Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. патофизиологические аспекты фибрилляции предсердий. лечение. кардиоцитопротекторы . 14
1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий, классификация. 14
1.2.Электрофизиология системы сердца. 15
1.3. Определение и механизм образования фибрилляция предсердий 17
1.4. Диастолическая дисфункция левого желудочка при фибилляции предсердий. 20
1.5. Натрийуретические гормоны и их роль в диагностике сердечной патологии.
22
1.6. Роль и место С-реактивного белка в диагностике сердечно-сосудистой патологии 24
1.7. Определение ишемии миокарда и ее виды. 26
1.8. Энергетический метаболизм миокарда. 28
1.9. Изменение метаболизма миокарда при ишемии. 30
1.10. Изменение метаболизма миокарда под действием кардиоцитопротекторо 32
1.11.Общие вопросы медикаментозного лечения фибрилляции предсердий.
Показания, подбор и оценка эффективности антиаритмической терапии 33
Глава 2. Общая характеристика клинического материала и методы исследования . 38
2.1 Общая характеристика больных и дизайн исследования. 38
2.2. Методы исследования. 43
2.2.1. Исследование электрокардиографических показателей. 45
2.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ 46
2.2.3. Доплер-эхокардиографическое исследование. 47
2.2.4. Лабораторные методы исследования. 48
2.2.5. Статистическая обработка данных. 49
Глава 3. Результаты исследования. 50
3.1. Результаты обследования пациентов 1 группы 50
3.1.1. Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 1 группы 50
3.1.2. Динамика изменений интервала QT у пациентов 1 группы на фоне лечения. 53
3.1.3. Изменение гемодинамических показателей у пациентов 1 группы до и после лечения 55
3.1.4. Динамика лабораторных показателей в 1 группе до и после лечения 60
3.2.1. Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 2 группы 61
3.2.2. Динамика изменений интервала QT у пациентов 2 группы. 64
3.2.3. Изменения гемодинамических показателей у пациентов 2 группы до и после лечения 66
3.2.4. Динамика лабораторных показателей во 2 группе до и после лечения 70
3.3.1. Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 3 группы 71
3.3.2. Динамика изменений интервала QT у пациентов 3 группы. 74
3.3.3. Изменения гемодинамических показателей у пациентов 3 группы до и после терапии. 75
3.3.4. Динамика лабораторных показатели в 3 группе до и после лечения. 79
Клинические примеры 82
Глава 4. Обсуждение результатов 93
Выводы 104
Практические рекомендации 98
Список литературы
- Определение и механизм образования фибрилляция предсердий
- Исследование электрокардиографических показателей.
- Изменение гемодинамических показателей у пациентов 1 группы до и после лечения
- Динамика лабораторных показателей во 2 группе до и после лечения
Определение и механизм образования фибрилляция предсердий
Среди нарушений ритма сердца у больных с длительным течением артериальной гипертензии и ИБС по распространенности первое место занимает пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий встречается в общей популяции взрослого населения в 0,3 0,4% случаев, у лиц старше 60 лет в 9%, а старше 75 лет в 8-12% случаев [68] и сопровождается ухудшением качества жизни пациентов. Как постоянная, так и пароксизмальная форма фибрилляции предсердий ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, особенно инсульта, с развитием хронической сердечной недостаточности и увеличением смертности [14, 21, 23, 24]. В общей группе больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий тромбоэмболические осложнения развиваются в 1,6%, при сочетании с ИБС в 2,1%, при постоянной форме фибрилляции предсердий – до 5% [5, 38]. По данным Фремингемского исследования ежегодный риск инсульта у больных фибрилляцией предсердий составил 2,5% [68] и с возрастом увеличивается. Эпизоды восстановления синусового ритма при фибрилляции предсердий сопровождаются повышенным риском тромбоэмболии. Согласно сложившимся представлениям, только в одном случае можно обойтись без длительного использования антикоагулянтов, если пароксизм фибрилляции предсердий продолжается менее 48 часов. В случае, когда длительность фибрилляции предсердий превышает 48 часов или неизвестна, больной должен получать адекватную дозу антикоагулянтов до кардиоверсии, во время и как минимум, в последующие 3-4 недели [10, 52].
