Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Характеристика основных этиологических факторов неразвивающейся беременности I триместра 14
1.2 Характеристика хромосомных аномалий в этиологии неразвивающейся беременности I триместра 15
1.3 Характеристика эндокринных причин неразвивающейся беременности 21
1.4 Характеристика иммунных причин неразвивающейся беременности 28
1.5 Характеристика инфекционных факторов неразвивающейся
1.6 Маркеры трофобластической инвазии: кисспептин (KISS1) и его
1.7 Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1 Характеристика исследуемого материала 40
2.2 Гистологическое исследование гравидарного эндометрия и ворсин хориона 41
2.3 Иммуногистохимический метод исследования гравидарного эндометрия 42
2.4 Цитогенетический метод исследования ворсин хориона 45
2.5 Методы статистической обработки результатов 49
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1 Результаты анамнестических исследований пациенток 50
3.2 Результаты цитогенетического исследования ворсин хориона 56
3.3 Результаты гистологического исследования ворсин хориона и гравидарного
3.4 Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и стромы гравидарном эндометрии
3.5 Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов VEGF в ворсинах хориона и строме гравидарного эндометрия 95
3.6 Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии белка трофобластической инвазии KISS1 и его рецептора KISS1R в ворсинах хориона и строме гравидарного эндометрия 98
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 104
Практические рекомендации 1
- Характеристика иммунных причин неразвивающейся беременности
- Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при
- Цитогенетический метод исследования ворсин хориона
- Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и стромы гравидарном эндометрии
Характеристика иммунных причин неразвивающейся беременности
При ранних абортах, особенно на первых 5-6 неделях, показатель хромосомных аномалий может составлять до 60% от всех наступивших беременностей (Глуховец Б.И. и соавт., 1999; Радзинский В.Е. с соавт., 2004; Boue A. et al., 1985).
Многие отечественные и зарубежные авторы высказывают мнение, что репродуктивные потери на ранних этапах развития являются отбором генетически неполноценных зародышей (Алипов В.И. и соавт., 1983; Баранов В.С. с соавт., 2000; Boue J. et al., 1975; Alberman E., 1976; Benirschke К., et al.,2006). По мнению Н.П. Бочкова (2006), В.М. Сидельниковой (2002), до 95% эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями погибают внутриутробно, и лишь незначительная их часть доживает до периода жизнеспособности.
Хромосомные аномалии могут возникать как в гаметогенезе, так и при оплодотворении, а так же на ранних этапах эмбриогенеза. Влияние физических и биологических факторов на оогенез достаточно широко изучено на лабораторных животных. Так под влиянием радиационного излучения выявили повышение хромосомных аберраций у крыс и увеличение частоты хроматидных разрывов в ооцитах морской свинки (Баранов В.С, 2000; Бочков Н.П. с соавт., 1989). Влияние внешних факторов на аномалии хромосом у человека, таких как химические, физические, биологические и др., до конца не изучены (Алипов В.И и соавт., 1983; Гинзбург Б.Г., 2000).
Одним из важных и значимых факторов хромосомных аномалий служит возраст. Существует несколько теорий в пользу данного фактора: гипотеза «ограниченного пула» - с возрастом количество яйцеклеток в организме женщины уменьшается и при этом в «возрастных» яйцеклетках нарушается расхождение хромосом (Peters Н. еt al., 1980).
Так же актуальной является гипотеза «продуктивной линии» -очередность вступления яйцеклеток в мейоз. Считается, что первичные половые клетки первыми достигшие гонад, так же первыми вступают в мейоз, и первыми овулируют и для них характерна высокая частота хромосомных патологий. (Henderson A.S. et al., 1976).
По мнению многих авторов, в том числе Ф. Фогеля с соавт., (1989), а так же Бочкова Н.П. (2006), вероятность рождения ребенка с генетическими отклонениями повышается по мере увеличения возраста матери (особенно у женщин старше 35 лет). Эти риски присутствуют и у женщин до 20-летнего возраста. Кроме того, в своих работах S. Munny et al., (1999), так же показали повышение количества гетероплоидий в зависимости от возраста матери: в возрасте 20-34 лет - 16%, у 35-39-летних - 37%, а у 40-45-летних до 53%. Возможно, данный факт связан с более выраженными гормональными колебаниями у женщин раннего репродуктивного возраста по сравнению с женщинами старшего возраста.
