцию с такими эмоциональными расстройствами в послеоперационном периоде, как тревога и беспомощность.
Несмотря на одинаковую схему интра- и послеоперационного обезболивания, характер и длительность хирургических вмешательств, показатели интенсивности боли после операции подвержены значительной вариабельности среди пациентов (V=40,3-88%). Это вынуждает исследователей искать дополнительные причины подобных индивидуальных различий, в роли которых могут выступать психологические и генетические особенности пациентов. 3.2. Влияние уровня предоперационной тревоги и депрессии на интенсивность боли после операции
Согласно одной из задач настоящего исследования – оценки влияния предоперационного психологического состояния пациентов на интенсивность боли после операции, мы разделили пациентов на группы с интенсивностью боли 6 баллов и 6 баллов (таблица 3.3).
Оказалось, что группы сопоставимы по полу, возрасту, физическому статусу, характеру и длительности оперативных вмешательств, наркоза, но существенно отличаются по уровню предоперационной тревоги и депрессии – в 1,75-3 раза (таблица 3.4).
Не все шкалы продемонстрировали одинаковую силу связи с различными характеристиками боли после операции. Шкала HADSдепрессия наиболее сильно коррелирует с максимальной болью и связанными с ней расстройствами сна (1 и 6), HADSтревога – с максимальной интенсивностью боли и продолжительностью сильной боли (1 и 3).
Шкала PHQ-9 показала наибольшую связь с максимальным болевым синдромом, его продолжительностью и расстройствами сна (1,3,6), среднюю связь – со снижением двигательной активности в постели (4), а наименьшую – с минимальной болью в первые сутки после операции (2). Это подчеркивает необходимость комплексного подхода к оценке психологического состояния пациента и целесообразность одновременного использования нескольких шкал.
На следующем этапе исследования сравнивали показатели интенсивности боли в группах пациентов в зависимости от выраженности предоперационной тревоги и депрессии. Среди обследованных пациентов у 58% тревожные расстройства по шкале HADS отсутствовали (группа 1), у 18% – выявлена субклинически выраженная тревога (группа 2), у 24% выявлена клинически выраженная тревога (группа 3). Данные группы оказались сопоставимы по возрасту и физическому статусу, но различались по полу. Количество женщин достоверно выше в группе с клинически выраженной тревогой и составило 16 человек (66,7%), в группе без симптомов тревоги – 23 (39,7%) (p=0,026).
Оценка взаимосвязи между уровнем предоперационной тревоги и интенсивностью боли после операции показала следующие результаты (таблица 3.6). Показатель максимальной интенсивности боли в группах пациентов с субклинически и клинически выраженной тревогой по шкале HADS в 1,6-1,8 раз выше, чем в группе без тревожных расстройств. Выявлено достоверное отличие не только максимального и минимального болевого синдрома, но также его длительности в первые сутки после операции и показателей – в какой мере боль мешает двигаться в постели, глубоко дышать и спать.
Влияние психологических и генетических особенностей пациентов на развитие побочных эффектов тримеперидина
Полученные данные подтверждаются результатами мета-анализа Walter C. и Ltsch J. (2009), согласно которому носителям мутантного аллеля G требуются более высокие дозы опиоидов для эффективного контроля послеоперационной боли [176].
Связь SNP OPRM1 118A G с уровнем предоперационной тревоги и депрессии (таблица 3.13) подтверждает влияние эндогенной опиоидной системы на психологическое состояние пациентов. Учитывая, что чувствительность данной системы к НА отличается у тревожных и позитивно настроенных пациентов (рисунок 4.14), можно сказать, что она является связующим звеном между психологическим статусом и индивидуальным восприятием болевых ощущений пациента. Согласно нашему исследованию, у носителей генотипа A118G+G118G повышен уровень предоперационной тревоги и депрессии, а также увеличена потребность в дополнительном обезболивании. Есть вероятность, что SNP OPRM1 118A G оказывает влияние на эффективность аналгезии опиоидами через эмоциональную сферу, изменяя тревожную реактивность пациента. И, несмотря на то, что данная гипотеза требует тщательной проверки, полученные данные могут служить отправной точкой для дальнейших исследований в этом направлении.
