Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о патогенезе гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью и методах его лечения. 11-30
1.1. Патогенез формирования гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью. 11-25
1.2. Консервативная терапия гепаторенального синдрома. 25-31
1.3. Эффективность экстракорпоральных методов лечения гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью. 31-34
Глава 2. Материалы и методы исследования. 35-40
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений. 35-38
2.2. Методы исследования. 38-40
Глава 3. Результаты собственных исследований. 41-56
3.1. Клинические особенности гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью. 41-42
3.2. Результаты медикаментозного лечения больных с гепаторенальным синдромом. 43-46
3.3. Влияние допамина на результаты лечения больных с гепаторенальным синдромом. 46-49
3.4. Результаты лечения больных с гепаторенальным синдромом при использовании продленной вено-венозной гемофильтрации. 50-52
3.5. Эффективность применения альбуминового диализа у больных с гепаторенальным синдромом 53-56
Глава 4. Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения гепаторенального синдрома. 57-76
Заключение. 77-87
Выводы. 88-88
Практические рекомендации. 89-90
Литература. 91-111
- Консервативная терапия гепаторенального синдрома
- Эффективность экстракорпоральных методов лечения гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью
- Результаты медикаментозного лечения больных с гепаторенальным синдромом
- Результаты лечения больных с гепаторенальным синдромом при использовании продленной вено-венозной гемофильтрации
Консервативная терапия гепаторенального синдрома
В настоящее время ГРС рассматривается как функциональное нарушение, характеризующееся гипоперфузией почек с последующей ишемией их коркового слоя. Самое эффективное лечение ГРС – это его предупреждение. При ГРС профилактические мероприятия являются жизненно важными (Thabut D. et al, 2007). Часто причиной ГРС служат ятрогенные вмешательства в водно-электролитный баланс (агрессивная терапия диуретиками, неправильное удаление асцитической жидкости, чрезмерное ограничение жидкости). В процессе лечения больных ХПечН желательно избегать приема лекарственных средств, которые ухудшают функцию почек: аминогликозидов, нестероидных противовоспалительных препараты и т.д. Кроме того, необходимо с осторожностью назначать лечебные процедуры, которые могут привести к снижению объема циркулирующей крови. При лечении асцита требуется разумное применение диуретиков. Известно, что приблизительно в 20% случаев мочегонные могут индуцировать повреждение почек у больных ЦП с асцитом. Кроме того, рекомендуется использование 20% раствора альбумина (1-1,5 г/кг) при подготовке к парацентезу, и применение его после значительного парацентеза (8 г альбумина на 1 л асцитической жидкости). Проведение адекватных профилактических мероприятий у больных с ХПечН позволяет значительно снизить частоту развития ГРС (Яковенко Э.П. и соавт., 2012; Salerno F. et al., 2007).
К существенным мероприятиям, позволяющим снизить частоту возникновения ГРС, относится профилактика спонтанного бактериального перитонита (Наваса М. и соавтю, 2007). Назначение антибиотиков из группы фторхинолонов достоверно уменьшало частоту развития инфекционного процесса в брюшной полости и формирование ГРС (Angelli P. et al., 2006; Fernandez J. et al., 2007).
Неудовлетворительные результаты лечения ГРС связаны прежде всего с одновременной недостаточностью функций сразу двух жизненно важных органов - печени и почек (Han M.K., Hyzy R., 2006). Успех терапии больных ГРС в значительной степени зависит от улучшения функции печени, поскольку восстановление пораженной печени всегда приводит к обратному развитию ГРС (Gines P., Schrier R.W., 2009).
Больные ГРС нуждаются в назначении бессолевой диеты, при наличии тенденции к гипонатриемии дополнительно необходимо ограничение питьевого режима. Не следует пытаться корригировать гипонатриемию разведения с помощью инфузией гипертонических солевых растворов и/или увеличения содержания поваренной соли в пище, поскольку это приводит к дополнительной задержке жидкости.
Лечебные мероприятия, направленные на определенные звенья патогенеза ГРС, обладают различной степенью эффективности. Целью медикаментозной терапии является попытка обратного развития ГРС или улучшение функции почек. Инфузионная терапия и большинство лекарственных препаратов, используемых в терапии ГРС, назначаются для стабилизации гемодинамики и нормализации почечного кровотока (Angeli P., Morando F., 2010; Velez J.C., Nietert P.J., 2011). В любом случае у больных ГРС для улучшения функции почек необходимо восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК) и уменьшить периферическую вазодилятацию.