Согласно данным В.И. Алипова с соавт., (1983), большинство хромосомных нарушений наследственно не обусловлено и возникает de novo. Хромосомные аберрации у зародышей могут возникать под действием разнообразных факторов экзогенного и эндогенного происхождения (Толмачев В.С., 1986; Иващенко Т.Э. с соавт., 2007; Мутовин Г.Р., 2008).
В тоже время по данным В.С. Баранова с соавт., (2007) структурные хромосомные аномалии передаются потомству одним из родителей, в кариотипах которых присутствуют сбалансированные хромосомные перестройки. Значительно реже структурные аберрации возникают de novo в гаметогенезе, либо в клетках зародыша (генетический груз).
С увеличением срока гестации частота репродуктивных потерь, связанных с хромосомными патологиями, снижается. На сроке 20-24 недели патология кариотипа выявляется в 15-20% случаев, а на сроке более 25 недель - только 3,0%. К моменту рождения хромосомные аномалии обнаруживаются в 0,5 -0,9% случаях (Ковалевская Т.С. с соавт., 2003; Jacobs P. et al., 1995).
Хромосомные аномалии принято классифицировать на геномные (изменение числа хромосом) и структурные изменения (изменение структуры) хромосом. Каждая клетка организма имеет диплоидный набор хромосом, равный 46. Любые изменения числа хромосом (геномные мутации) являются численными аномалиями - гетероплоидиями. Один из вариантов - триплоидии (Зп=69). Лишние 23 хромосомы могут иметь как материнское, так и отцовское происхождение.
По данным В.С. Баранова с соавт, (2007), Р. Jacobs еt al., (1995) кариотип 69,ХУУ неизменно приводит к гибели плода, в то время как триплоидия 69,ХХХ и 69,ХХУ может привести к рождению живого ребенка. При анеуплоидии (изменение числа хромосом, не кратное 23) встречаются трисомии (2п+1=47, например, 47,ХУ,+21), моносомии (2n-1=45, например, 45,Х), полисомии (тетрасомия, пентасомия). Моносомия Х является единственной формой моносомии, при которой возможно внутриутробное развитие плода и живорождение. При данном кариотипе частота самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности достигает 90%. Хромосомные мутации (изменение структуры хромосом) характеризуются внутрихромосомными (делеция, инверсия и др.) и межхромосомными изменениями (транслокация и др.).
По данным разных авторов среди хромосомных аномалий у абортусов лидирующее положение занимают трисомии, а моносомии и полиплоидии могут варьировать между собой (моносомии 24,2% и триплоидии 15,1%, или 8,9% и 14,8% соответственно) (Сидельникова В.М., 2007; Benirschke К. et al., 2006). В своих исследованиях Б.И. Глуховец с соавт. (1999), Радзинский В.Е. с соавт. (2005), В.С. Баранов с соавт. (2007), показали, что у абортусов в 68% случаев были выявлены разнообразные трисомии, в 29% - моносомии и 3% полиплоидии.
Трисомии по хромосоме 2 являются абсолютно летальными и отсеиваются еще на до имплантационном этапе, крайне редко выявляются у абортусов. На различных сроках беременности у эмбрионов и плодов могут определяться трисомии по хромосомам 13, 18, 21, 22 и являются условно летальными. В тоже время трисомия 16 встречается только на ранних сроках гестации. Кроме того, зарубежные и отечественные исследователи выявили, что в абортивном материале с хромосомными аномалиями преобладающими являются эмбрионы мужского пола (Айламазян Э.К 2007; Беспалова О.Н., 2009; Баранов B.C. с соавт., 2000).
Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при
Предобработку препаратов для гибридизации, реакцию гибридизации in situ, а также отмывки препаратов после гибридизации, проводили в соответствии с рекомендациями фирмы производителя ДНК-зондов Abbottmolecular.