В ходе работы установлено, что SNP COMT 1947G A может оказывать существенное влияние на эффективность послеоперационной аналгезии с помощью опиоидов (таблица 3.11). Подобная связь SNP COMT 1947G A с интенсивностью боли после операции подтверждается в ряде других исследований. Показано, что носителям генотипа А1947А для достижения адекватного обезболивания в послеоперационном периоде требуются меньшие дозы морфина по сравнению с носителями G1947A и G1947G [153]. Аналогичные результаты получены при лечении онкологической боли и хронической боли в спине [152,154]. Такое влияние может иметь следующее объяснение. Низкая активность фермента у носителей генотипа А1947А приводит к высокому содержанию катехоламинов в системах, ответственных за модуляцию боли в ЦНС, их активации и усилению нисходящего ингибирующего влияния на восприятие ноцицептивных сигналов [155]. Также существует мнение, что хроническая гиперактивация адренергической системы сопровождается увеличением количества опиоидных -рецепторов [152]. Именно этим может объясняться тот факт, что на фоне аналгезии промедолом у носителей генотипов G1947A и G1947G интенсивность боли на 40-60% выше, по сравнению с носителями генотипа А1947А.
Нам не удалось выявить влияние SNP COMT 1947G A на уровень предоперационной тревоги и депрессии. С одной стороны, это может быть связано с тем, что в процессах деградации катехоламинов в ЦНС участвуют и другие ферменты, в частности, моноаминооксидаза [161]. С другой – на психологическое состояние пациента оказывают влияние не только особенности метаболизма медиаторов ЦНС, но и социальные факторы. Именно поэтому боль в настоящее время рассматривается в рамках так называемой биопсихосоциальной модели, которая учитывает индивидуальные особенности пациента и влияние окружающей среды [77].
Как уже упоминалось выше, SNP 118A G гена OPRM1 и SNP 1947G A гена COMT способны влиять на эффективность аналгезии опиоидами, при этом более низкая потребность в анальгетиках и интенсивность боли наблюдается у гомозигот OPRM1 А118А и COMT А1947А [21,177]. Поэтому вполне логично, что у носителей комбинации SNP COMT-OPRM1 A1947A-A118A наблюдалась самая низкая интенсивность болевого синдрома в первые сутки после операции (рисунок 3.2). С одной стороны, на фоне низкой активности СОМТ у носителей А1947А имеются предпосылки для высокого содержания катехоламинов в синапсах, ответственных за модуляцию боли, с другой – адекватное количество структурно неизмененных -рецепторов у носителей A118А .
Аналогичные данные получили C.C. Reyes-Gibby и соавт. (2007), которые оценивали влияние SNP COMT 1947G A и OPRM1 118A G на потребность в морфине у пациентов с онкологической болью [184]. У носителей SNP COMT A1947A потребность в морфине для достижения адекватной аналгезии была соответственно на 23% и 63% ниже по сравнению с носителями G1947A и G1947G. А у гомозиготных носителей SNP OPRM1 A118A она была на 93% ниже по сравнению с G118G. При оценке влияния комбинации данных SNP на эффективность аналгезии наименьшая потребность в морфине выявлена у носителей комбинации А1947А-А118А.
В настоящей работе впервые проводится изучение взаимосвязи комбинаций SNP COMT 1947G A и OPRM1 118A G с предоперационным психологическим состоянием пациента. Установлено, что данные полиморфизмы оказывают влияние на уровень предоперационной тревоги по шкале HADS (рисунок 3.5), при этом наиболее низкий уровень тревоги выявлен у носителей генотипа G1947G-A118A, частота встречаемости которого составила 15%. Следовательно, полученные данные могут быть использовании для прогнозирования выраженности тревоги среди пациентов, а значит, и эффективности послеоперационной аналгезии.
Дальнейшие исследования относительно комбинаций SNP COMT 1947G A и OPRM1 118A G целесообразно проводить минимум в двух направлениях. Во-первых, это увеличение числа пациентов в группах, поскольку частоты некоторых комбинаций (таблица 3.12) были слишком низкими для проведения статистически обоснованных сравнений. Во-вторых, это изучение влияния других генов и их комбинаций на эффективность применения наркотических аналгетиков, в первую очередь, кодирующих ферменты системы цитохрома CYP2D6, ответственных за метаболизм данной группы препаратов в печени [3].
