Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современное состояние проблемы тиреотоксикоза и его влияние на организм (обзор литературы) 10
1.1 Общая характеристика тиреотоксикоза 10
1.2 Морфологическая характеристика болезней щитовидной железы
при тиреотоксикозе 18
1.3 Клинические проявления тиреотоксикоза 25
1.4 Морфофункциональные изменения в печени при тиреотоксикозе 29
1.5 Общая информация об антиоксидантах 31
Глава II. Материал и методы исследования 36
Глава III. Результаты исследования и их анализ 39
3.1 Динамика показателей гормонального статуса крыс в норме и при моделировании тиреотоксикоза 39
3.2 Результаты макроскопического исследования печени крыс при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике 40
3.3 Гистологическая характеристика щитовидной железы крыс при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике 43
Глава IV. Морфологические изменения печени крыс при экспериментальном тиреотоксикозе 54
4.1 Исследование контрольного материала 54
4.2 Патогистологические изменения печени при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике 57
ГЛАВА V. Морфологические изменения печени крыс при экспериментальном тиреотоксикозе с применением антиоксидантов в динамике 75
5.1 Патогистологическая характеристика печени крыс при экспери-ментальном тиреотоксикозе с применением а-токоферола 75
5.2 Патогистологическая характеристика печени крыс при экспери-ментальном тиреотоксикозе с применением мексидола 82
ГЛАВА VI. Результаты иммуногистохимического и гистохимического исследования печени крыс при тиреотоксикозе 87
6.1 Показатели содержания гликогена и липидов в гепатоцитах при экспериментальном тиреотоксикозе 87
6.2 Показатели иммуногистохимического исследования печени при экспериментальном тиреотоксикозе 92
6.3 Показатели областей ядрышковых организаторов гепатоцитов при экспериментальном тиреотоксикозе 97
Обсуждение полученных результатов 102
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список литературы 119
- Клинические проявления тиреотоксикоза
- Результаты макроскопического исследования печени крыс при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике
- Патогистологические изменения печени при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике
- Патогистологическая характеристика печени крыс при экспери-ментальном тиреотоксикозе с применением мексидола
Клинические проявления тиреотоксикоза
В настоящее время ДТЗ рассматривается как аутоиммунное, органоспецифическое заболевание, в развитии которого большое значение имеют наследственные факторы. По мнению одних авторов, это заболевание наследуется аутосомно-рецессивным, по мнению других - аутосомно-доминантным путем. Вероятнее всего имеет место многофакторный (полигенный) тип наследования. Роль наследственности в развитии ДТЗ подтверждается частой встречаемостью заболеваний ЩЖ в одной семье [78;87;69;59;92;79;215;214;235;183;169;158;217].
Изучение антигенов гистосовместимости (HLA –антигенов) показало, что чаще всего ДТЗ сочетается с носительством HLA-B8. F.C. Grumet и соавт. (1974) впервые показали, что у больных с ДТЗ ген HLA-B8 встречался почти в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами. В последующем эти данные были подтверждены и другими исследователями. Изучение локуса D в системе гистосовместимости у больных ДТЗ показало, что наличие HLA-Dw3 и HLA-DR3 увеличивает риск заболевания в 3,86 и 5,9 раза соответственно по сравнению с наличием HLA-B8. Исследования последних лет позволили установить наиболее частое сочетание ДТЗ с генами HLA-DQA1 0501 [18;37;77;139].
БГ является мультифакториальным заболеваниям, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. По-видимому, при наличии наследственной предрасположенности многие факторы являются разрешающим моментом в возникновении и развитии ДТЗ. Особую роль в этом плане играют эмоциональное напряжение, респираторные инфекции, курение, инсоляция и т.д. [122;43; 58;28;199;208].
