Введение к работе
Актуальность проблемы. Паразитарные болезни сельскохозяйственных животных наносят значительный ущерб животноводству, который складывается не только из падежа животных, но и снижения мясной и молочной продуктивности, ухудшения качества шкур, шерсти и т. д. (Р. С. Шульц, Г. И. Диков, 1961, 1964; Н. В. Демидов, 1969, 1982, 1987; А. М. Сазанов, 1976, 1992; В. И. Ремез, 1991 и др.).
Защита человека и животных от эндо- и эктопаразитов требует разработки не только более совершенных лечебных и профилактических мероприятий, но и создания высокоэффективных противопаразитарных средств. В некоторых случаях особенности биологического цикла паразитов облегчают борьбу с гельминтозами с помощью технологических методов, обеспечивающих разрыв эпизоотической цепи: рациональные смены пастбищных участков, стойлово-выгульное содержание животных, биотермическое обезвреживание навоза, борьба с переносчиками возбудителей гельминтозов - собаками, кошками и грызунами. Экологически безвредные технологические методы борьбы с инвазионными болезнями весьма перспективны, но иногда их реализация затруднена из-за их высокой стоимости, невозможности использования в конкретных условиях и тогда применение противопаразитарных препаратов становится очевидным.
В настоящее время ассортимент противопаразитарных препаратов, в том числе антгельминтиков, постоянно пополняется. Основным мотивом для создания новых лекарственных средств является получение препаратов, характеризующихся высокой стабильностью, широким спектром про-тивопаразитарной активности на фоне слабовыраженных побочных явлений, экологической безопасностью и т. д.
В последние годы учеными разработаны новые противопаразитарные препараты против многих эндо- и эктопаразитов сельскохозяйственных животных с использованием в качестве действующих веществ албендазола и клозантела. Албендазол активен в отношении нематод, трематод и цестод, а клозантел высокоэффективен против фасциол, стронгилят и патогенных членистоногих (И. А. Ковалёв, 1984; Т. П. Веселова с соавт., 1986; М. Ш. Акбаев, 1995; И. А. Архипов 1997, 1998; Z. Corba et al, 1973. G. С. Coles, 1977; R. Parish et al, 1977; Y. С Williams et al 1977, 1981; S. L. Loyd et al, 1978; R. Bradley et al, 1981; S. Dobbins et al, 1982; B. Stromberg et al, 1985; R. Herd, B. Heider, 1985; K. Dash, 1986; W. Lin et al, 1991 и др.).
Однако, наряду с преимуществами перед другими препаратами, албендазол в повышенных дозах проявляет тератогенное действие и неэффективен против патогенных членистоногих, а клозантел не оказывает лечебного действия против цестод и большинства видов нематод. Следует отметить, что смешанные инвазии встречаются чаще, чем моноинвазии, поэтому, согласно современным требованиям, новые лекарственные формы препаратов должны оказывать комбинированное действие на популяции различных паразитов, обеспечивая уничтожение или элиминацию их на разных стадиях развития в организме животных.
В доступной литературе имеется многочисленные сведения об ис-
пользовании комбинации антгельминтиков (3. Д. Акушнова, 1970; В. А. Холощанов, А. П. Каргапольцев, 1975; Н. В. Демидов, 1979, 1982, 1984, 1987; О. М. Кулик, 1980) Однако их применение оправдано при наличии синергидного действия смешиваемых веществ, способствующего усилить эффективность противот разитарных компонентов или снизить их токсичность. В ином случае прі дпочтительиее моноантгельминтики с возможно более широким спектром гельминтоцидного действия. Создание новых соответствующих международным стандартам, высокоэффективных нетоксичных и экономичных лекарственных препаратов с широким спектром антгельминтного действы приоритетная задача науки и практики.
В последние годы появились сообщения (И. А. Архипов, 1990; С. В. Березкина, 1992; П. П. Диденко, 1995; А. С. Пушкарев, 1999 и др.) о создании многочисленных препаративных форм с известными антгельминтика-ми в качестве действующих веществ - фенасалом, нафтамоном, тетрамизо-лом, рафоксанидом и др., с сохранением высоких антгельминтных свойств препаратов.
Необходимо отметить, что раньше для создания комбинированных форм лекарственных препаратов использовались дефицитные пищевые наполнители: например, растительные масла, отруби, дрожжи, хлебная крошка и т. д. Опыт показывает, что известные в настоящее время цеолиты также могут с успехом применяться для этих целей в ветеринарной практике. Они инертны к химиотерапевтическим препаратам и вместе с тем являются хорошими адсорбентами различных метаболитов в организме животных.
Разработка и стандартизация новых противопаразитарных препаратов группового и индивидуального применения имеют большое значение для успешного проведения Лїїроприятий по предупреждению и ликвидации паразитарных болезней животных.
Цель и задачи исследований. Разработка новых высокоэффективных экологически безопасных препаратов предусматривает реализацию следующих основных пол іжений:
- использование в качестве действующего вещества соединений с
высокой противопаразитарной активностью;
конструирование препаратов на основе отечественной сырьевой базы;
конкурентоспособность новых лекарственных форм препаратов с лучшими аналогами зарубежных фирм.
