Введение к работе
Актуальность проблемы: Под эндотоксикозом подразумевается сложный симптомокомплекс клинических-— проявлений ^болезни, сочетающийся с нарушением макро-микроциркуляции крови, обмена воды и электролитов, кислотно-основного состояния, структурными и ультраструктурными изменениями в клетках органов и тканей. Основной патофизиологической сущностью синдрома эндогенной интоксикации (СЭй) является несоответствие между образованием и клиренсом естественного и нарушенного метаболизма (Дорохин К.М. и др., 1994; Симбирцэв С. А., и др., 1994; Новикова Р. И. и др., 1992). При этом СПОК рассматривается как универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами, образующихся при критических состояниях с возникающим преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности - легочной, сердечной, почечной и др. (Вайе А.Е., 1993). Уровень летальности при развитии СПОН зависит от количества органов, вовлеченных в процесс. . При поражении двух органов или систем летальность составляет -30-68%, при поражении трех органов достигает 85-100% и пяти-100% (Конычев А. В., 1988, Truchstein С. et al.,1989; Zander J., 1989).
Необходимым звеном , способствующим развитию и генерализации ; эндотоксикоза в синдром полиорганной недостаточности (СПОН), является декомпенсация функции органов и систем естественной детоксикации и иммуной защиты. При этом считается показанным назначение методов экстра- и интракорпоральной детоксикации с целью коррекции эндотоксикоза и деблокады органной и системной недостаточности (Торбинский A.M., 1991; Шиманко И.И. и др., 1990; Неймарк И.И., 1993). Однако используемые в настоящее время методы активной детоксикации относятся к "энерго-потребляющим" процедурам и их воздействие может оказать дезадаптирующее влияние на организм больного с критическим состоянием, способствуя дальнейшему снижению процессов жизнедеятельности и ускорить летальный исход. Феномен ятрогенного "двойного удара" в настоящее время признается одним патофизиологических механизмов возникновения СПОН (Зильбер А.П., 1995).
Следует отметить, что сочетание методов экстракорпоральной
детоксикации путем последовательного изолированного их
использования у одного больного с тяжелым хирургическим
эндотоксикозом значительно усиливает терапевтическую
агрессивность. Комбинированное использование гемокоррекции позволяет эффективно избавиться от недостатков и потенцировать разрешающие возможности каждой группы методов. Использование комбинированных способов детоксикации особенно актуально на этапах профилактики и интенсивной терапии тяжелых заболеваний, сопровождающихся опасными нарушениями гомеостаза (Береснев А. В.. 1992; ГуревичК.Я. и др. .1994; Шкроб Л. О. и др., 1994). Однако технологические решения при реализации комбинированной гемокоррекции нуждаются в совершенствовании и дальнейшей разработке.
Известно также, что критические состояния неизбежно
сопровождается гиповолемией и кризисом микроциркуляции.
Возникающая ишемия органов и тканей сопряжена с процессом
реперфузии,. при котором усугубляются повреждение тканей и
органов. В этой связи некоторые исследователи ПОН рассматривают,
как следствие генерализованных эффектов ишемии-реперфузии,
основной сущностью которых является активация
свободно-радикального окисления, усиление перекисного окисления липидов, нарушение мембранной проницаемости, срыв механизмов адаптации на клеточном уровне (Меерсон Ф. 3., 1973).
Исследования последних лет наглядно демонстрируют возникновение "всплеска" свободно-радикальной активности при критических состояниях. При этом функциональное состояние системы антиоксидантной защиты расценивают как одно из ведущих звеньев в формировании адаптивных реакций. Эндогенные факторы антиоксидантной системы интенсивно потребляются при экстремальных стресс-воздействиях, что ведет к срыву компенсаторных адаптационных процессов, возникновению критического состояния и формированию ПОН (ЗенковН.К., 1993; Ferrari R., 1992; Tew D.N. et al., 1992).
Одним из изученных явлений генерации АМК является механизм "кальциевой агрессии".- В частности, кальциевая активация фосфолипаз вызывает в клетках повышение содержания продуктов ПОЛ (Thompson-Gorman S.L. et al., 1990). Кальциевая активация ксантиноксидазы способствует переходу ксантина в мочевую кислоту с образованием супероксидного радикала (Литвицкий П.Ф., 1994). Кроме того, существенный прооксидантный эффект в ишемизированном органе оказывает АДФ. АДФ связанное железо катализирует ПОЛ не
только в НАДФ Н2 -зависимых--системах, но и обусловленное активацией ксантиноксидазы. При зтомікелезо-восстанавливается с образованием перферрильного радикала, усиливающего---генерацию активных форм кислорода.
В связи с последними обстоятельствами, представляют интерес сведения о том, что применение блокаторов кальциевых каналов (нифедишн, нимодипин) позволяет снизить уровень кальция в реперфузируемых органах (Filloux F.M. et al., 1994; Kochs E. et al., 1995; Rami A. etal., 1994). Однако в доступной литературе имеются ограниченные сведения об использовании кальциевых блокаторов в в качестве препаратов для профилактики и лечения больных с ПОН.