Существуют различные классификации фибрилляции предсердий, наиболее распространенной до последнего времени была классификация, предложенная объединенным комитетом American College of Cardiology, the American Heart Association и the European Society of Cardiology в 2011г. [105]. Любой впервые диагностированный эпизод фибрилляции предсердий считается впервые выявленной фибрилляции предсердий не зависимо от длительности и тяжести симптомов. Пароксизмальной формой фибрилляции предсердий считается та форма, при которой нарушение ритма обычно прекращается спонтанно в течение не более 7 суток (чаще всего до 24-48 часов). Если пациент имел два и более эпизода фибрилляции предсердий, то её следует считать возвратной. Вариант фибрилляции предсердий, при котором для восстановления синусового ритма необходимо проведение кардиоверсии и продолжительностью более 7 дней, относят к персистирующей (устойчивой) форме. При устойчивой форме фибрилляции предсердий продолжительностью более 1 года, говорят о развитии постоянной (перманентной) формы фибрилляции предсердий, при которой кардиоверсия не показана и не эффективна.
В состоянии покоя внутренняя поверхность большинства клеток миокарда (кроме СА и AV - узлов) имеет отрицательный заряд, он составляет -80 -90 мВ и определяется трансмембранным градиентом ионов калия. Активация клеток связана с движением ионов через клеточную мембрану, что вызывает транзиторную деполяризацию – потенциал действия. Потенциал действия в системе Гиса-Пуркинье и миокарда желудочков состоит из 5 фаз (см. рис. 1). Быстрый деполяризующий ток (фаза 0) создается в основном поступлением в клетку натрия (рис. 1), содержание которого внутри клетки в состоянии покоя значительно меньше, чем в межклеточной жидкости, и вторичным медленным током кальция. Фазы реполяризации потенциала действия (фазы 1-3), прежде всего, связаны с выходом во внешнюю среду калия. Фаза 1 – Ранняя быстрая реполяризация - связана с быстрым переносом внутрь клетки ионов хлора и выходом калия. Фаза 2 – Плато - характеризуется медленно протекающим процессом восстановления отрицательного внутриклеточного потенциала. Фаза 2 связана с переносом в клетку ионов кальция и частично натрия, и продолжающимся выходом калия, вне клетки имеется высокая концентрация ионов натрия и кальция.
Плато потенциала действия переходит в Фазу 3 и связано с быстро нарастающим отрицательным потенциалом. В эту фазу содержание внутриклеточных ионов, особенно калия, достигает уровня, характерного для потенциала покоя, представляющего Фазу 4.
В клетках СА и AV – узлов различить фазы реполяризации невозможно, так как они плавно переходят друг в друга [10].
Рефрактерность – это свойство клеток сердца не отвечать на повторные импульсы в течение некоторого времени после предшествующего возбуждения (см. рис. 2) [10].
Исследование электрокардиографических показателей.
Также амиодарон обладает свойствами всех четырех классов антиаритмических препаратов: блокирует калиевые каналы и удлиняет потенциал действия, замедляет реполяризацию; инактивирует быстрые натриевые каналы, может блокировать медленные кальциевые каналы, оказывает неконкурентное ингибирующее действие на - и Р-адренорецепторы, за счет чего увеличивается электрическая систола и удлиняется интервал QT. При удлинении интервала QT происходит «приближение» ранимой фазы к потенциальному эктопическому очагу с развитием феномена «R на Т», с последующим возникновением тахикардии или фибрилляции желудочков, что может послужить причиной внезапной смерти. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено коронарорасширяющим действием и антиадренергическим действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде. Препарат оказывает тормозящее влияние на - и р-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады), уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, урежает частоту сердечных сокращений. Внутривенное введение амиодарона эффективно и хорошо переносится при нарушениях гемодинамики. Амиодарон может применяться длительно при неэффективности других лекарственных средств, однако может вызывать тяжелые экстракардиальные эффекты (выраженную брадикардию в 5%, нарушения функции щитовидной железы 23 %, изменение цвета кожи в 75 %, отложение в роговице в 100%) [112].
