Введение к работе
Актуальность
Хронический эндотоксикоз (ЭТ) сопровождает множество заболеваний и синдромов, определяя тяжесть и прогноз инфекционных, эндокринных, онкологических заболеваний, болезней желудочно-кишечного тракта, почек, недостаточности кровообращения. Печень является многофункциональным органом, структурные изменения в котором имеют ключевое значение для течения и исходов хронического ЭТ [Мишнев О.Д., Щеголев А.И., 2003,2004; Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., 2010; Wei S.D. et al., 2011]. Современные представления и природе ЭТ основаны на синтезе роли эндогенной интоксикации (ЭИ), системного воспалительного ответа (SIRS) и нейро-иммунно-эндокринного дисбаланса как единого комплекса, определяющего в итоге тяжесть и динамику этого состояния [Мишнев О.Д., Щеголев А.И., 2003, 2004; Новочадов В.В., Писарев В.Б., 2005; Филатов В.В., с соавт., 2009; Макарова О.В. с соавт., 2009, 2011; Яковлев МЛО. с соавт., 2011; Koch A. et al, 2009; Liu Y. et aL, 2011].
Участию органов эндокринной системы в пато- и морфогенезе хронического ЭТ посвящен ряд работ отечественных и. зарубежных авторов [Калашникова С.А., 2009; Яглова Н.В, 2011; Gimenez-Llort L. et al., 2010; Wang HJ« et al. 2010; Perello M. et al, 2011]. В щитовидной железе при хроническом ЭТ выявляется мозаичное повреждение тироцитов с развитием" микрофолликулярной трансформации органа и гипертиреоидного состояния [Полякова Л.В., 2008; Xu L., Li C.S., 2007; Boelen A. et al., 2009].
Взаимоотношения между состоянием щитовидной железы и печени связаны, прежде всеїх), с наличием в ядрах гепатоцитов большого количества рецепторов к тиреоидным гормонам. Число и аффинность этих рецепторов может существенно меняться при патологических изменениях в печени [Di Meo S., 2010; Venditti P. et al., 2010]. При печеночной недостаточности происходит увеличение синтеза тиреоидных гормонов [Balazs А.Е. et aL, 2007; Silveira MG. et aL, 2009; Kwakkel J. et al., 2010].
Таким образом, развитие сочетанной патологии печени и щитовидной железы при хроническом ЭТ не вызывает сомнений. В то же время сведения о модулирующей роли тйреоидного статуса на выраженность морфологических изменений в печени при этом процессе единичны и фрагментарны* что обусловливает актуальность данного исследования.
.-4
« 0
Цель работы - установить закономерности морфологических изменений в ткани печени при хроническом эндотоксикозе в зависимости от уровня тиреоидных гормонов.
Задачи исследования.
-
Установить особенности морфологических изменений в печени при хроническом эндотоксикозе, моделируемом на фоне гипертиреоза.
-
Выявить особенности морфологических изменений в печени при хроническом эндотоксикозе, моделируемом на фоне гипотиреоза.
-
Провести сравнительный анализ зональности патологических изменений в печени при хроническом эндотоксикозе, моделируемом на фоне гипер- и гипотиреоза, с использованием иммуногистохимических маркеров звездчатых макрофагоцитов (CD68) и эндотелиоцитов (NOS-3).
-
Установить участие TRAIL-опосредованного апоптоза в морфологических изменениях печени при хроническом эндотоксикозе, моделируемом на фоне тиреоидного дисбаланса.
Научная новизна.
Впервые показано, что для хронического ЭТ, моделируемого на фоне гипертиреоза, по сравнению с базовой моделью, характерно более высокое содержание маркеров ЭИ в сыворотке крови, более интенсивное и раннее повреждение гепатоцитов, снижение их объемной доли преимущественно в перинортальных областях печеночных долек. Показано, что ги-иергиреоз при хроническом ЭТ способствует развитию более ранней и ярко выраженной макрофагальной реакции, индукции эндотелиальной нитроксидсинтазы и усилению фиброгенеза в печени с выраженной зональностью повреждения на всех стадиях эксперимента.
Показано, что при хроническом ЭТ, моделируемом на фоне гипотиреоза, в печени преобладает липидная инфильтрация гепатоцитов, а уменьшение их объемной доли и развитие гепатофиброза происходит на более поздних сроках эксперимента с отсутствием признаков зональности повреждения.
Впервые выявлено модулирующее действие тиреоидных гормонов в отношении выраженности экспрессии в печени маркеров TRAIL-опосредованного апоптоза, эндотелиальной нитроксидсинтазы и маркеров макрофагоцитов (CD-68): при гипертиреозе экспрессия иммуногистохимических маркеров усиливается, при гипотиреозе - уменьшается.
Научно-практическая значимость.
. Полученные данные расширяют современные представления о характере и динамике формирования патологии печени при хроническом ЭТ в условиях тиреоидного дисбаланса. Результаты исследования могут быть использованы в клинической и патологоанатомической практике для оценки степени повреждения печени и прогнозирования исхода патологического процесса у лиц с гипер- и гипотиреозом,
Иммуногистохимическое исследование зонального распределения CD68, NOS-3, TRAIL и каспазы-3 в печени может быть использовано для диагностики трудных случаев тяжелой печеночной патологий и комбинированных диагнозов в патологоанатомической практике.
Основные положения, выносимые на защиту»
-
Выраженность эндогенной интоксикации, интенсивность и сроки формирования морфологических изменений в печени при хроническом эндотоксикозе зависят от тиреоидного статуса.
-
Наличие гипертиреоза увеличивает скорость и интенсивность патологических изменений в печени при хроническом эндотоксикозе, наличие гипотиреоза - уменьшает скорость и интенсивность этих изменений.
-
TRAIL-опосредованный апоптоз является одним из основных механизмов гибели функционально активных клеток печени при хроническом эпдотоксикозе, его интенсивность возрастает при фоновом гиперти-рсоидном состоянии и ослабевает - при наличии гипотиреоза.
Апробация работы и публикации.
Основные результаты исследования докладывались и обсуждались на V Общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Кисловодск, 2004); Всероссийском симпозиуме «Эндотоксикоз: природа, диагностика и принципы коррекции» (Волгоград, 2005); VII общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Москва, 2006); Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика Д.А. Жданова (Москва, 2008), Всероссийской конференции «Патология клетки» (Москва, 2010), X Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Ярославль, 2010), Всероссийской научной конференции "Регенеративная биология и медицина" (Москва, 2011).
Апробация работы осуществлена на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедр патологической анатомии, гистологии, цитологии и эмбриологии, анатомии человека, судебной медицины Волгоградского государственного медицинского университета 24 декабря 2011 года.
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 6 публикаций — в журналах действующего «Перечня ,.. ВАК».
Реализация и внедрение результатов исследования.
Работа была выполнена на кафедре патологической анатомии (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор А.В. Смирнов) ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор B.R Петров) и лаборатории клинической фармакологии (зав. лабораторией - доктор медицинских наук, профессор А.В. Разваляева) Волгоградского медицинского научного центра (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И. Петров).
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедр патологической анатомии и судебной медицины Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории клинической фармакологии Волгоградского медицинского научного центра.
Практические рекомендации используются в работе Волгоградского медицинского научного центра и областного бюро судебно-медицинской экспертизы.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, иллюстрирована 43 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов. Список использованной литературы содержит 144 источника (45 на русском и 99 на иностранных языках).