Патофизиологические изменения при СПОН индуцируют каскады
молекулярных медиаторов, в том числе цитокинов
(интерлейкинов-IL, фактора некроза опухолей - TNF), простаноидов, продуктов взаимодействия кислорода и азота. Эти продукты высвобождаются из собственных клеток организма, в основном макрофагов, а также эндотелиальных клеток, нейтрофилов и лимфоцитов. Высвобождение цитокинов происходит в ответ на различные стимулы, в том числе инфекцию, ишемию и некроз. Согласно современных представлений, СПОН является следствием не столько инфекционного процесса, а результатом неконтролируемого генерализованного воспаления. Другими словами основой развития СПОН является не бурная бактериальная агрессия, а неконтролируемые реакции организма, проявляющиеся часто в виде септических состояний, на фоне отсутствия серьезного очага инфекции или септицемии. С учетом этого факта предложен термин "синдром системного воспалительного ответа" (ССВО) для описания клинической манифестации СПОН независимо от причины ее возникновения (Лебедева и др., 1995; Bone R. С. et al., 1992).
В связи с этим закономерно возникает вопрос об источниках бактериемии и эндотоксинемии, вызывающих медиаторно опосредуемую системную воспалительную реакцию организма. В этой связи отводят большую роль свете этих представлений повышается роль желудочно-кишечному тракту, который в процессе развития ПОН является одной из самых поражаемых систем организма. Таким образом ПОН может быть внешним проявлением септического состояния, обусловленного скрытым септическим фокусом или
бактериемией кишечного происхождения при дестабилизации кишечного барьера.
Одним из положений, вытекающих из существующих представлений, является утверждение о том. что при отсутствии ответной реакции при лечении больных с явлениями любого варианта шока, связано с эндотоксином, отождествляемым с "фактором необратимости". Необратимость шока возрастает при эффекте транслокации эндотоксина в системную микроциркуляцию и развитии так называемых полиорганных расстройств, наиболее ярко выраженные при эндотоксическом шоке. Кроме того, эндотоксин накапливается в крови и лимфе при кровотечениях, приводящих к нарушению кровоснабжения кишечника. Существует мнение, согласно которому переход геморрагического шока в необратимую фазу связан с поступлением эндотоксина из кишечника в системную циркуляцию. Эндотоксемия развивается не только при септическом шоке, но и при других формах шока различного генеза (Andersen L.W. et al., 1992; Zeeb I. et al., 1990). Распространение эндотоксина по лимфатическим коллекторам кишечника может быть ведущим фактором в последовательном формировании органной недостаточности после тяжелых и критических состояний. В этой связи этим представлялось оправданной использование эндолимфатического пути введения препаратов с целью профилактики и интенсивной терапии у больных с ПОН.
Цель исследования: Разработать, научно обосновать и оценить эффективность вариантов ' комбинированной экстракорпоральной гемокоррекции в комплексе мер профилактики и лечения у больных с с хирургическим эндотоксикозом и полиорганной недостаточностью.
Задачи исследования:
-
Изучить роль эндотоксинов в индуцировании процессов свободно-радикальной активности и формировании явлений ПОН в эксперименте.
-
На модели экспериментального эндотоксинового шока научно обосновать использование кальциевых блокаторов для профилактики ПОН у больных с хирургическим эндотоксикозом.
-
Разработать показания, способы применения и оценить эффективность клинического использования блокаторов кальциевых каналов у больных с хирургическим эндотоксикозом и СПОН.
-
Разработать оптимальные варианты гемокоррегирующей
комбинированной технологии у больных с хирургическим эндотоксикозом.
5Г Исследовать возможности— снижения терапевтической^
агрессивности вариантов комбинированной гемокоррекции у больных с хирургическим эндотоксикозом.
-
Оценить эффективность программы экстракорпоральной гемокоррекции с целью профилактики и лечения у больных с с хирургическим эндотоксикозом и СПОН.
-
Обосновать целесообразность использования блокаторов кальциевых каналов как компонента комбинированной экстракорпоральной гемокоррекции на этапах " профилактики и интенсивной терапии у больных с хирургическим эндотоксикозом и
пон.
Научная новизна. Впервые установлено, что эндотоксин-индуцированная нейтрофильная активация In vivo последовательно вызывает некробиотические изменения в печени и активацию функции печеночных макрофагов, представляющие собой защитно-адаптирующий механизм в условиях эндотоксинового шока. Установлено, что эндотоксин-индуцированная активация нейтрофилов является одним из ведущих патогенетических факторов в формировании СПОН и необратимости эндотоксинового шока.
Впервые получены доказательства (in vitro и in vivo), свидетельствующие о патогенетически обоснованном использовании блокаторов кальциевых каналов и хелаторов железа в качестве препаратов органопротекторного действия, эффект которых связан с подавлением наработки АМК в нейтрофилах, а также снижением миграции нейтрофилов. В результате клинически выгодным эффектом является уменьшение некротических повреждений в печени на фоне эндотоксинемии.
Впервые доказана принципиальная возможность использования блокаторов кальциевых каналов в хирургической практике в качестве одного из компонентов комплексной профилактики и интенсивной терапии у больных с хирургическим эндотоксикозом и СПОН.
