Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Остеопороз, как осложнение в лечении рака предстательной железы (обзор литературы) 11
1.1. Эпидемиология рака предстательной железы 11
1.2. Этиология и патогенез рака предстательной железы 16
1.3. Диагностика рака предстательной железы 30
1.4. Современные взгляды на терапию рака предстательной железы 34
1.5. Эпидемиология и патогенез остеопороза 37
1.6. Диагностика остеопороза 48
Глава II. Общая характеристика клинических наблюдений и методы обследования больных 60
2.1. Характеристика клинических наблюдений 60
2.2. Методы обследования больных 65
2.3. Лучевые методы исследования 67
2.4. Статистическая обработка полученных данных 69
Глава III. Биохимические показатели и уровни гормонов у больных раком предстательной железы 71
3.1. Уровень тестостерона крови у больных раком предстательной железы 71
3.2. Уровень мочевины и креатинина у больных раком простаты 73
3.3. Уровень кальция крови у больных раком предстательной железы 74
3.4. Уровень фосфора крови у больных раком предстательной железы 80
3.5. Уровень паратиреоидного гормона у больных раком простаты 83
Глава IV. Состояние костной ткани у больных раком предстательной железы 87
4.1. Рентгеноморфометрическое обследование больных раком предстательной железы 87
4.2. Денситометрия костей скелета у больных раком предстательной железы 94
4.2.1.Влияние методов андрогенной депривации на состояние костной ткани 94
4.2.2. Влияние длительности андрогенной депривации на состояние остной ткани 95
4.2.3. Взаимосвязь возраста больных раком предстательной железы и состояния костной ткани 99
Глава V. Динамика состояния костной ткани у больных раком предстательной железы 102
5.1. Динамика состояния костной ткани у больных раком предстательной железы с изначально нормальной минеральной плотностью костной ткани 102
5.2. Динамика состояния костной ткани у больных раком предстательной железы с остеопенией 103
5.3. Динамика состояния костной ткани у больных с остеопорозом 105
5.4. Динамика состояния костной ткани у пациентов в группе сравнения 108
Глава VI. Профилактика остеопороза у больных раком предстательной жедлезы 110
6.1.Применение препаратов кальция у больных раком предстательной железы с остеопорозом 111
6.2. Применение бисфосфонатов и препаратов кальция у больных раком предстательной железы с остеопорозом 113
Заключение 116
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список литературы 1
- Диагностика рака предстательной железы
- Лучевые методы исследования
- Уровень мочевины и креатинина у больных раком простаты
- Денситометрия костей скелета у больных раком предстательной железы
Диагностика рака предстательной железы
Рак предстательной железы является широко распространенным заболеванием. Заболеваемость и доля РПЖ в структуре онкологической патологии может существенно различаться, а зависимости от страны или региона [255]. В России РПЖ находится на 6 месте по частоте среди онкологических заболеваний и составляет 4,3 %, а у мужчин старше 70 лет – 7,5 % [70].
Число выявленных случаев РПЖ неуклонно растет. Так в 1990 г. в России находилось под наблюдением 16883 больных, в 1999 г. – уже 33880. Летальность в 1990 г. составляла 23,6 %, в 1999 г. – 18,9 % [95]. Структура РПЖ среди всех онкологических заболеваний мужчин и женщин – 3,0 %, стандартизованный показатель на 100 тыс. населения обоего пола – 16,51. Среди злокачественных новообразований у мужчин РПЖ занимает 4 место и составлял 6,4 % в структуре онкологических заболеваний у мужчин в 2003 г., 6,9 % в 2004 г., 7,7% в 2005 г., 9,7 % в 2008 г [23]. Средний возраст больных с впервые установленным РПЖ в 1994 г. составил 68,8 года, в 1995 г. – 68,8 1994 г. – 68,8 года, в 2003 г. - 70,4 года, 2004 г. - 70,4 года, в 2005 г. – 70,6 года. Среднегодовой темп прироста в 2003 г. составил 6,31%, в 2004 г. – 6,42 %, в 2005 г. – 6,59 %, в 2008 г. - 7,71 % (стандартизованные показатели на 100 тыс. населения) [81, 82, 83]. По темпу прироста РПЖ занимает первое место среди злокачественных новообразований у мужчин, для сравнения – рак почки стоит на втором месте по темпу прироста у мужчин с показателем 3,2 % [70].
