Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучению базальноклеточных раков кожи (БКРК) уделяется большое внимание, ему посвящены многочисленные исследования (Апатенко А.К., 1973; Снарская Е.С., Молочков В.А.., 2003; Дубенский В.В., Гармонов А.А., 2004). Необходимость таких работ определяется значительной распространенностью БКРК, являющегося одним из самых частых новообразований кожи (Галил-Оглы Г.А. с соавт., 2005) с тенденцией к повышению частоты заболеваемости, связанной, в частности, с ежегодным увеличением интенсивности инсоляции, воздействием иммуннодепрессивных факторов; широким спектром его биологического поведения (Bath-Hextall F. et al., 2007). В изучении БКРК за последние годы успешно решаются актуальные вопросы дифференциальной диагностики, клинико-морфологической оценки, прогноза (Хлебникова А.Н., 2007). Однако вариантной оценке БКРК с различной биологической сущностью в связи с особенностями морфогенеза и эволюции, определением степени злокачественности, уделяется недостаточно внимания.
Обширная литература, касающаяся гистологических особенностей БКРК, в подавляющем большинстве посвящена разносторонней оценке опухолевой паренхимы. Все другие компоненты опухолевого роста строма, неоангиогенез, реакция эффекторных клеток в разных вариантах БКРК изучены недостаточно.
Это определяет отсутствие комплексного морфологического подхода к изучению тенденций опухолевого роста, решению вопросов биологической сущности и прогноза вариантов БКРК на разных этапах их прогрессии. Лишь небольшое число исследований посвящено изучению паренхиматозно-стромальных отношений, неоангиогенеза и клеточного инфильтрата с позиций кооперативных взаимоотношений составляющих его компонентов (Kaur P. et al, 2006). Практически отсутствуют исследования с выделением комплексных клинико-морфологических маркерных критериев для определения биологической сущности конкретных вариантов БКРК, их прогноза, адекватной терапии.
Определение биологического значения различных вариантов паренхиматозно-стромальных взаимоотношений и их сопряженность с эволюционной направленностью развития и прогрессии БКРК подлежит дальнейшему углубленному изучению на современном методическом уровне. Перспективным направлением, практически недостаточно реализованным, является установление и анализ количественных и качественных характеристик опухолевой паренхимы, паренхиматозно-стромальных отношений, сосудистой и клеточной стромальной реакции в различных клинико-морфологических вариантах БКРК.
Данные литературы с очевидностью свидетельствуют о широком спектре биологического поведения БКРК – от существующих годами и десятилетиями неинвазивных стационарных форм до агрессивных прогрессирующих вариантов с глубоким местным деструирующим ростом (Anthouli-Anagnostopoulou F., Hatziolou E., 2002). В связи с этим неизученные биологические потенции опухолевой паренхимы, стромы, клеточно-тканевых реакций (пролиферативная, антиапоптотическая активность клеток, состояние базальной мембраны, межклеточной адгезии; топографическая количественная и качественная характеристика волокнистых структур, основного вещества, реакция эффекторных клеток стромы), их кооперативные отношения требуют комплексного исследования на современном методическом уровне.
Такое направление создает предпосылки для коррекции и дополнения общепринятой групповой классификации БКРК, не отражающей биологический потенциал клинико-морфологических вариантов опухоли, что имеет предсказательное прогностическое значение при их индивидуальной диагностике, планировании адекватной терапии.
Цель исследования. Провести комплексное, сравнительное клинико-морфологическое топографическое, количественное и качественное изучение паренхиматозно-стромальных отношений в различных вариантах базально-клеточного рака кожи с выявлением групповых и вариантных критериев индивидуального прогноза.
Задачи исследования
-
Провести клинико-морфологический анализ большой серии базально-клеточного рака кожи (2031 наблюдение) с вариантной классификационной оценкой.
-
Исследовать и дать комплексную оценку паренхиматозного компонента различных вариантов базально-клеточного рака кожи с изучением пролиферативной и антиапоптотической активности, содержания цитокератинов, состояния базальной мембраны и межклеточной адгезии.