В патогенезе ДТЗ основное значение имеет образование стимулирующих антител к рецептору ТТГ (АТ–рТТГ). Тиреостимулирующие антитела относятся к иммуноглобулинам класса G. Эти антитела связываются с рецептором ТТГ и приводят его в активное состояние путем запуска каскадов цАМФ и фосфоинозитолов, которые стимулируют захват ЩЖ йода, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, а так же пролиферацию тироцитов, в результате чего развивается тиреотоксикоз. Образование тиреостимулирующих антител связано с генетически обусловленными дефектами в системе Т-лимфоцитов-супрессоров. Сниженная супрессорная функция лимфоцитов у больных с ДТЗ не восстанавливается до уровня, наблюдаемого в группе практически здоровых лиц, даже после достижения у них эутироидного состояния. В патогенезе ДТЗ важная роль также отводится функциональным изменениям сосудистого эндотелия, нарушению митохондриальных механизмов апоптоза, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [73;22;103;1;70;124;81;153;227;181;161;222;226;194;156;195; 65;172;151].
Основной причиной тиреотоксикоза в регионах йодного дефицита является функциональная автономия (ФА) ЩЖ (многоузловой и узловой токсический зоб). Данная патология является исходом длительного, продолжающегося многие десятилетия морфогенеза йододефицитного зоба. Этот процесс занимает многие десятилетия и, как следствие, ФА ЩЖ наиболее часто встречается у лиц пожилого возраста. Наиболее часто встречается многоузловой токсический зоб [126;127;145;55].
Различают следующие формы ФА ЩЖ: 1. Унифокальная ФА (в том числе тиреотоксическая аденома). 2. Мультифокальная ФА (в том числе многоузловой токсический зоб). 3. Диссименированная ФА [6]. В условиях йодного дефицита ЩЖ подвержена воздействию комплекса стимулирующих факторов, обеспечивающих продукцию адекватного количества тиреоидных гормонов в условиях дефицита основного субстрата для их синтеза. В результате у наиболее предрасположенных лиц щитовидная железа увеличивается - формируется диффузный эутиреоидный зоб (этап 1). В зависимости от выраженности йодного дефицита, диффузный зоб можно наблюдать у 10-80% всего населения. Отдельные клетки ЩЖ оказываются более чувствительными к указанным стимулирующим влияниям, благодаря чему получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб (этап 2). На очередном, 3 этапе описанные компенсаторные процессы начинают приобретать патологическое значение. В отдельных активно делящихся тироцитах репаративные процессы начинают запаздывать, вследствие чего накапливаются мутации. Наибольшее значение приобретают так называемые активирующие мутации, под влиянием которых дочерние клетки приобретают способность продуцировать тиреоидные гормоны автономно, то есть вне регулирующих эффектов ТТГ. Конечный этап естественного морфогенеза йододефицитного зоба – узловой и многоузловой токсический зоб (этап 4) [145].
Тиреотоксикоз развивается при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) в гипертиреоидной фазе – «хаситоксикоз». В настоящее время под АИТ понимают генетически обусловленное, хроническое органоспецифическое заболевание ЩЖ, характеризующееся лимфоидной инфильтрацией ее ткани, возникающей за счет аутоиммунных факторов и приводящей к деструкции клеток ЩЖ. АИТ является наиболее распространенным заболеванием среди болезней ЩЖ, его доля в общей тиреоидной патологии составляет, по данным разных авторов, от 20 до 50%. Аутоиммунный тиреоидит гораздо чаще встречается у женщин старше 60 лет по сравнению с лицами молодого возраста. Распространенность заболевания у пожилых людей достигает 6-11%. АИТ часто протекает под маской других заболеваний щитовидной железы и характеризуется полиморфизмом клинических проявлений [154;61;133;34;109;32;102;106;95;54;159].
Результаты макроскопического исследования печени крыс при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике
Структурно-функциональной единицей ЩЖ как эндокринного органа является фолликулярная клетка, где синтезируются тиреоглобулин (ТГ), тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3). При гиперстимуляции фолликулярных клеток ТТГ усиливается их пролиферативная активность; дифференцировки фолликулов при этом не происходит или формируются мелкие фолликулы без коллоида, в результате развивается паренхиматозный зоб. Чаще всего встречаются смешанные по структуре варианты зобов – коллоидные в разной степени пролиферирующие [136;17;114;108].