Исходя из вышеизложенного, перед нами были поставлены следующие задачи:
- разработать и стандартизировать новые препаративные формы ал-
бендазола и клозантела с целью расширения спектра их действия;
использовать в качестве действующей основы высокоэффективные вещества и дешевые нетоксические природные наполнители;
- определить параметры острой и субхронической токсичности пред
ложенных нами новых лекарственных форм препаратов альбамелина
и клозальбена;
изучить мутагенность альбамелина, эмбриотоксические и тератогенные свойства ноьых лекарственных форм препаратов, влияние на
гемотологические, биохимические показатели крови, мочи и иммунные реакции организма;
определить остаточные количества действующих веществ в органах и тканях животных; изучить противопаразитарную активность данных препаратов.
Научная новизна. Разработаны и предложены для ветеринарной практики два новых противопаразитарных препарата: альбамелин и кло-зальбен, научная новизна которых подтверждена патентами № 2112511 от 10.07.1997 г и № 2140267 от 26.05.1998 г.
Установлено', что препараты относятся к IV классу опасности (согласно ГОСТ 12.1.007.76). Среднесмертельная доза (ЛД50) для альбамелина составляет 5488 мг/кг, а клозальбена - 14392 мг/кг.
На основании комплексных фармакотоксикологических, гематологических исследований доказано, что препараты альбамелин и клозальбен не обладают гепатотоксическим действием, змбриотоксическими и тератогенными свойтвами, а по своей противопаразитарной активности не уступают лучшим зарубежным аналогам. Выявлены высокие противопаразита-ные свойства препаратов при гельминтозах, псороптозе, гиподерматозе и эстрозе животных. Показано, что альбамелин в дозе Vi от ЛДзо, то есть 3000 мг/кг, не обладает мутагенными свойствами.
При изучении иммунотоксических свойств этих препаратов выявлено, что они являются слабыми аллергенами, незначительно угнетают гуморальное и клеточное звенья иммунитета.
Показана необходимость изучения иммунотоксических свойств противопаразитарных препаратов в целях предупреждения иммуносупрессий при предстоящей вакцинации животных против инфекционных и инвози-онных заболеваний.
Показана возможность использования цеолитов как наполнителей в композициях лекарственных препаратов.
Установлено, что для изучения универсальных проявлений взаимодействия действующих веществ (ДВ) и их наполнителей в композициях является системный анализ: физико-химические свойства композиции и каждого препарата в отдельности; токсические свойства в полном объеме и в конечном результате их эффективность при различных болезнях животных. Показано, что цеолиты, являясь универсальным адсорбентом, не изменяют эффективности альбамелина и клозальбена.
Практическое значение и внедрение. В результате проведенных исследований разработаны и предложены для ветеринарии новые эффективные лекарственные формы препаратов для лечения гельминтозов и других паразитозов у сельскохозяйственных животных. Альбамелин и клозальбен выгодно отличаются от существующих отечественных и зарубежных аналогов (например, сантела и вермитана) более высокой терапевтической эффективностью и широким спектром действия на различные классы гельминтов (нематоды, цестоды, трематоды) и патогенных членистоногих, меньшей токсичностью и более низкой стоимостью. Их производство отвечает современным требованиям охраны окружающей среды. Созданная безотходная технология может быть использована при организации новых производств аналогичных препаратов в других регионах России.
Потребителю предоставлена возможность выбора конкурентоспособной отечественной продукции і условиях широкого предложения аналогов импортного производства.
По результатам исследований разработаны:
- технические условия на альбамелин ТУ 9337-015-00483079-98
(утверждено Департамент їм ветеринарии Минсельхозпрода РФ
05.02.1998 г.);
наставление по применению альбамелина при гельминтозах сельскохозяйственных живот:ых (утверждено Главным управлением ветеринарии Минсельхоз ірода РФ от 05.02.1998 г. за №13-4-2/1163);
технические условия на клозальбен ТУ 9340-014-47611900-98 (утверждено Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода РФ от
10.11.1999 г.);
- наставление по применению клозальбена при паразитарных забо
леваниях сельскохозяйстьенных животных (утверждено Главным
управлением ветеринарии Минсельхозпрода РФ от 10.11.1999 г. за
№13-4-2/1783).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на следующих научно-практических конференциях:
-
Международном координационном совещании "Экологические проблемы патологии, фармако-.огии и терапии животных" (Воронеж, 1997).
-
Актуальные вопросы к одицинской паразитологии (Санкт-Петербург, 1998).
-
Конференции, посвященной 70-летию клинических кафедр г. Витебск, 14-15 апреля 1998 г.
-
X международной межвузовской конференции "Новые фармакологические средства в ветерин; пии" (Санкт-Петербург, 1998, июнь).
-
Современные аспекты ресу{ осберегающих технологий производства и переработки продукции -сивотноводства (Волгоград, 1998).
-
XI международной, межвузовской конференции "Новые ветеринарные препараты и кормовые убавки" (Санкт-Петербург, 1999).
-
Ученом совете ВГНКИ (199-, 1997, 1998, 1999 гг).
-
Разработанные препараты демонстрировались на ВВЦ России. Основные положения, выносимые на защиту:
-
Теоретическое обоснование для создания новых препаративных форм албендазола и клозантсла;
-
Фармакототоксикологическ^ія оценка альбамелина и его противопа-разитарная эффективность.
-
Фармакототоксикологическгл оценка клозальбена и его противопа-разитарная эффективность.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, с изложением основных положений и выводов по изучаемым вопросам; получено 2 патента.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста, включает 86 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, включающих 5 разде-