Заболеваемость РПЖ различается по регионам России. В 2005 г. минимальная заболеваемость – в Ингушской республике – 3,76, максимальная – в городе Москва. В Мурманской области – 29,35, в С.Петербурге – 21,34, Ленинградской области – 22,13 [23, 24]. Cтоль существенные различия по регионам России обусловлены как доступностью и качеством урологической помощи (в первую очередь доступностью лабораторного определения уровня простатического специфического антигена (ПСА), доступностью ультразвукового обследования пациентов, наличием в стационарах аппаратов и игл для биопсии предстательной железы, качеством гистологического ответа), так и качеством проведения профилактических осмотров (входит ли в профилактический осмотр посещение уролога, кто осуществляет осмотр – уролог или за уролога осмотр проводит хирург, врач общей практики, берется ли во время осмотра у пациентов кровь для определения уровня ПСА) [29, 47, 70].
Более половины больных на момент выявления имеют 3-4 стадии заболевания - из числа больных с впервые установленным РПЖ в 2003 г. больные с I – II ст. составляли 34,7 %, III ст.– 38,8 %, IV ст. – 22,8 %, стадия не установлена у 3,7 % [1, 81].
В Мурманской области в 2003 г. было 59 случаев первичной диагностики РПЖ, из них больные с I – II ст. составляли 45,8 %, III ст.– 20,3 %, IV ст. – 33,9 %, стадия не установлена у 4,3 %. Из них выявлено на профилактических осмотрах – 0 %, диагноз подтвержден морфологически в 89,8 % случаев. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза составила 27,5 %. В С.-Петербурге в 2003 г. было 545 случаев первичной диагностики РПЖ, из них больные с I – II ст. составляли 41,1 %, III ст.– 34,1 %, IV ст. – 20,0 %, стадия не установлена у 4,8 %. Из них выявлено на профилактических осмотрах – 0,7 %. Диагноз подтвержден морфологически в 75,2 % случаев. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза составила 23,5 %. В Ленинградской области в 2003 г. было 169 случаев первичной диагностики РПЖ, из них больные с I – II ст. составляли 46,2 %, III ст.– 33,1 %, IV ст. – 20,7 %. Из них выявлено на профосмотрах – 5,9 %. Диагноз подтвержден морфологически в 79,3 % случаев. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза составила 30,3 % [81].
В структуре смертности злокачественные новообразования занимают 3 место после заболеваний сердечно-сосудистой системы и травм и отравлений [110, 222]. Смертность от РПЖ по данным на 2003 г. занимала 6 место среди злокачественных новообразований с показателем 4,7 %. Опережали РПЖ опухоли трахеи, бронхов и легкого – 29,2 %, желудка – 14,9 %, мочевыделительной системы – 6,9 %, ободочной – 5,1 % и прямой кишки – 5,1 %. В 2004 г. РПЖ – так же на 6 месте с 5,1 %, в 2005 г. – 5,3 % [18, 21].
Средний возраст умерших от РПЖ в 1994 г. составил 69,8 года, в 2003 г. – 71,2 года, в 2005 г. – 71,4 года. Динамика смертности отображена в таблице 2 [18, 21, 24, 25].
Абсолютное число умерших от рака предстательной железы в России Годы 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Кол-во 5167 5281 5583 6001 6305 6436 6680 6986 7556 7467 Из таблицы видно, что за десятилетие число умерших увеличилось в полтора раза. По среднегодовому темпу прироста смертности – 5,08 % РПЖ занимает 1 место [23]. В структуре смертности у мужчин РПЖ на 4 месте с 6,2% после рака трахеи, легких и бронхов (27,8%), желудка (13,3%), мочевыделительной системы (7,1 %). В возрасте после 70 лет – уже на 3 месте с 10,4 %, опередив органы МВС [84, 85].