На этапе предобработок препараты проводили через серию спиртов 70%, 80%, 96% по 3 минуты в каждом. Затем препараты помещали в раствор 4хSSC на 5 минут в водяной бане при 39С. После этого препараты обрабатывали в растворе, содержащем 90 мкл 10% пепсина, 90 мкл 2M HCl и 100 мл дистиллированной H2O, в течение 25 минут при 37оС. На следующем этапе препараты помещали в раствор 4хSSC на 5 минут в водяной бане при 39С. Затем проводили фиксацию препаратов в 2,5% растворе парформальдегида в течение 20 минут при комнатной температуре. После фиксации препараты отмывали в двух сменах раствора 4хSSC в водяной бане при 39С в течение 5 минут в каждой. Далее препараты споласкивали в дистиллированной воде. На завершающем этапе предобработки препараты проводили через серию спиртов 70%, 80%, 96% по 3 минуты в каждом.
Гибридизационную смесь готовили в микропробирке следующим образом: 10% каждого коммерческого ДНК-зонда, 70% входящего в коммерческий набор буфера и оставшийся объём дополняли деионизированной водой.
Для проведения совмещенной денатурации и гибридизации гибридизационную смесь наносили на препараты и накрывали покровными стеклами: 0,4 мкл смеси под круглое покровное стекло диаметром 6 мм. Края покровных стекол заклеивали резиновым клеем и помещали препараты в гибридизер Termobright. Денатурацию проводили при 78С в течении 9 минут, а последующую гибридизацию в течение 12-18 часов при температуре +37С.
По завершении гибридизации с препаратов удаляли пинцетом клей и снимали покровные стекла. Далее промывали в растворе 4хSSC+Tween 20 (0,5 мкл) при 39С в водяной бане. Препараты отмывали в трех сменах 4хSSC при 39С в водяной бане в по 5 минут в каждом, после этого споласкивали в дистиллированной воде. Затем препараты проводили через серию спиртов 70%, 80%, 96% по 3 минуты в каждом и высушивали при комнатной температуре. Препараты заключали под покровные стекла 24х60 мм в фотозащитный заключающий раствор Vectaschield H-1200 и хранили в темноте при +4о C.
Анализ препаратов проводили c помощью микроскопа LEICA DM 2500 оборудованного объективами FLUOTAR 10x/0.3, 20x/0.50, 63x/0.70 и 100х/1.30-0,60, автоматической фотонасадкой, черно-белой камерой Leica DFC 345 FC и блоком светофильтров. Для получения фотоизображений использовали программное обеспечение Leica Application Suite V.3.8.0. Для анализа фотоизображений использовали программное обеспечение Adobe Photoshop 7.0, CS2 и Image
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов параметрических и непараметрических статистики с использованием стандартных пакетов статистического анализа (STATGRAPHICS v.6.0). Методы дескpиптивной статистики включали в себя оценку сpеднего аpифметического (M), сpедней ошибки сpеднего значения (m). Для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, и метод альтернативного варьирования Ойвина. При оценке экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона использовали Histochemical Score (в модификации McCartey, 1986). Для оценки экспрессиибелка KISS1 и его рецептора KISS1R, VEGF использовали пакет статистического анализа «Морфология 5.2» (ВидеоТест, Россия).
Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали pавным 0,05). Случаи, когда значения вероятности р находились в диапазоне от 0,05 до 0,10 расценивали как «наличие тенденции».
Как видно из данных в таблице 1, на сроке 5-6 недель неразвивающаяся беременность наиболее часто встречалась у пациенток в возрасте 26-30 лет (40,0%), а так же у пациенток 36-40 лет (24,4%), подобная картина наблюдалась и на сроке 9-10 нелель: 26-30 лет – 40,0% и у пациенток 36-40 лет (33,3%). При этом на сроке 7-8 недель наибольшая частота неразвивающейся беременности так же преобладала у пациенток в возрасте 26-30 лет (31,1%), далее следовал возраст 31-35 лет (26,7%), а пациентки в возрасте 36-40 лет занимали лишь третью позицию (22,2%). На сроке гестации 11 недель неразвивающаяся беременность была представлена равномерно во всех возрастных группах.
В таблице 2 представлена характеристика обследованных пациенток с неразвивающейся беременностью по паритету. Количество первобеременных пациенток - 72, повторнобеременных - 58.
