Введение к работе
Актуальность темы исследования
Методика искусственного кровообращения (ИК) является неотъемлемой частью анестезиологического обеспечения кардиохирургических операций. К специфическим факторам хирургической агрессии в условиях ИК относятся контакт крови с чужеродной поверхностью контуров аппарата ИК, хирургическая травма, ишемически-реперфузионные повреждения, изменения температуры тела. Несмотря на более чем пятидесятилетнюю историю совершенствования ИК, синдром системного воспалительного ответа (ССВО) в кардиохирургии по-прежнему остается основным недостатком методики.
Синдром капиллярной утечки (СКУ), являющийся одним из проявлений ССВО, впервые был описан в 1960 году Clarkson с соавт., и с тех пор активно изучается (Zikria В.А., 1994; Vigneau С. et al., 2002; Fishel R.S. et al., 2003; Druey K.M. et al., 2010). Считается, что определенную роль в развитии СКУ играет эндотелиальная дисфункция (ЭТД). Повышение капиллярной проницаемости при проведении ИК является одной из основных причин нарушения баланса жидкости при кардиохирургических вмешательствах (Hirleman Е., Larson D.F., 2008). Объем интерстициальной жидкости в течение операции на сердце в условиях ИК увеличивается (Olthof C.G. et al., 1995; von Spiegel Т. et al., 2002), что способствует развитию осложнений в послеоперационном периоде (Toraman F. et al., 2004). Капиллярная проницаемость, оцененная с помощью определения уровня микроальбуминурии (МАУ), может быть предиктором позднего повреждения органов (Gosling Р., 1995; Adid О. et al., 2001; Vla-chou E. et al., 2006).
Одной из стратегий профилактики системного воспалительного ответа является использование глюкортикостероидов (ГКС). Несмотря на значительное количество исследований, посвященных влиянию ГКС на ССВО (Chaney М.А, 2002; Whitlock R.P. et al., 2008; Kwok M.H. et al., 2009; Apostolakis E.E. et al., 2010; Cappabianca G. et al., 2011), их результаты противоречивы и до настоящего времени нет единого мнения на применение ГКС при операциях в
условиях ИК. Последними работами, посвященными влиянию ГКС на СКУ, были исследования группы Toft Р. в 1997 году, а также von Spiegel Т. и соавторов в 2002 году. В них было показано, что применение ГКС в начале анестезии может уменьшить экстравазальное накопление жидкости при ИК.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные не дают целостного представления о патогенезе ЭТД и СКУ при операциях в условиях ИК. Кроме того, остается открытым вопрос о влиянии ГКС на функции внутренних органов, и, прежде всего, легких и почек у кардиохирургических больных. Указанные выше нерешенные аспекты обеспечения операций в условиях ИК послужили основанием для проведения исследования.
Целью исследования являлась оценка влияния метилпреднизолона на синдром системного воспалительного ответа и синдром капиллярной утечки у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
Задачи исследования:
-
Оценить динамику провоспалительных и противовоспалительных цитоки-нов, а также маркеров эндотелиальной дисфункции при применении метилпреднизолона у кардиохирургических больных.
-
Оценить влияние метилпреднизолона на величину микроальбуминурии у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
-
Оценить влияние метилпреднизолона на функции легких и почек при операциях в условиях искусственного кровообращения.
-
Дать сравнительную оценку течения послеоперационного периода у оперированных больных с применением и без применения метилпреднизолона.
-
Оценить прогностическую значимость маркеров эндотелиальной дисфункции и синдрома капиллярной утечки в отношении развития послеоперационных осложнений у кардиохирургических больных.
Научная новизна:
-
Впервые проведена комплексная оценка и анализ динамики маркеров синдрома капиллярной утечки и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС в периоперационном периоде реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.
-
Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи маркеров СКУ и ЭТД с показателями почечной и легочной функций. Показано, что значимыми патогенетическими факторами, приводящими к нарушению функции почек и легких в периоперационном периоде, являются увеличение капиллярной утечки и усугубление эндотелиальной дисфункции.
-
Впервые дана оценка влияния метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг на синдром капиллярной утечки и эндотелиальную дисфункцию при реваскуляризации миокарда в условиях ИК. Определено, что введение метилпреднизолона после индукции анестезии не уменьшает явлений капиллярной утечки и усугубляет проявления эндотелиальной дисфункции, увеличивая уровни циркулирующих эндотелина-1 и Е-селектина.
-
Впервые установлено увеличение дисфункций почек и легких в послеоперационном периоде реваскуляризации миокарда в условиях ИК при применении метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг после индукции анестезии.