С целью восполнения ОЦК у больных ХПечН и ГРС широко используется раствор альбумина. Патофизиологическим обоснованием назначения альбумина является не только необходимость в увеличении внутрисосудистого объема, но и снижение синтетической функции печени, наблюдаемое при ХПечН (Sanyal A. J., 2002; Skagen C. et al., 2009).
У больных с ГРС переливания раствора альбумина производится как отдельно, так и в комбинации с вазопрессорами. В 2005 году Международным клубом асцита комбинация альбумина и терлипрессина была рекомендована в качестве первой линии лечения ГРС. В первый день необходимо назначать альбумин в дозе 1 г/кг массы тела (максимально 100 г), далее - по 20-40 г/сутки (Salerno F. et al., 2007). В исследованиях было установлено, что эффективность лечения ГРС намного выше при комбинации терлипрессина с альбумином, чем в отсутствии альбумина (Федосьина Е.А., 2013; Fernandez J. et al., 2005).
При изучении плазмозамещающих эффектов альбумина у больных ГРС, было показано, что назначение 400 мл 20% раствора альбумина приводит к стабилизации гемодинамики и улучшению функций почек (Umgelter A. et al., 2008). Положительный эффект от переливания альбумина на системную гемодинамику и почечную функцию связывают с уменьшением периферической вазодилятации (Fernandez J. et al., 2004; Ruiz-del-Arbol L et al., 2005). В сравнительных исследованиях раствора альбумина и препаратов гидроксиэтилкрахмала у больных ХПечН и ГРС доказана большая эффективность альбумина в отношении увеличения ОЦК, повышения САД и периферического сосудистого сопротивления (Fernandez J. et al., 2005).
Для улучшения кровоснабжения почек необходимо, чтобы САД превышало значения 85 мм рт.ст. Повышение САД достигается не только с помощью инфузионной терапии, но и за счет использованием вазопрессоров, таких как вазопрессин, орнипрессин, октреотид, терлипрессин или допамин (Огурцов П.П., 2005; Dagher L., Moore K., 2001; Esrailian E. et al., 2007; Gluud L.L. et al., 2010; Connor L., Teehan G., 2013).
Эффективность экстракорпоральных методов лечения гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью
Конечной целью экстракорпоральной поддержки функций печени является увеличение продолжительности жизни больных с ПечН (Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., 2009). ГРС развивается при тяжелом течении ХПечН, в связи с этим возникает необходимость развития и широкого внедрения максимально эффективных методов терапии данной группы пациентов, в большинстве случаев находящихся в листе ожидания пересадки печени. У пациентов с ГРС дополнительно к консервативным методам лечения используется заместительная почечная терапия – ГД и ГФ (Wong L.P. et al., 2005). Однако, эти методы лечения получили противоречивые оценки (Моисеев В.С. и соавт., 2009).
ГД практически моделирует основные механизмы нормально функционирующей почки - фильтрацию и реабсорбцию, что обеспечивает выведение водорастворимых веществ, коррекцию перегрузки жидкостью, гиперкалиемию и ацидоз (Лужников Е.А. и соавт., 2000). ГД часто использовался у пациентов с 1-м типом ГРС, особенно когда они становились кандидатами для трансплантации печени (ТП) (Perez G.O. et al., 1996). Однако серия исследований не установила существенного влияния ГД на результаты лечения пациентов с ГРС, хотя у некоторых больных было отмечено восстановление функции почек (Uchihara M. et al., 1992; Eckardt K-U., Frei U., 2000). Стоит отметить, что применение ГД у пациентов с тяжелой ХПечН и ГРС часто сопровождается возникновением осложнений (Keller F. et al, 1995). Основной проблемой является гипотония, которая плохо поддается коррекции. Нестабильная гемодинамика связана с патологией печени, также имеет множество других причин, в том числе уменьшение эффективного циркулирующего объема плазмы. Другими возможными осложнениями являются кровотечения и инфекция, которые в конечном итоге могут стать причиной смерти больных ГРС (Uchihara M. et al., 1992; Witzke O. et al., 2004).