Дронедарон обладает сходным с амиодароном электрофизиологическим профилем, но лишен молекулы йода, в связи с чем, у дронедарона снижен риск токсических эффектов, в частности, на функцию щитовидной железы и легких [94]. В рандомизированном, двойном слепом, параллельном исследовании DIONYSOS сравнивалась эффективность и безопасность применения дронедарона и амиодарона для поддержания синусового ритма у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий, где было выявлено, что эффективность дронедарона ниже, чем у амиодарона. Антиаритмические препараты I класса не пригодны для контроля частоты желудочковых сокращений.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют не только о большой распространенности фибрилляции предсердий при ишемической болезни сердца и возможностях подбора адекватной терапии, но и о возникновении побочных эффектов при назначении антиаритмических препаратов. Так, при приеме амиодарона, не только улучшается качество жизни пациентов, но и возможно развитие серьезных побочных эффектов, которые отрицательно влияют на продолжительность жизни. Существуют единичные наблюдения о влиянии триметазидина на электрическую стабильность миокарда, что и послужило основанием для выбора темы данного исследования.
Работа проводилась на кафедре терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России (зав. – профессор, д.м.н. Автандилов А.Г.), в 11 кардиологическом отделении (зав. – Габитова Н.Х.) ГБУЗ ГКБ № 81 г. Москвы.
В исследование на этапе скрининга было включено 90 человек с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, при обследовании часть пациентов была исключена поскольку не соответствовала критериям отбора, в связи с тем, что при базисном обследовании после проведения суточного мониторирования ЭКГ у пациентов были выявлены состояния, которые могли бы влиять на уровень лабораторных маркеров (пневмонии, инфекция мочеполовой системы).
В исследование были включены 65 пациентов с артериальной гипертензией, ИБС и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Среди всех пациентов было 39 мужчин (60%) и 26 женщин (40%) в возрасте от 48 до 88 лет. Средний возраст пациентов составил 65,7±9,1 года (М ± ). У пациентов, включенных в исследование повышение артериального давления наблюдалось от 25 до 38 лет (в среднем 32 года). У 12% пациентов (женского пола) была выявлена ренопаренхиматозная артериальная гипертензия, без признаков хронической почечной недостаточности. Также у 7 мужчин (11%) сопутствующим заболеванием являлась хроническая обструктивная болезнь легких на фоне длительного стажа курения без признаков дыхательной недостаточности. Продолжительность ИБС от 1 года до 5 лет была у 14 (21,5%) пациентов и у 51 (78,5%) пациента составила более 5 лет. Также, все пациенты имели нарушения ритма сердца по типу наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и артериальную гипертензию. У 24 (40%) пациентов в прошлом была проведена коронароангиография и у 12 (50%) из них выполнено стентирование или аортокоронарное шунтирование. У 11 (16,9%) пациентов в анамнезе имел место перенесенный острый инфаркт миокарда (более года назад).
Согласно международным правилам, все пациенты, включенные в исследование, подписывали информационное согласие о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и методике проводимых диагностических процедур. Их участие в исследовании было добровольным, что отмечено в соответствующих документах.
Изменение гемодинамических показателей у пациентов 1 группы до и после лечения
Одним из маркеров высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений является С-реактивный белок. В проведенном исследовании отмечалось исходно повышение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (см. табл. 7) до 2,747±0,234 мг/л. Известно, что его повышение от 2 до 3 и выше свидетельствует об активности воспалительного процесса в бляшке, и является предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений. В группу вошли пациенты со стабильной стенокардией напряжения II-III классов, в связи с чем, мы наблюдали повышение уровня С-реактивного белка.
После проведенного лечения амиодароном и триметазидином наблюдалось его статистически значимое уменьшение (см. график 2) до 2,12±0,174мг/л (р 0,05), что свидетельствует о снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 2 группы. Во 2 группу вошли 15 пациентов, у которых изначально при первичном суточном мониторировании ЭКГ количество нарушений ритма было зарегистрировано меньше. Так в этой группе одиночная желудочковая экстрасистолия регистрировалась у 13 (86,7%) человек, после 8 недельной терапии триметазидином одиночная желудочковая экстрасистолия регистрировались у 8 (53,3%). Число одиночных желудочковых экстрасистол по результатам первичного суточного мониторирования ЭКГ составило в среднем 187±49,77 за сутки, а после лечения триметазидином статистически достоверно снизилось (см. диаграмма 5) до 29,53±12,96 за сутки (р=0,02).
Диаграмма 5. Динамика изменений частоты нарушений ритма до и после лечения во 2 группе Парная желудочковая экстрасистолия и групповая желудочковая экстрасистолия в этой группе не регистрировались как на первичном суточном мониторировании ЭКГ, так и после проведенного лечения триметазидином.
