Введение к работе
Актуальность работы. В последние годы наряду с традиционными лекарственными средствами для лечения и профилактики вирусных и респираторно-вирусных инфекций все большее значение приобретают низкомолекулярные индукторы интерферона. Наиболее известным препаратом этой группы является тилорон - 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорид. Препарат обладает ярко выраженным интерферон-индуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств, позволяющим использовать его для лечения и профилактики различных заболеваний. В качестве иммуностимулирующего средства тилорон внесен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».
Лечебные свойства тилорона известны с 70-х годов прошлого столетия, однако из-за сложной технологии отечественное промышленное производство препарата до сих пор отсутствует. Известная зарубежная технология получения тилорона является весьма сложной и дорогостоящей. Лекарства, изготовленные на основе импортные субстанций, не находят широкого применения в медицинской практике из-за их высокой цены. Разработка отечественной технологии и организация производства препарата позволит снизить его стоимость, сделав более доступными лекарства на его основе.
Разработка технологии получения тилорона способствует решению задач создания высокотехнологичного отечественного промышленного фармацевтического комплекса и повышения лекарственной независимости страны, определенной федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
В литературе достаточно широко освещен вопрос о способах получения тилорона и промежуточных продуктов, однако сведения по технологии получения препарата ограничиваются немногочисленными патентными публикациями, в которых практически отсутствует информация о физико-химических закономерностях процессов. В связи с этим, исследования химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона, и создание отечественной технологии получения конкурентоспособного препарата являются актуальными.
Целью работы является создание отечественной промышленной технологии получения тилорона, сочетающей простоту практической реализации технических решений, возможность промышленного применения разработанных технологических процессов и позволяющей получать конкурентоспособную продукцию.
Задачи исследований:
- установить закономерности и определить режимы химических процессов,
лежащих в основе синтеза тилорона;
предложить способы проведения процессов, пригодные для промышленного внедрения;
- отработать технологические режимы в условиях опытно-промышленного
производства;
- разработать промышленную технологию получения тилорона.
Научная новизна: 1. Впервые для получения солей 2,7-флуоренон-дисульфокислоты в качестве исходного вещества применена диаммониевая соль 2,7-флуорендисульфокислоты. Разработан способ окисления, который позволил повысить выход и качество продукта, снизить трудозатраты и энергоемкость производства.
-
Для получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты (ДДФКК) впервые применена калий-аммониевая соль 2,7-дисульфофлуоренона. «Щелочное плавление» исходной соли впервые осуществлено с использованием легкоплавкой щелочной смеси гидроксидов калия и натрия. Разработан новый способ синтеза, позволивший увеличить выход ДДФКК.
-
Впервые при проведении синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9 (ДОФ) применен аппарат роторно-пульсациоиного типа, в результате чего повышен выход продукта. Установлено влияние гранулометрического состава твердой фазы суспензии ДДФКК на выход и качество ДОФ, показана эффективность применения роторно-пульсацио иного аппарата в технологическом процессе.
4. Установлена зависимость выхода 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-
флуоренона-9 от способа дозирования ]Ч,]М-диэтиламиноэтилхлорида в
реакционную массу. Показано, что реакция синтеза 2,7-бис-[2-(диэтил-
амино)этокси]-флуоренона-9 включает стадию образования монозамещенного
эфира ДОФ - 2-(]Ч,]Ч-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9.
-
Разработан экстракционный способ, впервые позволивший осуществить очистку 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 без выделения продукта из реакционной массы. Изучены экстракционные равновесия продуктов алкилирования ДОФ, определены условия проведения и выбрана оптимальная технологическая схема экстракционной очистки.
-
Для проведения процессов получения и перекристаллизации тилорона впервые применен водный раствор изопропилового спирта. Разработан способ, позволяющий совместить операции получения и перекристаллизации тилорона в один непрерывный технологический процесс.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в отечественной практике подробно изучены основные закономерности протекания химических процессов на всех стадиях синтеза тилорона. Определены факторы, влияющие на выход продуктов, показана возможность усовершенствования существующей технологии и разработаны методы интенсификации отдельных фаз технологического процесса.
Практическая значимость состоит в разработке современной промышленной технологии получения лекарственной субстанции Тилорон, позволяющей осуществлять все стадии синтеза с высокими выходами и получать лекарственную субстанцию высокого качества. Разработанная технология внедрена на опытном производстве ИПХЭТ СО РАН, организован серийный выпуск продукции. На основе субстанции производства ИПХЭТ СО РАН предприятием ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» освоен выпуск готовой лекарственной формы препарата Тилорон.
Объект и методы исследования. Объектом исследования является технологический процесс получения лекарственной субстанции Тилорон. Работа основывается на использовании аналитических и экспериментальных методов исследования.
Достоверность результатов работы обеспечивается применением современных физико-химических методов исследования с использованием современного сертифицированного оборудования и большим объемом полученных экспериментальных данных.
На защиту выносятся:
-
Усовершенствованный способ сульфирования флуорена.
-
Способ окисления диаммониевой соли 2,7-флуорендисульфокислоты.
-
Способ синтеза 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты.
-
Способ синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9.
-
Способ синтеза 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9.
-
Экстракционная очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9.
-
Способ получения и перекристаллизации тилорона;
-
Технология получения лекарственной субстанции Тилорон. Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 6 статьях,
5 материалах конференций, защищены 1 патентом на изобретение.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: Всероссийская научн.-техн. конф. «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья» (Бийск, 2003); I Всероссийская научн.-практ. конф. «Современные проблемы производства кокса и переработки продуктов коксования» (Заринск, 2005); III Международная конф. Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Ресурсосберегающие и энергоэффективные технологии в химической и нефтехимической промышленности» (Москва, 2011); X Всероссийская научн.-техн. конф. «Приоритетные направления развития науки и технологий» (Тула, 2011).
Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, личном участии в проведении экспериментальных исследований по разработке методов синтеза и отработке технологических режимов получения препарата, анализе полученных результатов. Автором предложены основные технические решения, положенные в основу разработанной технологии получения тилорона.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы из 148 наименований, 1 приложения. Работа изложена на 147 страницах текста, содержит 38 рисунков, 27 таблиц, 23 схемы.