Метод ГФ представляет собой относительно физиологическую процедуру, поскольку достаточно точно воспроизводит работу нормальной почки в отношении клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Поскольку многие пациенты с ХПечН имеют нестабильную гемодинамику, применение у них ГФ более перспективно (Gonwa T. et al., 2001). Приводятся сведения, что пациенты с ГРС хорошо переносили процедуру ГФ, у них отмечалось улучшение системной и внутрипочечной гемодинамики, возрастал почасовой диурез. Однако в этом исследовании не было группы сравнения (Александрова И.В. и соавт., 2008). Положительные эффекты ГФ у больных с ГРС обусловлены удалением низко- и среднемолекулярных водорастворимых токсических веществ (в основном уремических токсинов). Однако АСТ при этом виде детоксикации не элиминируются, что в условиях ХПечН имеет негативные последствия. В связи с этим, перспективным методом лечения ГРС является так называемый «альбуминовый диализ» или Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система. МАРС является комбинацией диализа и сорбции, используемой для удаления альбуминсвязанных и водорастворимых токсических продуктов (.Stefoni S. et al., 2006). Применение альбумина в качестве специфического молекулярного адсорбента позволяет удалять желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции, являющиеся основными компонентами эндогенной интоксикации при ХПечН, которые не удаляются в процессе ГД и ГФ (Mitzner S.T. et al., 2000; Stange J. et al., 2002). В настоящий момент имеются данные об использовании альбуминового диализа у 8 пациентов с ГРС 1-го типа. Клиническим результатом явилось купирование явлений олигоурии или анурии и гипергидратации у всех пациентов. Внутрибольничная выживаемость составила 62,5% (Mitzner S.T.et al, 2001). Ряд авторов также публикуют обнадеживающие результаты применения методики МАРС с целью купирования клинических проявлений ГРС (Sen S. et al., 2004; Chiu A., Fan S.T., 2006; Novelli G. et al., 2007). В последние 20 лет при глубоком необратимом поражении печени стали проводить трансплантацию донорского органа (Готье С. В. И соавт., 2008). В настоящий момент пересадка печени является единственным методом лечения, после которого наблюдается стойкий эффект, так как устраняются причины, приводящие к возникновению ГРС (Журавель И.В., Дорофеева С.В., 2006; Davenport A., 2004; Gines P., Schrier R.W., 2009). Эффективность ТП с целью купирования проявлений ПН отражена в ряде работ (Restuccia T. et al., 2004). Сообщается, что у больных с ГРС выживаемость после ТП составила 71% и 60% в течение 1 года и 4 лет соответственно (Gonwa T.A et al., 1991; Gonwa T.A. et al., 1995). Гемодинамические сдвиги, присущие ГРС, нормализуются в течение первого месяца после операции трансплантации печени. Также восстанавливается нормальная экскреция натрия и воды. Безусловно, послеоперационный период тяжелее протекает у больных с ГРС, возникает больше осложнений. Длительность госпитализации у этих пациентов, несомненно, больше, также выше внутрибольничная летальность по сравнению с больными без ГРС. Следует иметь в виду, что по мере исходного ухудшения функции почек, у больных ХПечН выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию печени, уменьшается; этот показатель минимален у больных ГРС 1-го типа (Nair S. et al., 2002).
Высказывается точка зрения, что ТП необходимо проводить при первых признаках декомпенсации функции печени, до клинических проявлений ГРС (Гуляев и соавт., 2006). Однако пересадка печени не может полностью решить проблемы пациентов с ХПечН из-за возрастающего несоответствия между количеством доноров и реципиентов и проблем несовместимости органов. Большинство пациентов с ГРС погибают из-за длительного времени ожидания ТП.
Понимание основ патофизиологии возникновения и развития ГРС имеет важное значение в улучшении прогноза у пациентов с конечной стадией ХПечН и ГРС. Основной целью современного лечения ХПечН является продление жизни пациента и выполнение успешной ТП. Согласно многочисленным публикациям, коррекция ПН перед ТП позволяет улучшить результаты операции и избежать сочетанной трансплантации печени и почек. Однако, в настоящее время остаются дискутабельными вопросы проведения заместительной почечной терапии у больных ГРС. Представляется актуальным изучить эффективность различных методов внепочечного очищения крови у больных ГРС и предложить рациональные схемы терапии.
Результаты медикаментозного лечения больных с гепаторенальным синдромом
У больных 1-й группы до начала лечения наблюдали симптомы, характерные для ХПечН и ГРС. Медикаментозная терапия у обследованных пациентов была направлена на купирование явлений почечной и печеночной недостаточности. Однако наличие ГРС накладывает ряд ограничений на применение лекарственных средств. В частности лактулоза и гепа-мерц, назначаемые для лечения ПЭ, нередко ухудшают функцию почек. Дополнительно больным ГРС внутривенно вводили раствор альбумина в течение 10 дней.
В процессе лечения наблюдали лишь кратковременное улучшение самочувствия пациентов с ГРС: уменьшение жалоб на слабость, снижение интенсивности кожного зуда. Это было связано с проведением инфузионной дезинтокскационной терапии.