Частота одиночных наджелудочковых экстрасистол не менялась и регистрировалась у 15 пациентов (100%) исходно и после лечения триметазидином также регистрировала у 15 пациентов (100%).
В тоже время нужно отметить, что число одиночных наджелудочковых экстрасистол по результатам первичного суточного мониторирования ЭКГ составила в среднем по группе 609,2±216,91 за сутки, а после лечения триметазидином достоверно уменьшилось до
Парная наджелудочковая экстрасистолия в этой группе, до начала лечения, регистрировалась у 4 (26,67%) пациентов, а после назначения триметазидина через 8 недель, только у 2 (13,3%). Вместе с тем отмечено снижение их частоты, так если в среднем по группе до начала лечения составило 6,73±6,66, то после терапии 0,33±0,16 за сутки (р=1,00).
Групповая наджелудочковая экстрасистолия исходно регистрировалась у 4 (26,67%) пациентов, а к концу 8-ой недели у 1 (6,67%) пациента. При этом отмечалась тенденция к уменьшению их частоты, так при первичном суточном мониторировании ЭКГ в среднем по группе зарегистрировано 14,6±10,9 за сутки, после окончания лечения 0,2±0,2 за сутки (р=0,07).
Парасистолия у пациентов этой группы при суточном мониторировании ЭКГ как исходно, так и после проведенного лечения триметазидином не регистрировалась.
Следует отметить, что пароксизмы фибрилляции предсердий в этой группе исходно были зарегистрированы у 7 (47%) пациентов, но они были
Диаграмма 6.Частота пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов 2 группы до лечения не продолжительными и длились до нескольких минут (см. диаграмма 6). После проведенного лечения триметазидином, пароксизмы фибрилляции предсердий регистрировались лишь у 3 пациентов (25%) (р 0,05), которые в свою очередь были непродолжительными и состояли из 15-30 комплексов (см. диаграмма 7).
Динамика изменений интервала QTу пациентов 2 группы. Продолжительность интервала QT, отражающая время реполяризации желудочков сердца, во 2 группе до и после проведенного лечения триметазидином не превышала максимальных значений. Среднее значение интервала QT до назначения лечения составило 0,387±0,007 с и после проведенного лечения через 8 недель практически не изменилось (см. табл. 8) и составило и 0,393±0,007 с (р=0,379).
Интервал QTс, который был рассчитан по формуле Баззета, также не имел существенных различий. При этом среднее значение продолжительности корригированного интервала QT и до лечения составило 0,397±0,008 с, после 7 дней приема триметазидин среднее значение составляло 0,399±0,008 с (р=0,838), а через 8 недель 0,391±0,006 с (р=0,128).
Динамика лабораторных показателей во 2 группе до и после лечения
Пациентке был назначен амиодарон в насыщающей дозе 600 мг в сутки. На 3 сутки отмечено восстановление синусового ритма. На ЭКГ регистрировался синусовый ритм, продолжительность интервала RR 0,720 с, продолжительность интервала QT 0,400 с, QTс 0,470 с, DQT 0,040 с. Также пациентка получала эналаприл, амлодипин, кардикет, тромбо АСС и варфарин под контролем коагулограммы. После восстановления ритма через 3 дня пациентке выполнено суточное мониторирование ЭКГ, по результатам которого на фоне синусового ритма выявлено 4 эпизода одиночной желудочковой экстрасистолии, 76 эпизодов одиночной наджелудочковой экстрасистолии. Пароксизмов фибрилляции предсердий зарегистрировано не было. На 7 сутки на фоне насыщающей дозы амиодарона на повторно снятой ЭКГ был зарегистрирован синусовый ритм, продолжительность интервала RR составила 1,160 с, интервала QT 0,560 с, QTc 0,520 с, DQT 0,080 с.
Затем амиодарон назначен в поддерживающей дозировке по 200 мг в сутки 5 дней, 2 дня перерыв. После чего к терапии амиодароном был добавлен триметазидин по 35 мг 2 раза в сутки.
Через 8 недель пациентка отмечала улучшение в состоянии, боли в сердце, перебои и частое сердцебиение не повторялись. При осмотре состояние удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски. Отеков нет. Частота дыхательных движений 16 в мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС 56 в мин. АД 120/80 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Диурез в норме.