В I группе на сроке 5-6 недель частота перво- и повторнобеременных пациенток была практически одинаковой. Во II группе (7-8 недель) количество первобеременных встречалось достоверно чаще по сравнению с повторнобеременными пациентками (p 0,01). Число первобеременных в III группе (9-10 недель) было больше половины, тогда как в IV (11 недель) напротив, преобладали повторнобеременные пациентки. В обеих группах сравнения распределение повторно- и первобеременных пациенток было равномерным.
Среди экстрагенитальных заболеваний в обследованных группах чаще всего диагностировался хронический пиелонефрит и миопия слабой степени. У пациенток II группы в 22, 2% (10) случаев отмечалась миопия легкой и средней степени.
Цитогенетический метод исследования ворсин хориона
В группах сравнения на сроках гестации 5-6 и 7-8 недель дистрофических изменений ворсин хориона выявлено не было. В ворсинах хориона определялись эритробласты в просвете сосудистого русла в 5-6 недель, тогда как на сроке 7-8 недель в сосудах присутствовали не только ядерные, но и без ядерные формы эритроцитов в соотношении 1:1.
На сроках 5-6 и 7-8 недель гестации были выявлены ворсины хориона с неравномерно выраженными и выраженными гидропическими изменениями гипо- и аваскуляризированной стромы, истончением хориального синцития в 75,4-82,6% случаев (рисунок 9б). В тоже время на сроке гестации 9-10 недель частота выявления гидропически измененных ворсин с истончением хориоального синцития и гиповаскуляризированной стромой составила 55,7%. При этом на сроке 11 недель количество подобного рода изменений выявлялось в 45,3% ворсинчатого хориона. Также часть ворсин имела гипоплазированные сосуды и слабое развитие трофобласта с гомогенизированными ядрами. Выявленные изменения ворсин позволяли предположить наличие хромосомной патологии трофобласта в исследуемом материале.
Следует отметить, что при сопоставлении гистологических маркеров хромосомной патологии трофобласта и данных цитогенетического исследования хромосомных аномалий ворсинчатого хориона, частота совпадений достигала 65%.
Таким образом, в результате проведенного гистологического исследования было показано, что полноценная перестройка эндометрия на фоне приема гормональных препаратов для сохранения беременности была выявлена во всех группах в высоком проценте случаев (61,2%). Следует отметить, что во при эмбриогистологическом сроке беременности 7-8 недель полноценная гравидарная трансформация желез спонгиозного слоя эндометрия диагностировалась достоверно чаще у пациенток без приема гормональных препаратов (p 0,001). Неполноценная гравидарная трансформация на этом же сроке, напротив, встречалась достоверно реже по сравнению с группой, где прием гормональных препаратов был (p 0,05). При этом неполноценная гравидарная трансформация желез спонгиозного и компактного слоев эндометрия в исследуемом материале III группы встречалась в 2 раза чаще у пациенток, не получавших гормональную поддержку беременности.
При исследовании клубков спиральных артерий выявлено, что во II группе на сроке 7-8 недель гестации полноценно сформированные клубки спиральных артерии с завершенным фибриноидным некрозом и умеренно выраженные клубки спиральных артерии с незавершенным фибриноидным некрозом выявлялись с одинаковой частотой вне зависимости от приема гормональных препаратов. В тоже время полноценно сформированные клубки спиральных артерии с незавершенным фибриноидным некрозом при приеме гормональных препаратов встречались в 2 раза чаще. Аналогичная картина наблюдалась при эмбриогистологическом сроке 9-10 недель.
Инвазия трофобласта выраженной степени в эндометрии на сроке 5-8 недель вне зависимости от приема гормональных препаратов статистически значимо не отличалась. При эмбриогистологическом сроке 9-10 недель гестации выраженная степень трофобластической инвазии наблюдалась достоверно чаще по сравнению с приемом гормональных препаратов (p 0,05). В тоже время, на сроке 5-6 недель умеренная степень инвазии без приема гормональных препаратов диагностировалась в 1,5 раза чаще по сравнению с группой, где осуществлялся прием гормональных препаратов. Слабая степень трофобластической инвазии присутствовала только на эмбриогистологическом сроке 5-6 недель гестации.