Гемодинамические параметры в процессе лечения изменялись недостоверно (табл. 4) . Сохранялась гипотония на фоне тахикардии. Это соответствовало типу нарушения гемодинамики, наблюдаемому у больных ГРС - гипердинамическому синдрому на фоне вазодилятации. Таблица 4 Изменение показателей гемодинамики до и после медикаментозной терапии у больных 1-й группы Показатели Норма Время наблюдения До лечения 7-8-е сутки 30-е сутки САД, мм рт.ст 84,9±8,7 75,7±7,6 76,9±8,3 73,2±8,7 ЧСС в 1 мин 74,3±7,5 102,5±9,8 100,4±9,3 103,7±9,9 - р 0,05 в сравнении с нормальными значениями У больных 1-й группы до начала лечения регистрировали выраженные отклонения в лабораторных показателях, характеризующих функциональное состояние печени. Обращали на себя внимание снижение содержания в плазме общего белка и альбумина, увеличение МНО (табл. 5). Таблица 5 Показатели гомеостаза до и после медикаментозной терапии у больных 1-й группы Показатели Норма Время наблюдения До лечения 7-8-е сутки 30-е сутки Общий белок, г/л 70,8±7,2 48,6±5,4 49,4±6,4 47,7±6,Г Альбумин, г/л 34,9±3,3 23,7±3,0 24,5±3,1 23,6±2,9 MHO 1,0±0,1 2,1±0,2 2,0±0,3 2,2±0,4 AcT, ед/л 24,5±2,7 356±36 304±38 , 366±39 АлТ, ед/л 25,8±2,5 205±22 167±19 , 210±23 Общий билирубин, мкмоль/л 9,6±1,0 177±20 140±1б , 179±21 - р 0,05 в сравнении с нормальными значениями, - р 0,05 в сравнении с исходными данными.
Эти изменения свидетельствовали о снижение синтетической функции печени. В процессе лечения обсуждаемые показатели не претерпели значимых изменений и оставались существенно ниже нормальных значений. Важно подчеркнуть, что переливание раствора альбумина не приводило к возрастанию уровня белка.
У пациентов с ГРС также были увеличены показатели цитолиза и холестаза, что свидетельствовало о серьезном повреждении клеток печени. До начала лечения наблюдали возрастание активности АсТ и АлТ, повышение уровня общего билирубина. На 7-8-е сутки отмечали снижение этих показателей, что было связано с проведением инфузионной терапии. Однако к 30-м суткам эти показатели возвращались к исходным значениям.
При анализе обращало на себя внимание, что абсолютные значения АсТ, АлТ и общего билирубина даже после снижения на 7-8-е сутки значительно превышали нормальные параметры. В клинической картине у больных 1-й группы преобладала симптоматика, характерная для почечной недостаточности (отечность, олигоурия, асцит). В лабораторных показателях отмечалось повышение уровня креатинина и мочевины, гипонатриемия, гиперкалиемия, кроме того наблюдалось снижение диуреза (табл. 6). Таблица 6 Показатели, характеризующие функцию почек до и после медикаментозной терапии у больных 1-й группы Показатели Норма Время наблюдения До лечения 7-8-е сутки 30-е сутки Креатинин, мкмоль/л 70,5±6,7 215,2±22,9 205,6±23,7 266,4±28,9 Мочевина, ммоль/л 5,2±0,6 22,5±2,9 23,2±2,8 28,4±3,0 , Натрий, ммоль/л 140,5±13,8 129,7±12,9 130,2±13,4 128,3±13,1 Калий, ммоль/л 4,2±0,4 5,1±0,5 5,0±0,5 5,5±0,6 Суточный диурез, мл 1300±125 650±57 670±68 555±77 , - р 0,05 в сравнении с нормальными значениями, - р 0,05 в сравнении с исходными данными. На 7-8-е сутки исследуемые показатели не изменялись. Диурез оставался сниженным. К 30-м суткам наблюдалась отрицательная динамика: повышались уровень креатинина и мочевины, нарастала гиперкалиемия. К 7-8-м суткам умерло 6 пациентов, к 30-м – 22 пациена, летальность составила 22,2 % и 81,4 % соответственно. Эти показатели были близки к прогнозируемым по шкале MELD до начала лечения и свидетельствуют о неэффективности медикаментозной терапии с дополнительным включением в нее альбумина.