Морфологическими признаками пролиферации тиреоцитов являются равномерное или фокальное утолщение стенки фолликула (формирование подушечек Сандерсона), образование сосочковых выростов, истинных или ложных, появление двуядерных фолликулярных клеток, образование фолликулов и др. В коллоидных зобах преобладающим компонентом железы или узла является густой, мало резорбирующийся коллоид, который приводит к превращению их в кистозно-расширенные макрофолликулы, легко различимые невооруженным глазом. В более мелких фолликулах эпителий кубический, редко - цилиндрический. Последний чаще встречается в участках усиленной резорбции коллоида, которая свидетельствует об усилении функциональной активности тиреоцитов. Преобладание клеток цилиндрического эпителия в узле и (или) доле наряду с разжижением коллоида и усилением его резорбции вплоть до полного исчезновения свидетельствует о высокой функциональной активности, т.е. о наличии токсического зоба [17;135;114].
При типичном аутоиммунном заболевании - ДТЗ имеет место лимфоидная инфильтрация стромы ЩЖ. Лимфоциты и плазматические клетки продуцируют антитела, часть которых взаимодействует с рецептором к ТТГ. Аутоиммунное поражение железы при ДТЗ имеет свои специфические морфологические проявления: усиленную пролиферацию тироцитов, которая приводит к диффузной гиперплазии и гипертрофии железы с одновременным повышением функциональной активности тироцитов. Микроскопически для ДТЗ также характерно новообразование фолликулов, усиленная пролиферация фолликулярных клеток с образованием многочисленных сосочковых выростов, придающих фолликулам нередко звездчатый вид. В просвете фолликулов обнаруживается жидкий интенсивно резорбирующий коллоид или он отсутствует. Лимфоидная инфильтрация стромы нередко сопровождается трансформацией фолликулярного эпителия в клетки Ашкенази (клетки Гюртле, онкоциты, оксифильные клетки, В- клетки) [17;142;204].
Поверхность железы при ДТЗ гладкая, на разрезе ее вещество плотное, однородного строения, серовато-розового цвета, иногда блестящее или коллоидного вида. Могут встречаться мелкоточечные белесоватые включения (лимфоидные инфильтраты), очаги или прослойки фиброзной ткани. Микроскопическое строение тиреоидной паренхимы при ДТЗ весьма вариабельно. Гистологически различают три основных варианта ДТЗ: 1-гиперпластические изменения в сочетании с лимфоидной инфильтрацией; 2 -без лимфоидной инфильтрации; 3 - коллоидный пролиферирующий зоб с морфологическими признаками повышения функции тиреоидного эпителия. При рецидиве ДТЗ структура щитовидной железы часто повторяет строение впервые удаленной тиреоидной ткани, но в ней нередко наблюдается субкапсулярный и интерстициальный фиброз, тенденция к узлообразованию [5;110;68].
Первый вариант - классический. Для него характерна усиленная пролиферация тиреоидного эпителия с образованием сосочковых выростов в фолликуле. Фолликулярный эпителий обычно низкий, цилиндрический или кубический. Лимфоидная инфильтрация стромы выражена в различной степени, носит очаговый характер. При ее слабой выраженности очажки лимфоидных клеток локализуются преимущественно под капсулой. Существует прямая связь между степенью проявления лимфоидной инфильтрации и титром антитиреоидных антител, а так же выраженностью онкоцитарно-клеточной реакции [68;200].
Второй вариант болезни встречается преимущественно у лиц молодого возраста. Гиперплазия тиреоидного эпителия выражена особенно сильно. Пролиферация тиреоидного эпителия сопровождается новообразованием мелких фолликулов, выстланных цилиндрическим и реже кубическим эпителием. Основная масса таких фолликулов содержит небольшие количества жидкого интенсивно резорбирующего коллоида или лишена его. Располагаются фолликулы вплотную друг к другу. Это так называемый паренхиматозный тип строения железы [68].
Структуру ДТЗ составляют средние и мелкие фолликулы. В некоторых наблюдениях выявляется экстрафолликулярная пролиферация эпителия в просвет фолликулов. Цитоплазма тиреоидного эпителия обычно светлая, мелкозернистая, умеренно вакуолизированная, слабо- ШИК- положительная, содержащая гиперхромные, округлые или овальные ядра с интенсивно пиронинофильными ядрышками; ядра слабофельгенположительные. Признаки дистрофии ядер и клеток умеренной степени. В очагах выраженной гиперплазии эпителия в фолликулах определяются В-клетки; они располагаются так же между фолликулами в виде различных скоплений и островков. Коллоид, заполняющий просвет фолликулов, преимущественно жидкий, иногда сетчатый, с краевой вакуолизацией. При использовании гистохимических методов окрашивания коллоид умеренно пиронинофильный, слабо-ШИК-положительный. Строма выражена умеренно, кровеносные сосуды резко полнокровны, при длительно существующем ДТЗ отмечается незначительный очаговый фиброз [56;66;2].