Среднегодовой прирост смертности по данным 2003 г. составил 2,78 %, 2004 г. – 2,9%, 2005 г. – 3,11 %. По показателю среднегодового прироста смертности РПЖ занимает 1 место среди всех онкологических заболеваний у мужчин в России [81, 82, 83].
Показатели смертности от РПЖ отличаются от таковых в разных регионах России. В 2003 г. минимальная смертность (стандартизованный показатель на 100 тыс. населения) в Чеченской республике – 0,0, Чукотском автономном округе – 0,0, Ингушской республике – 0,85, максимальная – в Магаданской области – 17,15, в Мурманской области – 16,65, в городе Москва – 11,06, в С.-Петербурге – 13,0, Ленинградской области – 9,45. В 2004 г. минимальная смертность в Ингушской республике – 2,15, максимальная – в Магаданской области – 25,13, в Мурманской области – 14,36, в городе Москва – 10,96, в С.-Петербурге – 12,62, Ленинградской области – 10,28. В 2005 г. минимальная смертность в Чукотском автономном округе – 0,0, республике Саха (Якутия) – 2,09, максимальная – в Сахалинской области – 16,31, в Мурманской области – 8,01, в городе Москва – 12,36, в С.Петербурге – 12,28, Ленинградской области – 10,84 [47, 81, 82].
Лучевые методы исследования
Отмечено, что уровень тестостерона в ткани простаты у больных РПЖ на 49,6 % превышает аналогичный показатель в сыворотке крови и на 34,6 % превышает уровень тестостерона в тканях перитуморозной зоны простаты. Происходит это за счет внегонадной продукции тестостерона и экспрессии андроген-рецепторов [114]. Так же в ткани простаты больных РПЖ происходит экспрессия УК, прогестерон-рецепторов, bcl-2, Ki-67, p53 [29].
Частичный возрастной андрогенодефицит приводит к повышению уровней соматотропного гормона, инсулина, эстрадиола, 5--ДГТ, витамина D, являющихся промоторными факторами канцерогенеза [14, 67].
Метаболизм тестостерона в организме происходит тремя путями [40, 86]:
1. Путем превращения в ДГТ под действием 5--редуктазы в яичках, придатках яичка, простате, семенных пузырьках происходит усиление его биологической активности.
2. Под действием ароматазы тестостерон конвергируется в эстрадиол в мышечной, жировой ткани, головном мозгу, молочных железах.
3. Ослабление активности тестостерона путем трансформации его под действием 5--редуктазы в 5--ДГТ и этиохоланолон и образование в печени неактивных сульфатов и глюкуранидов.
В ядре клеток-мишеней тестостерон и ДГТ связываются с АР, но аффинность ДГТ значительно выше. Комплекс АР-ДГТ связывается с геномной ДНК и стимулируют синтез мРНК, рРНК, увеличивают активность РНК-полимераз, что ведет к стимуляции белкового синтеза, активации ферментов цикла Кребса, дыхательной цепи, -глюкуронидазы [88].
Эффекты тестостерона в организме можно разделить на [14, 161, 176]: 1. Анаболические – рост мышечной массы, поддержание плотности костной ткани, стимуляция синтеза органоспецифических белков в печени, почках. 2. Андрогенные – рост и развитие половых органов, появление вторичных половых признаков. 3. Тестостерон оказывает и опосредованное влияние за счет действия его метаболита – эстрадиола, который так же регулирует половое поведение, уровни липидов в крови, поддерживает плотность костной ткани, регулирует секрецию ЛГ, ФСГ, отвечает за распределение жировой ткани [14, 221].