-
Впервые выявлена прогностическая роль маркеров эндотелиальной дисфункции при кардиохирургических операциях в условиях ИК. Установлено, что уровень ЭТ-1 после индукции анестезии является предиктором восстановления легочной функции к исходу первых суток после ИК, а уровень Е-селектина после индукции анестезии и через 10 минут после ИК является предиктором развития осложнений в послеоперационном периоде реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.
Отличие новых полученных результатов от результатов, полученных другими авторами.
В отличие от данных, опубликованных другими авторами (Toft P. et al., 1997; von Spiedel Т. et al., 2002) об уменьшении экстравазального накопления жидкости при применении глюкокортикостероидов, в проведенном исследовании установлено, что применение метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг не оказывает влияния на капиллярную утечку. В отличие от ряда авторов, указывавших на улучшение функции легких (Yasser М.А. et al., 2009) и отсутствии негативного влияния на функцию почек (Whitlock R.P. et al., 2008; Kwok M.H. et al., 2009; Apostolakis E.E. et al., 2010) при применении глюкокортикостероидов, показано увеличение легочной и почечной дисфункций в периоперациошюм периоде при введении метилпреднизолона.
Определено усугубление эндотелиальной дисфункции при использовании метилпреднизолона и установлена прогностическая роль Е-селектина для прогнозирования развития осложнений в послеоперационном периоде операции в условиях искусственного кровообращения.
Практическая значимость полученных новых знаний
На основании полученных данных установлено, что использование метилпреднизолона для профилактики капиллярной утечки неэффективно и усугубляет эндотелиальную дисфункцию. Результаты могут способствовать оптимизации медикаментозной стратегии, направленной на уменьшение системного воспалительного ответа в периоперационном периоде реваскуляри-зации миокарда в условиях искусственного кровообращения.
Обосновано использование Е-селектина в качестве предиктора развития осложнений в послеоперационном периоде кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения, что поможет индивидуализировать лечебно-профилактические мероприятия и в целом улучшит показатели работы отделения анестезиологии-реанимации лечебного учреждения кар-диохирургического профиля.
Достоверность выводов и рекомендаций
Выводы и рекомендации основаны на результатах обработки современными статистическими программами базы данных, включающей 42 пациентов с ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения с использованием метилпреднизолона и плацебо под контролем биохимических и клинических параметров течения операционного и послеоперационного периодов, что является свидетельством достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. Все выводы и рекомендации были опубликованы в реферируемых изданиях и не получили критических замечаний.
Краткая характеристика клинического материала (объекта исследования) и научных методов исследования
В наблюдении участвовали 42 пациента с ИБС, оперированные в условиях ИК. Критериями включения являлись стенокардия напряжения или прогрессирующая стенокардия с характеристиками, присущих II - IV классу стенокардии по классификации Канадского Сердечно-Сосудистого Общества, и показания к операции коронарного шунтирования в условиях ИК. Критериями исключения являлись возраст старше 70 лет, выраженное снижение функции левого желудочка (фракция выброса менее 40%), сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по Кокрофт-Голт ниже возрастной нормы, хронические обструктивные заболевания легких, нарушение мозгового кровообращения давностью менее одного года.
Рандомизация пациентов в исследовании на группы проводилась методом конвертов. Для установления необходимого количества пациентов в проведенном исследовании был выполнен анализ Sample size с двусторонней ошибкой первого порядка 5% и мощностью 80% по уровню микроальбумину-риии. На основе результатов пилотного исследования установлено, что необходимо исследовать по 21 пациенту для каждой группы.
Были определены следующие этапы исследования: 1) исходно (после индукции анестезии); 2) через 10 минут после окончания ИК; 3) через 2 часа после окончания ИК; 4) через 4 часа после окончания ИК; 5) к исходу первых суток после окончания ИК.
Отличием анестезиологического обеспечения основной группы пациентов от контрольной являлось внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг массы тела после индукции анестезии. Пациентам контрольной группы внутривенно вводилось плацебо - 0,9 % физиологический раствор. У пациентов обеих групп ИВЛ была стандартизирована и проводилась в режиме синхронизированной перемежающейся принудительной вентиляции с объемом 6 - 8 мл/кг идеального веса тела при положительном давлении в конце выдоха 0 - 5 см вод. ст. Пациенты получали коллоидные растворы внутривенно для поддержания ЦВД не ниже 6 - 8 см вод. ст. и кристаллоидные растворы внутривенно 1,5 мл/кг/час для поддержания темпа диуреза 0,5 -1 мл/кг/час.