Таким образом, наши исследования показали, что на фоне консервативной терапии у пациентов с ГРС и ХПечН почечная функция не восстанавливается и большинство больных погибает в течение 1 мес от момента диагностики ГРС. Развитие ГРС происходило на фоне снижения белково-синтетической функции печени и явлений цитолиза и холестаза. Проводимая медикаментозная терапия сопровождалась кратковременным снижением активности ферментов и уровня билирубина, что было связано с дезинтоксикационным эффектом инфузионной терапии. Неэффективность медикаментозного лечения объясняется сохраняющимся повреждающим воздействием на органы большого спектра токсических веществ, образующихся при ГРС и ХПечН.
Результаты лечения больных с гепаторенальным синдромом при использовании продленной вено-венозной гемофильтрации
У больных 4-й группы признаки ГРС сочетались явлениями ХПечН и почечной дисфункции. В целом клиническая картина подпадала под описание ГРС. Показатели гемодинамики при поступлении в стационар соответствовали аналогичным в других группах (табл. 13). На 7-8-е сутки после проведения сеансов альбуминового диализа наблюдали повышение САД до 82,4±8,3 мм рт.ст., что соответствовало нормальным значениям, уменьшение тахикардии до 84,6±8,9 уд/мин. На 30-е сутки отмечалось снижение САД до 80,1±7,9 мм рт.ст., однако эти значения были выше исходных. ЧСС достоверно не изменялась в сравнении с предыдущим этапом, однако была меньше, чем до лечения. При поступлении в стационар у больных 4-й группы имелись признаки нарушения белково-синтетической функции печени, о чем свидетельствовали низкие цифры общего белка, альбумина, МНО. Одновременно отмечалась гиперферментемия и гипербилирубинемия (табл. 14). На 7-8-е сутки пациенты 4-й группы отмечали улучшение самочувствия, снижения сонливости и кожного зуда. Положительная динамика наблюдалась и в биохимических показателях. Увеличилась концентрация общего белка и альбумина (соответственно до 56,1±5,8 г/л и 29,8±3,0 г/л, p 0,05 в сравнении с исходом), достоверно уменьшились цифры МНО до 1,4±0,4, что свидетельствовало об улучшении синтетической функции печени. На 30-е сутки обсуждаемые показатели не претерпели существенных изменений, достоверно превышая исходные. Также на 7-8-е сутки уменьшались явления цитолиза, о чем свидетельствовало снижение активности АлТ, АсТ и уровня общего билирубина, схожие показатели регистрировали и на 30-е сутки. До начала лечения у больных 4-й группы выявлялись клинические и лабораторные признаки ПН (табл. 15). На 7-8-е сутки в лабораторных показателях отметили снижение уровня креатинина и мочевины, что свидетельствовало об уменьшении явлений почечной недостаточности. Одновременно регистрировали увеличение концентрации в плазме натрия и снижение калия. Объем диуреза возрастал до 987±97 мл/сут. Обсуждаемые показатели у большинства больных оставались стабильными и на 30-е сутки наблюдения. К 7-8-м суткам погибло 2 пациента, к 30-м – 7 больных, соответственно показатели летальности составили 5,8 % и 33,3%, что было ниже прогнозируемых по шкале MELD значений до начала лечения.
Таким образом, включение в комплексную терапию больных ХПечН и ГРС альбуминового диализа сопровождается улучшением белково-синтетической функции печени, снижений явлений цитолиза и холестаза. Одновременно уменьшается выраженность почечной дисфункции, в том числе увеличивается объем диуреза на фоне нормализации электролитного баланса. Важно подчеркнуть, что стабилизация состояния пациентов, достигнутая к 7-8-м суткам, сохранялась и на 30-е сутки. Одновременно снижалась летальность как на 7-8-е сутки, так и на 30-е. При обсуждении полученных результатов и сравнении эффективности различных методов лечения мы подчеркиваем особенности диагностики ГРС, которые подразумевают исключение всех возможных причин ПН у больных ХПечН. Важным является тщательный сбор анамнеза для выявления потенциального воздействия на почечную функцию больного различных нефротоксических факторов, особенно лекарственных средств (Поликарпова Т.С., 2013). Установление диагноза ГРС возможно только после устранения явлений гиповолемии и преренального компонента почечной недостаточности.
В процессе диагностики мы убедились, что тип ГРС удается определить не всегда, что связано с трудностями сбора анамнеза и выявления длительности повышения уровня креатинина. Поэтому при обсуждении результатов мы сознательно не акцентируем внимание на типе ГРС. Такая точка зрения оправдана вышеперечисленными аргументами, аналогичный подход достаточно широко используется в исследованиях (Поликарпова Т.С., 2009).
![Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы [Электронный ресурс]](/i/i/4602/211083.png "Оптимизация лечения печеночной недостаточности на основе молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы [Электронный ресурс] Кутепов Дмитрий Евгеньевич")
