Введение к работе
Актуальность проблемы.
В России заболевания сердечно-сосудистой системы являются одними из лидирующих. В 2010г. в России зарегистрировано, с установленным впервые в жизни заболеванием сердечно-сосудистой системы – 3.734.000 человек. Заболеваемость сердечно-сосудистой патологией в РФ в 2010 г. составила 26,1 на 1000 населения (Федеральная служба государственной статистики, 2012). Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на протяжении многих лет занимают первое место среди причин смертности в мире, так в Российской Федерации в 2010 году смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составила 805,9 на 100000 населения, или 56,8% в общей структуре смертности (Федеральная служба государственной статистики, 2012). Сердечно–сосудистый континуум рассматривается как цепь взаимосвязанных изменений от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода. Позднее был изучен «гипертонический каскад» сердечно–сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума (Беленков Ю.Н., 2002). Развитие гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии) детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов. Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, разными патогенетическими путями приводит к специфическим органным поражениям, трансформируясь из фактора риска в заболевание (Чазова Е.И.,2001; Маколкин В.И.,2002; Кузнецов Г.П.,2003; Лазебник Л.Б. и соавт., 2003). Артериальной гипертензии принадлежит ведущее значение в увеличении риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в России (Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Шальнова С.А., 2010; Шальнова С.А. и соавт., 2011; Остроумова О.Д. и соавт., 2011). Вместе с тем, по-прежнему дискуссионный характер носят вопросы о патогенетических механизмах, лежащих в основе ремоделирования сердца при АГ. Клеточные процессы ремоделирования, были подробно изучены, они включают рост кардиомиоцитов, апоптоз и их некроз. Однако, касаясь внеклеточного ремоделирования миокарда, в основных клинических и фундаментальных исследованиях акцент был сделан в область сосудистого роста и структурирования кардиомиоцитов, а также изменений в проводящей системе. В то время как внеклеточный матрикс исторически считался статичной структурой, в настоящее время становиться признанным факт, что внеклеточный матрикс миокарда представляет собой комплекс микроокружения, содержащих большое количество матричных белков, сигнальных молекул, протеаз которые играют фундаментальную роль в процессе ремоделирования миокарда (Briest W. et al., 2003; Frangogiannis N.G. et al., 2005; Gonzalez A. et al., 2004; Jugdutt B.I. 2003; Miner E.C. et al., 2006; Nian M. et al., 2004; , See F. et al., 2005). Миокардиальный фиброз возможно было оценивать только гистологически после проведения биопсии сердца. В последние годы для достижения этой цели предложено изучение сывороточных маркеров деградации миокардиального коллагена. Известны результаты немногочисленных зарубежных исследований, изучавших, в частности, уровни матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИММП-1) у больных ГБ. Матриксная металлопротеиназа-1 является одной из коллагеназ, которая вызывает деградацию коллагена в физиологических условиях. Тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 - это протеин, являющийся естественным ингибитором металлопротеиназ, образует комплексы с ММП-1 и другими металлопротеиназами, необратимо ингибируя их активность. Во многих проведенных исследованиях было продемонстрировано, что TИМMП-1 можно считать сывороточным маркером фиброза миокарда (Laviades С. et al., 1998; Monkrieff I. et al., 2001; Lindsav М.М. et al., 2002). Сложные механизмы, ответственные за структурное ремоделирование миокарда, способствуют развитию сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией, а именно, с гипертрофией левого желудочка, требует от врачей использования мультимаркёрного подхода к стратификации, а также к прогнозированию пациентов. Биохимические маркеры могут также помочь идентифицировать пациентов без клинических признаков гипертонической болезни сердца, и предоставить информацию о потребности в более агрессивной терапии при различных стадиях заболевания.
Цель работы. Оценить клинико-патогеническое и прогностическое значение маркеров миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.
Задачи исследования.
-
Оценить распределение типов ремоделирования сердца, уровень альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и содержание коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при изолированном и коморбидном с ишемической болезнью сердца течении артериальной гипертензии.
-
Изучить состояние компонентов ренинангиотензин-альдостероновой системы, их связь со структурно-функциональными параметрами сердца и содержанием коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при артериальной гипертензии.
-
Определить взаимосвязь тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 со структурно-функциональными параметрами сердца и содержанием коллагена в экстрацеллюлярном матриксе при изолированном и коморбидном течении артериальной гипертензии.
-
Оценить связь электрической нестабильности миокарда с плазменными маркерами миокардиального фиброза у пациентов с изолированным и коморбидным течением артериальной гипертензии.
-
Изучить влияние 12-и месячной антигипертензивной терапии на динамику тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и объёмной фракции интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией.
-
Изучить плазменный уровень тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1, инсулиноподобного фактора роста-1 и их динамику на фоне проводимой терапии у пациентов с инфарктом миокарда.
Научная новизна работы
Впервые проведена комплексная сравительная оценка плазменных параметров ренинангиотензинальдостероновой, тканевого ингибитора ММП-1 и инсулиноподоьного фактора роста-1 у пациентов при изолированном и коморбидном течении артериальной гипертензии.
