Введение к работе
Актуальность темы.
Среди огромного спектра врожденной патологии мочевой системы у детей особое место занимают обструктивные уропатии, распространенность которых составляет от 1% до 5,4% всей детской популяции (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1982; Игнатова М.С.,2004; Хворостов И.Н. и соавт., 2005). Наиболее тяжелыми видами обструктивных уропатий являются врожденный гидронефроз, первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс, первичный нерефлюксирующий мегауретер (уретерогидронефроз). В возникновении врожденных обструктивных уропатий главную роль играют нарушения внутриутробного развития органов мочевой системы с развитием полной или частичной обструкции, одностороннего или двустороннего характера.
Качество жизни детей с обструктивными уропатиями и прогноз обструктивных уропатий определяются степенью вовлечения в патологический процесс и характером поражения почек. Часто первым проявлением обструкции мочевого тракта является инфекция мочевых путей с развитием цистита, уретерита и пиелонефрита, приобретающая в условиях нарушенной уродинамики хроническое рецидивирующее течение. В тяжелых случаях обструктивные уропатии сопровождаются снижением и даже утратой ренальной функции с формированием впоследствии почечной недостаточности и инвалидизации ребенка. Обструктивные уропатии являются основной причиной развития почечной недостаточности у детей, особенно грудного и раннего возраста (Chevalier RL.,1998; 1999; Klahr S.et al.,1998; Manucha W.,2007), что ставит эту проблему в число социально значимых. Это обстоятельство диктует необходимость углубления представлений о морфологии и патогенезе различных видов врожденных обструктивных уропатий, а также необходимость поиска прогностических маркеров прогрессирования этих заболеваний у детей.
Несмотря на достижения в ранней диагностике врожденных обструктивных уропатий, особенно в пренатальной диагностике, и ранней хирургической коррекции этой патологии, проблема прогноза обструктивных уропатий у детей по своей актуальности в настоящее время выходит на первое место. В повседневной клинической практике постоянно встает вопрос, почему при одном и том же виде уропатии у одних детей функция почек после оперативного лечения довольно быстро восстанавливается, а у других продолжает прогрессивно снижаться до развития хронической почечной недостаточности.
Экспериментальными и клиническими исследованиями последних лет установлена роль биологически активных соединений в развитии и прогрессировании обструктивных уропатий у детей (Cale C.M. et al.,2000; Chevalier R.L.,Gomez R.A.,1998; Vainio S.,Lin Y., 2002; Zhou Y. et al., 2002). В настоящее время интерес исследователей все больше привлекают цитокины и факторы роста, которые являются ключевыми в течение эмбрионального развития и постнатального роста тканей, контролирующими процессы клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, продукции и деградации внеклеточного матрикса, участвующими в процессах воспаления, иммуносупрессии и регенерации тканей.
Однако до настоящего времени недостаточно изучена степень участия этих биологически активных факторов в развитии и прогрессировании поражения почек при обструктивных уропатиях у детей, что представляется важным с позиций патогенеза, клинико-морфологических проявлений и оценки эффективности хирургического лечения этой патологии.
Важным объективным методом изучения состояния почечной ткани при обструктивных уропатиях и прогнозирования течения заболевания является морфологическое исследование биоптатов почек с использованием, наряду с традиционными гистологическими методами, электронномикроскопического и иммуногистохимического исследования.
Наряду с этим активно продолжается поиск возможностей простых, объективных и неинвазивных методов клинической диагностики обструктивных уропатий у детей.
В последнее время рядом исследователей предлагается в качестве диагностического теста у детей с обструктивной уропатией определение мочевого TGF . Высказывается мнение, что величина мочевого TGF коррелирует с обструкцией как верхнего, так и нижнего отделов мочевыводящих путей ((Palmer L.S. et al.,1997; Furness P.D. et al.,1999;Mac Rae Dell K. et al., 2000; El-Sherbiny M.T. et al., 2002). Однако практически отсутствуют работы, в которых была бы отражена зависимость уровня мочевого TGF от степени выраженности морфологических и иммуногистохимических изменений почек.
Цель исследования:
С помощью комплексного клинико-морфологического исследования органов мочевой системы у детей с врожденным гидронефрозом, первичным пузырно-мочеточниковым рефлюксом, первичными формами нерефлюксирующего мегауретера изучить патологическую анатомию врожденных обструктивных уропатий и представить морфологическое обоснование отдаленных результатов хирургического лечения.
Задачи исследования:
-
Изучить морфологические изменения почек и мочеточников при врожденных обструктивных уропатиях у детей: врожденном гидронефрозе, первичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе, первичном нерефлюксирующем мегауретере.
2. Изучить характер дисплазии почек при врожденных обструктивных уропатиях у детей с использованием гистологических, ультраструктурных и иммуногистохимических методов исследования.
3. Изучить изменения сосудистого русла при врожденных обструктивных уропатиях.
4. На основании иммуногистохимического изучения биопсий почек и
мочеточников установить роль факторов роста и цитокинов, а также
миофибробластов и молекул внеклеточного матрикса в развитии и
прогрессировании врожденных обструктивных уропатий у детей.
5. Выявить морфологические особенности пиелонефрита у детей
с врожденными обструктивными уропатиями.
6. Выявить морфологические особенности нефросклероза при
врожденных обструктивных уропатиях.
7. Провести клинико-морфологический анализ характера поражения
почек для обоснования отдаленных результатов хирургического
лечения детей с различными видами обструктивных уропатий.