-
Изучить топографические, количественные и качественные особенности основных компонентов стромы: волокнистых структур, свободных и оседлых клеточных элементов, сосудов микроциркуляторного русла в разных формах базально-клеточного рака кожи.
-
Дать сравнительную комплексную оценку топографических, количественных и кооперативных взаимоотношений паренхиматозного и стромального компонента при различных типах роста базально-клеточного рака кожи.
-
Выявить особенности форм прогрессии и прогностических тенденций различных вариантов базально-клеточного рака кожи с выделением значимых морфологических и иммуногистохимических критериев индивидуального прогноза.
Научная новизна исследования
Впервые проведено сравнительное гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое, морфометрическое, статистическое изучение паренхиматозного и стромального компонента на большом количестве (2031 наблюдение) различных гистологических вариантов и гистотопографических типов роста базально-клеточного рака кожи.
Выявлен комплекс морфологических признаков (изъязвление, глубокий инвазивный рост, периневральная инвазия), имеющих прогностическое значение для различных вариантов базально-клеточного рака кожи.
Конкретизирован ряд важных иммуногистохимических маркеров опухолевой паренхимы (Ki-67, p53, bcl-2) для клинико-морфологической оценки разнообразных типов базально-клеточного рака кожи.
Определено наличие четкой корреляции между топографическими и количественными характеристиками стромального компонента опухоли (площадь стромы, перераспределение волокнистых структур, ангиоматоз) и гистотопографическим типом роста базально-клеточного рака кожи.
Установлены типовые особенности реакции оседлых и эффекторных клеток стромы в различных вариантах базально-клеточного рака кожи, отражающей направление эволюции, тенденцию к прогрессии и стабилизации процесса.
Дана сравнительная характеристика гистотопографических закономерностей паренхиматозно-стромальных взаимоотношений в различных клинико-морфологических формах базально-клеточного рака кожи, имеющих диагностическое и прогностическое значение.
Практическая значимость работы и внедрение в практику
-
Выделены основные общие морфологические маркеры неблагоприятного течения базально-клеточного рака кожи – изъязвление, глубокий инвазивный рост, периневральная инвазия.
-
Определен ведущий прогностически значимый морфологический признак базально-клеточного рака кожи – гистотопографический тип роста.
-
Выявлены различия в иммуногистохимической характеристике паренхиматозного компонента (пролиферативная, про- и антиапоптотическая активность, состояние базальной мембраны и межклеточной адгезии), являющиеся маркерами разных гистотопографических форм роста базально-клеточного рака кожи.
-
Показано дифференциально-диагностическое значение основных морфологических стромальных характеристик (волокнистые структуры, ангиоматоз, эффекторные и оседлые клетки) в прогностической оценке различных видов базально-клеточного рака кожи.
-
Обнаружено нарастание десмопластических процессов (снижение паренхиматозно-стромального коэффициента, уменьшение размера гнезд опухолевых клеток) как показатель прогрессирования опухолевого процесса в ряду поверхностный-крупнонодулярный-мелконодулярный-инфильтративный базально-клеточный рак кожи.
Результаты проведенного исследования, современные морфологические стандарты при работе с дерматоонкологическим материалом при подозрении на БКРК, система его оценки внедрены в практическую деятельность Санкт-Петербургского городского патологоанатомического бюро и Ленинградского областного патологоанатомического бюро. Результаты исследования и алгоритм морфологического исследования БКРК с использованием световой микроскопии, иммуногистохимических методик внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии с курсом цитологии ГОУ ДПО СПбМАПО и кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова.
Положения, выносимые на защиту
-
Базально-клеточный рак кожи составляет единую гистогенетическую группу опухолей с широким спектром биологического поведения: латентным течением, длительным стационарным состоянием, агрессивным местнодеструирующим типом роста.