Структура классического ДТЗ (или базедовская струма) обнаруживается лишь в 10-15% клинических случаев. При этом заболевании значительно чаще встречаются зобы макрофолликулярного строения, фолликулы которых значительно увеличены в объеме вследствие застоя в них обильного количества коллоида густой консистенции. Клетки тиреоидного эпителия при этом приобретают плоскую форму, а иногда становятся нитевидными. Между крупными фолликулами можно обнаружить небольшие группы малых фолликулов. Сравнительно часто при ДТЗ такого макрофолликулярного строения обнаруживаются признаки базедовификации: в стенках макрофолликула образуются сандерсоновские подушки или отдельные сосочковидные выпячивания, выстланные высоким призматическим эпителием. Иногда при данном заболевании струма приобретает однородную структуру [56;66;2].
Известен феномен значительного усиления кровотока в щитовидной железе при ДТЗ. По мере увеличения размеров щитовидной железы происходит увеличение длины и диаметра артерий, вен, капилляров, усиливается их извилистость, появляются артерио-венозные анастомозы. Гемодинамические расстройства в мелких сосудах щитовидной железы при ДТЗ неспецифичны и не зависят от степени тиреотоксикоза. При изменении обменных и метаболических процессов в паренхиме ЩЖ происходят функциональные и морфологические изменения сосудов, что сказывается на характере органного кровотока. Появление новых артериол и капилляров (ангионеогенез), их дилатация из-за повышенного органного давления, отсутствие или незначительная толщина мышечной составляющей в их стенках, а также сброс крови через артерио-венозные анастомозы или шунты приводит к выраженному падению периферического сопротивления в артериальных сосудах [10;101;4;48;216].
Патогистологические изменения печени при экспериментальном тиреотоксикозе в динамике
Печень крысы в норме весит 12-16 г и состоит из 6 долей: левая боковая, правая боковая, левая центральная, правая центральная, хвостовая доля и добавочная доля.
Макроскопически: печень крысы снаружи покрыта соединительнотканной капсулой, которая плотно сращена с висцеральным листком брюшины. Печень состоит из паренхимы и стромы. Паренхима печени представлена печеночными дольками. Классическая печеночная долька является структурно-функциональной единицей печени (рис. 7).
Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Печеночные дольки имеют форму шестигранных призм с плоским основанием. Печеночные дольки состоят из печеночных балок и внутридольковых синусоидных кровеносных капилляров (рис. 8). Рис. 8. Печеночные балки и синусоидные капилляры (контроль).
Окраска гематоксилином и эозином.х200. Печеночные балки образованы печеночными клетками или гепатоцитами. Печеночные балки расположены радиально и анастомозируют между собой. Гепатоциты в балках располагаются двумя рядами и связаны друг с другом десмосомами. Гепатоциты имеют шестигранную форму. Ядро гепатоцита имеет округлую форму. Около 20% гепатоцитов содержит 2 ядра, часть гепатоцитов содержат крупные ядра (полиплоидные). В цитоплазме гепатоцита содержатся все виды органелл. Цитоплазма гепатоцита может окрашиваться кислыми красителями, а также основными красителями (рис.
Печеночные клетки – гепатоциты (контроль). Окраска: гематоксилином и эозином.х400. Между печеночными балками располагаются внутридольковые кровеносные капилляры, выстланные эндотелиальными клетками. Между эндотелиоцитами расположены купферовские клетки (макрофаги или звездчатые клетки). Купферовские клетки имеют отросчатую форму и похожи на типичные фагоциты. Со стороны просвета синусоидов к макрофагам и гепатоцитам прикрепляются ямочные клети (pit-клетки). В перисинусоидальных пространствах располагаются перисинусоидальные липоциты. Внутри печеночных балок между рядами гепатоцитов располагаются желчные капилляры, стенка которых образована углублениями соприкасающихся гепатоцитов. На периферии долек желчные капилляры переходят в короткие трубочки - холангиолы, которые впадают в междольковый желчный проток. Междольковый желчный проток вместе с разветвлениями печеночной артерии и воротной вены образует триады (рис 10). Рис 10. Триада печени крысы (контроль).
Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Строма печени образована междольковой соединительной тканью. У крысы строма печени выражена лучше, чем у человека и в результате этого печеночные дольки хорошо отграничены друг от друга. В междольковой соединительной ткани крысы проходят кровеносные и лимфатические сосуды, желчные протоки. Строма печени структурно и функционально тесно связана с ее паренхимой.
Патогистологические изменения печени крыс при экспериментальном тиреотоксикозе. Через 7 суток от начала эксперимента в печени крыс сохранено дольчатое строение, печеночные балки хорошо выражены, гепатоциты полигональной формы. Структурные изменения в печени не обнаружены. Отмечается неравномерное венозное полнокровие синусоидальных капилляров, центральных вен и междольковых сосудов (рис. 11). Рис. 11. Полнокровие синусоидных капилляров печени (7-е сутки). Окраска: гематоксилином и эозином.х200.
Вены печени расширены, в них отмечается перераспределение крови со сладжированием эритроцитов, стазы. В междольковой строме печени преимущество в перипортальных зонах выявлены очаги начинающегося отека (рис. 12.) Начинающийся отек стромы в перипортальной зоне (7-е сутки). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Отек стромы начинает развиваться преимущественно вокруг вен в междольковой соединительной ткани. В стенках артерий выявлены признаки плазматического пропитывания.
При окраске по Маллори коллагеновые волокна в междольковой и внутридольковой соединительной ткани тонкие, нежные, слегка извитые (рис. 13).
Коллагеновые волокна стромы печени тонкие, извитые (7- е сутки) Окраска: по Маллори в модификации Гейденгайна.х400. В единичных гепатоцитах обнаружены мелкие вакуоли. Основная масса гепатоцитов без патологических изменений. В I-ой зоне число двуядерных делящихся гепатоцитов небольшое.
Через 14 суток в строме печени наблюдается усиление отека, преимущество в перивенулярных пространствах. Отек носит очаговый характер. В участках отека происходит набухание основного вещества соединительной ткани, а также набухание, расслоение и разрыхление пучков коллагеновых волокон. Однако, признаки дезорганизации соединительной ткани не обнаружены. При окраске толуидиновым синим метахромазия не наблюдается. В эти сроки впервые обнаружены очаги перисинусоидального отека (рис.14)
Начинающийся перисинусоидальной отек печени (14-е сутки). Окраска: гематоксилином и эозином.х400. В указанные сроки сохраняются сосудистые нарушения, которые приобретают диффузный характер. В стенках кровеносных сосудов усиливается плазматическое пропитывание и фибриноидное набухание. Эндотелиоциты с дистрофическими изменениями, набухшие, округлой формы.
В гепатоцитах на 14-е сутки обнаружены признаки гидропической дистрофии, а именно накопление в цитоплазме мелких вакуолей. Вакуоли заполнены прозрачной цитоплазматической жидкостью. Вакуолизация цитоплазмы носит очаговый характер и наблюдается в отдельных гепатоцитах (рис. 15).
Патогистологическая характеристика печени крыс при экспери-ментальном тиреотоксикозе с применением мексидола
Окраска: по Маллори в модификации Гейденгайна.х400. В единичных гепатоцитах обнаружены мелкие вакуоли. Основная масса гепатоцитов без патологических изменений. В I-ой зоне число двуядерных делящихся гепатоцитов небольшое.
Через 14 суток в строме печени наблюдается усиление отека, преимущество в перивенулярных пространствах. Отек носит очаговый характер. В участках отека происходит набухание основного вещества соединительной ткани, а также набухание, расслоение и разрыхление пучков коллагеновых волокон. Однако, признаки дезорганизации соединительной ткани не обнаружены. При окраске толуидиновым синим метахромазия не наблюдается. В эти сроки впервые обнаружены очаги перисинусоидального отека (рис.14)
Начинающийся перисинусоидальной отек печени (14-е сутки). Окраска: гематоксилином и эозином.х400.