Нами было установлено, что при прерывании беременности на всех изучаемых сроках гестации при приеме гормональных препаратов для сохранения беременности преобладала слабая степень инволюционно-дистрофических изменений эндометрия. В тоже время выраженная степень инволюционно-дистрофических изменений эндометрия во всех группах исследования была минимальной вне зависимости от приема гормональных препаратов.
На сроке 5-6 недель гестации умеренные и слабо выраженные экссудативно-некротические изменения без приема гормонов встречались в минимальном количестве случаев. На сроке гестации 9-10 недель выраженные экссудативно-некротические изменения эндометрия без приема гормональных препаратов встречались достоверно чаще (р 0,01), а слабо выраженные достоверно чаще по сравнению с приемом гормональных препаратов (р 0,05).
Полученные гистологические данные свидетельствуют, что в случае наступления беременности, все структуры эндометрия подвергаются гравидарным изменениям как под влиянием эндогенных стероидных гормонов, так и в случае дополнительного применения гормональных препаратов. Прерывание беременности неизменно приводит к дистрофическим изменениями гравидарного эндометрия и ворсинчатого хориона и в последующем к изгнанию из полости матки продукта зачатия.
Однако для более углубленного изучения влияния эндогенных и экзогенных гормонов на развивающиеся и вновь формирующиеся компоненты экстраэмбриональных структур необходимо привлечение современных молекулярных методов исследования.
Одной из основных задач исследования являлась оценка экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и строме гравидарного эндометрия при прерывании беременности на эмбриогистологических сроках 5-11 недель гестации в зависимости от приема женщиной гормональных препаратов, сохраняющих беременность.
Как известно, стероидные гормоны играют важную роль в подготовке эндометрия к наступлению беременности и ее дальнейшему развитию. Так, эстроген вызывает первичные изменения стромы и желез эндометрия, подготавливая его к последующей трансформации с помощью прогестерона из пролиферативной фазы в секреторную фазу цикла. На рисунке 10 представлена экспрессия рецепторов эстрогена в железах и строме гравидарного эндометрия.
Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и стромы гравидарном эндометрии
Если возможность гистологической верификации хромосомных аномалий на протяжении длительного времени остается дискутабельной, то наличие гистологических признаков гормональной патологии эндометрия, занимающих второе место по частоте этиологических факторов в генезе неразвивающейся беременности раннего срока ни у кого не вызывает сомнений.
Достаточный уровень эстрогена в крови женщины и наличие рецепторов эстрогена в эндометриальных клетках имеет решающее значение для реализации предгравидарных структурных перестроек (Сидельникова В. М, 2004; Klentzeris L.D, 1997; Choi В.С. et al., 2000; Albrecht E.D. et al., 2003). Недостаточность эстрадиола в первой фазе менструального цикла обусловливает прогестероновую недостаточность во второй фазе. При этом в фазе секреции отмечается недоразвитие железистого аппарата и стромы эндометрия, неадекватное состояние сосудистого русла, недостаточное количество белков, гликогена и факторов роста, что является основой недостаточности лютеиновой фазы менструального (Хмельницкий O.K., 1994; Аничков Н.М., 2001; Милованов А.П. с соавт. 2008; Орлов Р.С. с соавт., 2009).
При относительной гормональной недостаточности возможно наступление беременности с патологией её течения, однако, при своевременной адекватной гормональной поддержке возможно рождение ребенка в доношенный срок (Глуховец Б.И. с соавт., 2001; Милованов А.П. с соавт., 2001; Poland B.J. et al., 1984).
Даже при достаточной концентрации прогестерона в крови женщины в ходе гистологического исследования может выявляться незрелость эндометрия. Эти данные подтверждаются многими исследованиями, результаты которых свидетельствуют о значимой информативности гистологического исследования (Сидельникова В.М., 2007; Бессмертная B.C. с соавт., 2008; Kaufmann Р., 2001).