-
Провести сопоставления уровня мочевого TGF с характером
морфологических и иммуногистохимических изменений почек у детей с обструктивными уропатиями.
Научная новизна.
1.На основании изучения большого клинического материала впервые проведен комплексный морфологический, ультраструктурный, иммуногистохимический, клинико-морфологический анализ поражения органов мочевой системы при врожденных обструктивных уропатиях у детей: врожденном гидронефрозе, первичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе и первичном нерефлюксирующем мегауретере.
2. Выявлены иммуногистохимические признаки участия цитокинов и факторов роста/рецепторов с различными механизмами действия (TGF1, TGF1R1, TGF1R2, TNA, VEGF, C-met), белков семейства BCL2, миофибробластов и молекул внеклеточного матрикса (коллагена Ш и 1У, фибронектина, ) в развитии и прогрессировании изменений почек при врожденных обструктивных уропатиях у детей.
3. Дана морфологическая и патогенетическая оценка характера дисплазии почечной ткани и ангиодисплазии, развивающихся при врожденных обструктивных уропатиях.
4. Определена ведущая роль в формировании дисплазии почек и последующего фиброза при врожденных обструктивных уропатиях трансформирующего фактора роста 1 (TGF1).
5. Выявлена синхронизация морфологических и иммуногистохимических изменений органов мочевой системы при врожденных обструктивных уропатиях у детей с показателями уровня мочевого TGF.
6. Показано, что концентрация мочевого TGF является
свидетельством не только обструкции мочевыводящей системы с развитием нефросклероза, но и показателем диспластических изменений почек. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование этого объективного и неинвазивного метода в качестве не только диагностического, но и прогностического критерия.
Практическая значимость работы:
Дана патологоанатомическая характеристика изменениям почек и мочеточников при врожденных обструктивных уропатииях у детей – врожденном гидронефрозе, первичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе, первичных формах нерефлюксирующего мегауретера.
Выработаны морфологические критерии, позволяющие комплексно оценить изменения почек при обструктивных уропатиях у детей и охарактеризовать возможную перспективу состояния почек после проведения хирургической коррекции.
Выявлены особенности морфологических проявлений пиелонефрита, осложняющего обструктивные уропатии у детей.
Установлено, что показатели содержания в моче трансформирующего фактора роста могут служить диагностическим показателем морфологического статуса органов мочевой системы и прогностическим критерием прогрессирования поражения почек при обструктивных уропатиях у детей.
Положения, выносимые на защиту.
1. Морфологические изменения почек при врожденных обструктивных уропатиях у детей (врожденном гидронефрозе, первичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе, первичных формах нерефлюксирующего мегауретера) характеризуются сочетанием врожденных нарушений развития почек с последующим формированием вторичных изменений, обусловленных прогрессирующим нарушением уродинамики и гемодинамики, присоединением инфекции мочевых путей и развитием нефросклероза.
2. Многовариантность изменений почек при различных вариантах врожденных обструктивных уропатий обусловлена совокупностью факторов, действующих как в период формирования органов мочевой системы, так и в постнатальной жизни, основными из которых являются такие цитокины и факторы роста, как TGF1, VEGF, TNA, и обструкцией мочевых путей.
3. Совокупность морфологических и иммуногистохимических данных является свидетельством участия в формировании врожденных дисплазий органов мочевой системы таких цитокинов и факторов роста/рецепторов, как TGF1, VEGF, TNF, C-met.
3. Морфологическими показателями дисплазии почек является экспрессия в тканях TGF1, TGF1R1, TGF1R2, VEGF, TNA, C-met, SMA, показателями нефросклероза – фибронектин, коллаген Ш, коллаген ІV.
4. Сопоставление морфологических и иммуногистохимических данных состояния почек и мочеточников с уровнем мочевого TGF и клинического течения обструктивных уропатий у детей позволяет выявить синхронизацию этих показателей.
5. Концентрация мочевого TGF является показателем как диспластических, так и нефросклеротических изменений почек, что позволяет использовать этот объективный и неинвазивный метод в качестве диагностического и прогностического критерия. Положительная динамика снижения его показателей после операционного устранения обструкции мочевых путей указывает на высокий уровень резервных возможностей почек и благоприятный исход хирургического лечения.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены и обсуждены на конференциях «Актуальные вопросы патологической анатомии детского возраста» (Саратов, 1980), «Особенности патоморфологической диагностики заболеваний у детей раннего возраста» (Иркутск, 1981), «Значение биопсии в педиатрии» (Харьков, 1985), 1V Международном симпозиуме социалистических стран по детской нефрологии (Москва, 16-18 сентября 1986 г.), 2-й научной конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1993), на Пленуме Правления Всероссийского общества урологов (Москва,1996),на 2-м съезде Международного Союза Ассоциации патологоанатомов (Москва,1999), на научно-практической конференции детских урологов «Современные технологии в оценке отдаленных результатов лечения урологической патологии у детей» (Москва,2001), на Ш Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), на Х съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), на Х Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на П Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006), на П Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006), на У1 Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007) и на совместной конференции сотрудников кафедр патологической анатомии педиатрического и лечебного факультета РГМУ, Института Хирургии им. А.В.Вишневского РАМН и прозектуры Морозовской городской детской клинической больницы.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты проведенной работы внедрены в практическую работу патологоанатомического отделения Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, используются в материалах лекций и практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедрах патологической анатомии педиатрического и лечебного факультетов РГМУ.
Публикации.