В качестве маркеров СКУ были выбраны МАУ (мкг/мин), а также OAK (мг/ммоль), как показатель, не подверженный влиянию гиперволемии (Brudney, 2005). Динамика легочной функции оценивалась значениями коэффициентов отношения Ра02/РА02 и Pa02/Fi02, AaD02 и Qs/Qt. Величина венозной примеси (Qs/Qt) рассчитывалась по формуле Моргана-мл. Дж. Э. и Мэгида С. М. (2000 г.). Qs/Qt = (0,003 * РА02 + 0,131 * НЬ - Са02)/( 0,003 * РА02 + 0,131 * Hb - Cv02). Катетер для забора проб смешанной венозной крови проводился из яремного доступа под контролем давления в полость правого предсердия. В послеоперационном периоде рентгенологическим контролем верифицировалось расположение конца катетера в правом предсердии, и после этого данные газового анализа смешанной венозной крови принимались к
расчету.
Состояние почечной функции оценивалось по уровням креатинина (sKp), цистатина С (sUhc) и СКФ по Кокрофт-Голт. Формула Кокрофта-Голта: СКФ (мл/мин) = (88*(140-возраст, годы)*масса тела, кг) / (72*креатинин сыворотки, мкмоль/л); для женщин результат умножают на 0,85. Уровень вЦис
использовался в исследовании, так как в отношении этого показателя приводились данные, свидетельствующие о превосходстве sUhc в оценке нормальной и незначительно сниженной почечной функции по сравнению с sKp (Dhamidharka, 2002). В качестве маркеров ЭТД исследовались факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия - эндотелин-1 (ЭТ-1) и Е-селектин (sE-C) (Петрищев, 2003).
Статистическая обработка проводилась при помощи программного обеспечения StatSoft, Inc. (2001) STATISTICA, version 6.0.437.0. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали Лиллиефорса и Колмогорова-Смирнова тесты. Сравнения двух групп из совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью / критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали непараметрические методы. Для сравнения двух групп применяли критерии Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Анализ двух выборок при повторных измерениях проводили с помощью критерия Фридмана (хг). Качественные признаки оценивались с использованием критерия х1 и точного критерия Фишера. Для анализа зависимости количественных признаков выборочных данных из совокупностей с нормальным распределением или без него применяли ранговый коэффициент корреляции Спирмена (rs). Результаты представлены как медиана, 25-й и 75-й процентили; среднее и стандартная ошибка среднего (М±т). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при р<0,05. Связь показателей с осложнениями и динамикой показателей послеоперационного периода оценивалась с помощью ROC (Receiver Operator Characteristic) - анализа. Для определения порога отсечения (optimal cut-off value) параметров строилась характеристическая кривая (ROC). Численный показатель (площадь) под ROC (AUC) представлена в виде её значения, границ ДИ и вероятности отличия AUC от площади под диагональной линией. Значение на ROC с наибольшей суммой чувствительно-
сти и специфичности определялось как порог отсечения параметра. Для порога отсечения рассчитывались значения чувствительности и специфичности с доверительным интервалом (Zar J.H., 2010.).
Использованное оснащение, оборудование м аппаратура
Определение уровня sKp, альбумина, бЦис в крови, креатинина в моче и исследование МАУ выполняли, используя стандартные наборы реагентов Thermo Fisher Scientific (Финляндия), на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab - 60 Prime» (Финляндия). Концентрацию растворимого sE-С в плазме, а также уровни интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-10 определяли методом иммуноферментіюго анализа (ИФА) с помощью реагентов фирмы Bender Medsystems (Австрия) на автоматическом ридере PW-40 фирмы BIO-RAD (США). На этом же приборе определяли содержание ЭТ-1, используя наборы реагентов фирмы Biomedica (США). Контроль газового, электролитного состава и кислотно-основного состояния артериальной и смешанной венозной крови выполнялся на газоанализаторе Rapidlab-865 фирмы Bayer (Германия).
Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования
Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. В соавторстве написаны и опубликованы три печатные работы в журналах, рекомендованных «Перечнем ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований», в которых отражены полученные новые научные результаты.
Реализация и внедрение результатов исследований
Результаты исследования включены в содержание медицинской технологии «Анестезиологическое обеспечение кардиохирургических операций у больных ишемической болезнью сердца и приобретенными пороками сердца», утвержденной Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и
социального развития. Результаты кандидатской диссертации используются в клинической практике Отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «ННИ-ИПК имени академика Е.Н.Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2010 г.), 26-м Ежегодном съезде Европейской Ассоциации кардио-торакальных анестезиологов (ЕАСТА) (Вена, Австрия, 2011 г.), 14-м Европейском Конгрессе по экстракорпоральным технологиям (FECECT) (Дубровник, Хорватия, 2011 г.), заседании Ученого совета ФГУ «ННИИПК имени академика Е.Н.Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011 г.).
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в российских изданиях, 3 из них в журналах, рекомендованных в Перечне ВАК, и 2 научные работы в иностранных (европейских) изданиях.
Структура и объем диссертации