Исследования зарубежных и отечественных авторов показали, что помимо морфологической незрелости эндометрия причиной осложнений на начальных этапах гестации является не абсолютное содержание стероидных гормонов, а количество функционально полноценных рецепторов эндометрия (Побединский Н.М. с соавт., 2000; Сидельникова В.М., 2002; Милованов А.П. и соавт., 2008; Mertens H.J. et al., 2001; Salazar E.L., Calzada Е.L. et al., 2007; Walch K.T., 2008).
Одной из основных задач нашего исследования была оценка гравидарного эндометрия на фоне приема гормональных препаратов для сохранения беременности. В литературе отсутствуют данные об исследовании морфологических изменений гравидарного эндометрия при неразвивающейся беременности раннего срока с учетом приема женщиной гормональных препаратов и разного эмбриогистологического срока гестации, несмотря на широкое распространение коррекции гестагенами угрозы прерывания беременности.
Результаты гистологического исследования показали, что на сроке 5-6 недель гестации на фоне приема гормональных препаратов, неполноценная трансформация эндометрия встречалась достоверно чаще (p 0,05). В тоже время при сроке гестации 7-8 недель полноценная трансформация эндометрия без приема гормональных препаратов встречалась достоверно реже по сравнению с приемом гестагенов (p 0,05).
Неполноценная трансформация эндометрия на сроке гестации 9-10 недель без приема гормональных препаратов отмечалась достоверно чаще по сравнению с приемом гормонов (p 0,01).
С увеличением срока гестации вне зависимости от гормональной поддержки беременности полноценная гравидарная трансформация эндометрия встречается достоверно чаще (p 0,05). В тоже время при оценке неполноценной гравидарной трансформации эндометрия отмечается обратная зависимость.
Полученные нами результаты гистологического исследования позволяют сделать вывод о том, что прерывание беременности раннего срока происходит не только при незавершенной децидуализации стромального компонента эндометрия, но и в условиях его полноценных превращений вне зависимости от приема гормональных препаратов для сохранения беременности. Однако необходимо учитывать, что этиология прерывания беременности поликаузальна. По результатам цитогенетического исследования абортивного материала частота встречаемости генетической патологии на сроке от 5 до 8 недель гестации составляет до 74,4%. Процент хромосомных аномалий на сроке 9-10 недель был так же высок и достигал 63,3%.
Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что независимо от эффективности назначения гормональной поддержки для сохранения беременности в случае генетической неполноценности беременность с высокой долей вероятности прервется.
Следует отметить, что как при монотерапии, так и при политерапии гормональными препаратами для сохранения беременности (микронизированный прогестерон, дидрогестерон и 17-оксипрогестерона капронат), гравидарный эндометрий подвергается лечебному патоморфозу и классические признаки гормональной патологии эндометрия могут не выявляться при рутинном гистологическом исследовании. При этом применение современных методов молекулярной диагностики позволяет выявить эндокринопатии эндометрия с большой степенью вероятности.
В последнее десятилетие для выявления маркеров гормональных нарушений и патологии ворсин хориона, активно проводится иммуногистохимическое исследование абортивного материала. Внимание исследователей особенно привлекает оценка экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и строме гравидарного эндометрия.
Многочисленные работы в данной области принадлежат Милованову А.П. с соавторами (2008). Проведенное исследование по оценке экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона при неразвивающейся беременности, авторами было показано, что экспрессия рецепторов эстрогена в эпителиоцитах при нормально развивающейся беременности отсутствует. Кроме того, авторы выявили, что при неразвивающейся беременности, в отличие от физиологической беременности, отмечалась, единичная экспрессия рецепторов эстрогена в ядрах, а реакция на прогестерон была резко снижена.
![Возможности коррекции адаптационных реакций фитоплацентарного комплекса в III триместре беременности [Электронный ресурс]](/i/i/4318/201040.png "Возможности коррекции адаптационных реакций фитоплацентарного комплекса в III триместре беременности [Электронный ресурс] Хоменко Юлия Борисовна")
![Объемный кровоток плаценты в третьем триместре беременности и его значение для исхода родов [Электронный ресурс]](/i/i/4295/195864.png "Объемный кровоток плаценты в третьем триместре беременности и его значение для исхода родов [Электронный ресурс] Леонова Виктория Юрьевна")