На ЭКГ зарегистрирован синусовый ритм, продолжительность интервала RR 1,200 с, интервала QT 0,480 с, QTc 0,440 с, DQT 0,020 с. При повторном доплер-эхокардиографическом исследовании было выявлено: уменьшение размеров ЛП – 51 мм, КДРЛЖ – 46 мм, КСРЛЖ – 32 мм, МЖП – 18 мм, ЗСЛЖ 19 мм, ФВ увеличилась до 67 %. Давление в легочной артерии снизилось до 28 мм.рт.ст. Диастолическая дисфункция I типа. Зон нарушения локальной сократимости не выявлено. При повторном суточном мониторировании ЭКГ были зарегистрированы: 3 эпизода одиночной желудочковой экстрасистолии, 51 эпизод одиночной наджелудочковой экстрасистолии. Пароксизмов фибрилляции предсердий зарегистрировано не было.
При первичном исследовании уровня hsCRР до назначения терапии был повышен и составил 3,360 мг/л, что свидетельствует о высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений. После проведенного комплексного лечения амиодароном и триметазидином через 8 недель уровень hsCRР составил 1,210 мг/л, что близко к базовому уровню hsCRР. Также при первичном исследовании NT-proBNP отмечалось повышение до 323 пг/мл, а после проведенного отмечалось значительное снижение до160 пг/мл.
Таким образом, на фоне проводимой терапии пациентка отмечает субъективное улучшение состояния, болевой синдром не рецидивировал, нарушения ритма не беспокоили. На фоне комплексного лечения интервал QT и QTc был незначительно больше нормы (однако в динамике отмечено снижение продолжительности интервала QT и интервала QTc). При повторном суточном мониторировании ЭКГ не регистрировались пароксизмы фибрилляции предсердий, также жизнеугрожающие аритмии не были выявлены. Уменьшились размеры левого предсердия, снизилось давление в легочной артерии, возросла фракция выброса.
В анамнезе: в течение многих лет отмечает повышение артериального давления до максимальных цифр 180/90 мм.рт.ст. Постоянно принимает престариум 5 мг 1 раза в день, арифон 1,5 мг утром. Периодически отмечает дискомфорт за грудиной при умеренной физической нагрузке, купируемый приемом нитрособида. В анамнезе в течение 8 лет пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, пароксизмы рецидивировали 1-2 раза в год. При приеме амиодарона развилась аллергическая реакция. В связи с брадикардией был назначен аллапинин, но без эффекта.
Настоящее ухудшение связано с появлением частого неритмичного сердцебиения, бригадой скорой медицинской помощи был госпитализирован в отделение кардиореанимации, где произошло спонтанное восстановление синусового ритма, затем пациент был переведен в кардиологическое отделение.
Состояние пациента при осмотре: средней степени тяжести. Кожные покровы обычной окраски, умеренной влажности. Отеков нет. Грудная клетка не деформирована. При аускультации в легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в мин. Перкуторно определяется расширение границ относительной тупости сердца влево на 1 см. При аускультации тоны сердца приглушены. Ритм правильный. ЧСС 60 в мин. АД при измерении на обеих руках 130/70 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий,
безболезненный. Печень не пальпируется. Диурез в норме.
На ЭКГ при поступлении была зарегистрирована фибрилляция предсердий, частота сердечных сокращений 90 в мин. Отклонение электрической оси влево. Зарегистрирована приходящая полная блокада левой ветви пучка Гиса.
После восстановления синусового ритма на ЭКГ регистрировался синусовый ритм, продолжительность интервала RR 0,840 с, интервала QT 0,380 с, QTc 0,410 с, DQT 0,020 с. При поступлении выполнено доплер-эхокардиографическое исследование, где было выявлено увеличение размеров ЛП – 46 мм, КДРЛЖ – 57 мм, КСРЛЖ – 38 мм, МЖП – 12 мм, ЗСЛЖ 12 мм, ФВ 61% (в пределах нормы). Давление в легочной артерии повышено - 35 мм.рт.ст. Диастолическая дисфункция I типа. Зон нарушения локальной сократимости не выявлено.
После восстановления синусового ритма, было выполнено суточное мониторирование ЭКГ, где был зарегистрирован синусовый ритм, 445 эпизодов одиночной желудочковой экстрасистолии, 1344 эпизода одиночной наджелудочковой экстрасистолии. Также был выявлен короткий эпизод фибрилляции предсердий продолжительностью до 3 мин с частотой сердечных сокращений 90 в мин.