Научно обоснована, разработана и внедрена в клиническую практику комбинированная технология гемокоррекции, базирующаяся на использовании вариантов плазмафереза, гемосорбции и квантовой терапии и позволяющая клинически значимо снизить терапевтическую агрессивность применяемых методов с сохранением качественных и
количественных эффектов детоксикадии. Новизну отображает патент N 2061504 от 10 июня 1996г.; решение о выдаче патента на изобретение N 92014770 от 28 июня 1995г.
Изучена эффективность применяемых вариантов гемокоррекции и установлен один из адаптирующих механизмов комбинированной технологии гемокоррекции у больных с тяжелым хирургическим эндотоксикозом. Доказана целесообразность и преимущество применения комбинированных вариантов гемокоррекции по сравнению с моновариантами плазмафереза.
Впервые показана целесообразность использования в комбинированной технологии гемокоррекции внутривенного и эндолимфатического введения блокаторов кальциевых каналов с целью профилактики СПОН и интенсивной терапии осложнений у больных с хирургическим эндотоксикозом.
Практическая значимость работы. Установлено, что внутривенное и прямое эндолимфатическое введение блокаторов кальциевых- каналов снижает свободнорадикальную активность и повышает уровень антиоксидантной защиты в плазме крови больных с тяжелым хирургическим эндтоксикозом. что является мерами профилактики СПОН и интенсивной терапии осложнений у больных с хирургическим эндотоксикозом.
Использование разработанной комбинированной технологии
гемокоррекции у больных с хирургическим эндотоксикозом снижает терапевтическую агрессивность и оказывает адаптирующее воздействие на больных с хирургическим эндотоксикозом осложненным проявлениями СПОН. Применение комбинированной технологии гемокоррекции и блокаторов кальциевых каналов в комплексе интенсивной терапии и профилактики СПОН у больных с хирургическим эндотоксикозом позволяет клинически значимо улучшить результаты лечения и снизить летальность на 16.3. что делает возможным считать более эффективным подобный подход по сравнению с традиционными методами интенсивной терапии и детоксикации.
На защиту выносятся следующие основные положения:
1. Эндотоксин (in vitro и in vivo) вызывает активацию процессов свободно-радикального окисления в нейтрофилах и печеночных макрофагах. что способствует возникновению некробиотических очагов в печени и формированию необратимого шока в условиях эксперимента.
2. Блокаторы кальциевых каналов (in vitro. In vivo) и
хелаторы железа (in vitro) обладают органопротекторным эффектом,
—проявляющимся снижением проявлений свободно- радикальной
активности и увеличением антиоксидантн6й"активностц-плазмы-крови
в условиях экспериментальной эндотоксинеьши.
-
Комбинированная технология гемокоррекции по сравнению с моновариантами плазмафереза снижает терапевтическую агрессивность методов детоксикации, не оказывая дезадаптирующего воздействия на больных с тяжелым хирургическим эндотоксикозом.
-
Использование комбинированной технологии гемокоррекции с применением блокаторов кальциевых каналов увеличивает возможности мер профилактики СПОН у больных с хирургическим эндотоксикозом, клинически значимо улучшает результаты лечения и снижает летальность.
Практическое внедрение. Результаты исследований и разработок внедрены в практику отделений реанимации Государственной дорожной клинической больницы, детской реанимации и интенсивной терапии и гравитационной хирургии Областной клинической больницы г.Новосибирска. В практику отделения анестезиологии и реанимации Государственной дорожной клинической больницы внедрено внутривенное и прямое эндолимфатическое введение блокаторов кальциевых каналов (нимодипин, нифедипин). Результаты, выводы и практические рекомендации диссертационной работы используются на лекциях и практических занятиях циклов усовершенствования врачей на кафедре анестезиологии и реаниматологии факультета усовершенствования врачей Новосибирского медицинского института. Опубликованы методические рекомендации: "Применение гемосорбции и плазмафереза у больных с тяжелым хирургическим эндотоксикозом" (Новосибирск, 1993) "Варианты фотомодификации крови в анестезиологической и реанимационной практике" (Новосибирск, 1995), "Технология комбинированной гемокоррекции у больных с хирургическим эндотоксикозом" (Новосибирск, 1996).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: IV Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1994); Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы медицины катастроф" (Новосибирск, 1994); научной сессии посвященной 100-летию Новосибирска (Новосибирск, 1994); конференции "Патофизиологические аспекты анестезиологии и
реаниматологии" (Новокузнецк, 1995); Всероссийской конференции "Актуальные проблемы экстракорпоральной гемокоррекции" (Ленинск-Кузнецкий, 1996); областном научно-практическом обществе анестезиологов и реаниматологов (1995).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 292 страницах машинописного текста, содержит 51 таблицу и 54 рисунка. Указатель литературы включает 205 отечественных и 142 иностранных авторов. По теме диссертационной работы опубликовано 21 печатная работа.
![Дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ и перитонеальный диализ [Электронный ресурс]](/i/i/4425/212583.png "Дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ и перитонеальный диализ [Электронный ресурс] Адеева Марина Амировна")