Проведено изучение взаимосвязи концентраций компонентов ренинангиотензинальдостероновой системы, плазменных концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 с объёмной фракцией интерстициального коллагена у пациентов с артериальной гипертензией. Выявлено, что выраженность миокардиального фиброза в большей степени определяется концентрацией ТИММП-1, ИПФР-1, концентрацией компонентов РААС, длительностью артериальной гипертензии, и практически не зависит от степени АГ. Метаболические маркеры миокардиального физроза (ИПФР-1, ТИММП-1) определяют выраженность диастолической дисфункции, и как следствие фунциональный класс ХСН. Показано патогенетическое значение ТИММП-1 и ИПФР-1 в развитии и прогрессировании ремоделирования сердца при артериальной гипертензии и ХСН. Показано возможность прогнозирования течения и исходов артериальной гипертензии с использованием метаболических маркеров миокардиального фиброза (ТИММП-1 и ИПФР-1).
Впервые показано значение плазменных концентраций маркеров миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1) в развитии электрического ремоделирования сердца.
Проведено комплексное изучение динамики плазменных концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 у пациентов в острую стадию инфаркта миокарда и динамика данных пептидов на фоне проводимой, у данных пациентов, терапии.
Практическая значимость работы
Учитывая, что ремоделирование сердечно-сосудистой системы в сердечно-сосудистом континууме не ограничивается перестройкой миокарда, а огромное значение имеет также ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса (увеличение количества коллагена и изменение взаиморасположения коллагена и кардиомиоцитов), ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса влияет на клинические проявления и прогрессирование хронической сердечной недостаточности и увеличивает риск сосудистых катастроф. Оценка содержания коллагена в сердце (ОФИК), и маркеров миокардиального фиброза (ИПФР-1, ТИММП-1, альдостерон) должно являться одним из неотъемлемых компонентов диагностического процесса. Полученные результаты позволили разработать и внедрить в практику комплексную программу оценки миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией.
Позволяет использовать определение показателей фиброза экстрацеллюлярного матрикса в прогнозировании сосудистых катастроф у пациентов с артериальной гипертензией.
Положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии отмечается повышенное содержание коллагена в миокарде. Существует прямая корреляция объёмной фракцией интерстициального коллагена с плазменной концентрацией ангиотензина II, АПФ, альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и обратная корреляционная связь с плазменной концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1. Наибольшее содержание коллагена в интерстициальном матриксе наблюдается у пациентов артериальной гипертензией с концентрической гипертрофией левого желудочка. У пациентов с гипертрофией ЛЖ отмечается более высокое содержание тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 в плазме. У лиц с эксцентрической гипертрофией ЛЖ концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 наименьшая.
-
Увеличенное содержание коллагена в интерстициальном матриксе у пациентов с артериальной гипертензией, обусловленное гормональными изменениями, приводит к формированию диастолической дисфункции левого желудочка и приводит к прогрессированию клинических проявлений хронической сердечной недостаточности. Низкий уровень ИПФР-1, увеличенная концентрация ТИММП-1 и высокий ИММЛЖ являются независимыми предикторами развития сосудистых катастроф, у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии. Постоянная антигипертензивная терапия в течение 12 месяцев приводит к статистически значимому снижению плазменного уровня тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1 и тенденции к уменьшению содержания коллагена в интерстициальном матриксе миокарда.
-
Увеличенная концентрация ТИММП-1, альдостерона и снижение плазменного уровня ИПФР-1 связано с увеличением электрической нестабильности миокарда. Увеличенная концентрация ТИММП-1 является независимым предиктором поздних потенциалов левого желудочка.
-
Острая стадия инфаркта миокарда характеризуется статистически значимым увеличением концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 и альдостерона.
Апробация работы.
Результаты работы доложены на 15-й Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2008), Международном конгрессе по гериатрической Кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с ХVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009), 2-ом международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» cовместно с V международным симпозиумом по Эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), ХIХ ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в ХХI веке» (Москва, 2009), IХ Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), Всероссийской конференции «Неотложная кардиология 2011 - Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (Москва, 2011), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А. Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), 44-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей «Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни» (Ульяновск, 2009), 45-ой научно-практической межрегиональной конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2010), 46-ой межрегиональной научно-практическая медицинская конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения» (Ульяновск, 2011), IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011), 47-ой межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке» (Ульяновск, 2012), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Новосибирск, 2010), Научно-практической конференции «Кардионеврология – 2011» (Самара, 2011), I Международном научно-образовательный форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" (Самара, 2012), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), II Евразийском конгрессе кардиологов и Национальный конгрессе кардиологов Беларусси (Минск, 2011), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ», XII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международном симпозиуме «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», III Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (Санкт-Петербург, 2012)
Реализация результатов работы.
Результаты исследования используются в процессе преподавания цикла «Внутренние болезни» на медицинском факультете ФБГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» (Акт о внедрении от 2012г.) и в работе ЛПУ ГУЗ «Областная клиническая больница» (г.Ульяновск), ГУЗ «Областной кардиологический диспансер» (г. Ульяновск), ГУЗ «Госпиталь ветеранов» (г. Ульяновск) (Акты о внедрении от 2012 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 134 печатных работы, в том числе 16 в рецензируемых журналах ВАК РФ.
Личный вклад автора.
Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны лично автором на основании целенаправленных исследований. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, а также различных лабораторных и инструментальных исследованиях. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных и обобщение полученных результатов. Материал был проанализирован с помощью современных методов статистического анализа.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 279 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 462 библиографических наименования, из которых 339 – зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 55 рисунками.