В указанные сроки сохраняются сосудистые нарушения, которые приобретают диффузный характер. В стенках кровеносных сосудов усиливается плазматическое пропитывание и фибриноидное набухание. Эндотелиоциты с дистрофическими изменениями, набухшие, округлой формы.
В гепатоцитах на 14-е сутки обнаружены признаки гидропической дистрофии, а именно накопление в цитоплазме мелких вакуолей. Вакуоли заполнены прозрачной цитоплазматической жидкостью. Вакуолизация цитоплазмы носит очаговый характер и наблюдается в отдельных гепатоцитах (рис. 15). Гидропическая дистрофия гепатоцитов (14-е сутки). Окраска: гематоксилином и эозином.х400.
Гидропическая дистрофия гепатоцитов начинается во второй зоне. При окраске суданом III липиды в цитоплазме гепатоцитов не обнаружены.
Отечная жидкость накапливается в перисинусоидальных пространствах, в периваскулярных пространствах по ходу ветвлений портальной вены и по ходу системы оттока. Коллагеновые волокна набухшие, отодвигаются отечной жидкостью, клеточные элементы сдавливаются, ядра их сморщиваются. Происходит набухание отростков фибробластов. При окраске толуидиновым синим обнаружена метахромазия.
По всей поверхности среза в строме печени определяются многочисленные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов и фибробластов (рис. 18). Рис. 18. Мелкоочаговые инфильтраты в строме печени (21-е сутки).
Окраска: гематоксилином и эозином.х400. Инфильтраты расположены в строме долек, в междольковой соединительной ткани, особенно в перипортальной зоне в области триад. Большинство инфильтратов располагаются вокруг сосудов (рис. 19).
Периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты в области триад (21-е сутки) Окраска: гематоксилином и эозином.х400. Помимо инфильтратов в строме обнаружены скопления лимфоцитов в синусоидах печени (рис. 20).
Скопления лимфоцитов в синусоидах печени (21-е сутки) Окраска: гематоксилином и эозином.х400. В гепатоцитах отмечается диффузная гидропическая дистрофия, которая распространяется почти на всю дольку, захватывая II, III и частично первую зону ацинуса. В цитоплазме гепатоцитов обнаружены крупные вакуоли, которые заполняют почти всю клетку и ядро плавает в этой жидкости. В некоторых гепатоцитах ядра погибают, гепатоцит превращается в одну большую вакуоль, т.е. развивается баллонная дистрофия (рис. 21). Рис. 21. Диффузная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов (21-е сутки).
Окраска: гематоксилином и эозином.х400. В перипортальных зонах увеличивается число двуядерных делящихся гепатоцитов, а так же число крупных гепатоцитов. Полиферирующие гепатоциты занимают всю I зону и перемещаются к центру долек. В указанные сроки пролиферирующие гепатоциты распространяются почти на всю II зону. Пролиферирующие гепатоциты больших размеров с крупным гиперхромным ядром (рис. 22). Рис. 22. Пролиферирующие гепатоциты во 2 зоне аципуса (21-есутки) Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Через 28 суток отек стромы становится весьма интенсивным и распространяется на всю печень. Отек наиболее выражен в перивенулярных пространствах, особенно в области триад (рис. 23).
Интенсивный распространенный отек стромы печени (28-е сутки). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Основное вещество набухает и разрушается, происходит дезорганизация соединительной ткани с накоплением гликозаминогликанов.
При окраске толуидиновым синим наблюдается феномен метахромазии. Коллагеновые волокна еще больше набухают, происходит их расслоение отечной жидкостью, местами они разрушаются.
В эти сроки нарастает интенсивность дистрофических изменений с распространением их на всю печень. Цитоплазма гепатоцитов подвергается цитолизу. Очаги цитолиза многочисленные и более крупные, чем на 21-е сутки. Отмечается тотальное повреждение гепатоцитов с развитием баллонной дистрофии, т.е. колликвационного некроза. Появляются очаги лизиса паренхимы печени (рис.24).