-
Паренхиматозный и стромальный компонент базально-клеточного рака кожи варьируют в количественном и качественном отношении по гистологическим, иммуногистохимическим, топографическим признакам в зависимости от гистотопографического типа роста.
-
Выявленные сложные корреляционные паренхиматозно-стромальные взаимоотношения являются определяющими в биологическом поведении базально-клеточного рака кожи.
-
Основным морфологическим признаком, определяющим прогноз заболевания, является гистотопографический тип роста опухоли – количественный и качественный показатель паренхиматозно-стромальных отношений.
-
Неблагоприятный прогноз инфильтративного гистотопографического варианта базально-клеточного рака кожи связан с высокой пролиферативной активностью и индукцией стромообразования опухолевой паренхимой, определяющими высокие потенции инвазивного роста.
Апробация работы. Результаты исследования были представлены на демонстрационных и пленарных заседаниях Санкт-Петербургского общества патологоанатомов в 1998, 2007, 2009гг., научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний» (С.-Петербург, 1997г.), научно-практической конференции «Проблемы теории и практики укрепления общественного и индивидуального здоровья в современных условиях» (С.-Петербург, 1999г.), научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы профилактики, диагностики и лечения заболеваний» (С.-Петербург, 2000г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (С.-Петербург, 2001г.), научно-практической конференции «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (С.-Петербург, 2002г.), научно-практической конференции «Высокие хирургические, лазерные и информационные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северо-западного региона Российской Федерации» (С.-Петербург, 2003г.), первом Российском конгрессе дерматовенерологов (С.-Петербург, 2003г.), 3-м международном форуме эстетической медицины (Москва, 2004г.), научно-практической конференции «Проблемы укрепления здоровья и профилактики заболеваний» (С.-Петербург, 2004г.), Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (Н. Новгород, 2004г.), научно-практической конференции «Человек и его здоровье – 2005» (С.-Петербург, 2005г.), научно-практической конференции «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-западного региона» (С.-Петербург, 2006г.), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии», посвященной памяти чл.-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора О.К. Хмельницкого в связи с 85-летием со дня его рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии (Санкт-Петербург, 2005г.), научно-практической конференции «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-западного региона» (С.-Петербург, 2006г.), научно-практической конференции «Современные проблемы патологии» (С.-Петербург, 2007г.), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения и факторы риска» (С.-Петербург, 2007г.), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической цитоморфологии», посвященной памяти чл.-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора О.К. Хмельницкого и 25-летию курса цитологии кафедры патологической анатомии СПбМАПО (Санкт-Петербург, 2007г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии», посвященной 80-летию патолого-анатомической службы Рязанской области (Рязань, 2008г.), научно-практической конференции «Исследования по приоритетным направлениям в медицине и биологии» (С.-Петербург, 2009г.), IX Всероссийской научно-практической конференции на тему: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (С.-Петербург, 2009г.), на 3 съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009г.), Всероссийской конференции с международным участием «100-летие Российского общества патологоанатомов» (научные чтения, посвященные памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора О. К. Хмельницкого) (С.-Петербург, 2009г.).
Публикации по материалам исследования – опубликовано 38 научных работ, из них – 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций.
Личный вклад автора. На базе патологоанатомического отделения городской онкологической больницы № 8, Клинической больницы им. Петра Великого и Дорожной клинической больницы, патологоанатомических отделений Городского патологоанатомического бюро лично были отобраны 3574 наблюдения БКРК, из которых была выделена группа из 2031 случая с максимальной информативностью, ставшая предметом изучения. Автором изучены первичные материалы: обработка клинической информации, ретроспективное и текущее морфологическое исследование БКРК. Автором разработаны алгоритмы для оценки результатов светового, гистохимического и иммуногистохимического методов исследования. Проведено сопоставление результатов морфологического исследования с клиническими данными, произведена их статистическая обработка. Сделан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме исследования. По результатам исследования сформулированы выводы и практические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 29 отечественных и 317 иностранных источников. В диссертации приведены 18 таблиц, 159 рисунков и 2 приложения.