В предстательной железе тестостерон под воздействием 5--редуктазы превращается в ДГТ, который в 5 – 10 раз активнее тестостерона [75]. Фермент 5--редуктаза имеет два изофермента – 1 и 2 типа, в предстательной железе представлена в основном 5--редуктаза 2 типа [149]. Более 90 % тестостерона в простате конвергируется в ДГТ и там его концентрация в 5 раз выше, чем тестостерона [97]. Стимулируя пролиферацию и секреторную активность эпителия предстательной железы ДГТ, однако, не приводит к гиперплазии ПЖ, что показано при сравнении возрастной динамики объема ПЖ у здоровых мужчин и у мужчин с гипогонадизмом, которым проводилась заместительная терапия препаратами тестостерона [278].
Жалобы больного чаще всего не имеют специфического характера и относятся к так называемым симптомам нижних мочевых путей. Основную информацию при объективном осмотре несет пальцевое ректальное исследование, при котором оцениваются размеры предстательной железы, плотность, болезненность [75, 262].
Классическим признаком РПЖ является наличие узлов и неправильной формы зон уплотнений, асимметрия простаты. Рак простаты можно выявить в плотных узлах простаты в 54 % случаев, в зонах уплотнения – в 25 %, при асимметрии ПЖ – в 12 % [225]. Хотя у половины больных пальцевое ректальное исследование не выявило изменений [280]. Минусы этого исследования – нельзя выявить РПЖ в стадии Т 1, отдиференцировать стадии Т 2а, Т 2b, Т 3, а так же поздняя выявляемость рака данным методом – у 65 % обнаружение очагов уплотнения говорит о наличии нелокализованного РПЖ [63].
Инструментальные методы. Большую ценность имеет ультразвуковое исследование (УЗИ). При трансректальном исследовании оцениваются размеры и структура предстательной железы, семенных пузырьков, при трансабдоминальном – можно увидеть прорастание опухоли в мочевой пузырь, сдавление устьев мочеточников, а так же измеряется объем остаточной мочи, оценивается состояние почек [26]. УЗИ играет решающую роль при биопсии ПЖ [37].
Очаги РПЖ при трансректальном УЗИ в большинстве случаев гипоэхогенны, хотя могут быть изо- и гиперэхогенными. Можно увидеть прорастание семенных пузырьков, экстракапсулярный рост опухоли. Совершенствование аппаратов для УЗИ, применение допплерографии повышают ценность этого вида исследования (рис. 4) [158].
Уровень мочевины и креатинина у больных раком простаты
При диагностике РПЖ всем больным был выполнен следующий ряд диагностических мероприятий: сбор жалоб и анамнеза, объективный осмотр и пальцевое ректальной исследование, определение уровня ПСА крови, УЗИ органов мочевыделительной системы с определением объема остаточной мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенография легких и костей таза, спиральная компьютерная томография полости малого таза, мультифокальная биопсия предстательной железы.
После установления диагноза пациент направлялся на онкологический консилиум в ГОБУЗ «Мурманский областной онкологический диспансер», где определялась тактика лечения и назначалась соответствующая терапия. Дальнейшее наблюдение за пациентами осуществлялось урологом в поликлинике по месту жительства и онкологом ГОБУЗ «Мурманский областной онкологический диспансер».
Из пациентов с установленным диагнозом РПЖ был проведен отбор больных, которые подверглись билатеральной орхидэктомии либо получали агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Критериями отбора были: длительность получаемой терапии не менее 1 года, отсутствие костных метастазов по данным радиоизотопной сцинтиграфии костей скелета, нормальный уровень паратиреоидного гормона. В группу не включались пациенты, принимающие стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом, инсулин-зависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией, перенесшие резекцию желудка.
Клинические данные включали жалобы пациента, тщательно собранный анамнез жизни и анамнез болезни, а так же данные физикального обследования, включая пальцевое ректальное исследование. Во внимание принимался синдром боли в спине - длительность боли, ее интенсивность, необходимость принимать обезболивающие препараты, а так же акцентировалось внимание на то, уменьшился ли рост пациента и если да, то на сколько.
Из лабораторных методов исследования применялись: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (в том числе уровень кальция, фосфора, мочевины, креатинина), определение уровня общего тестостерона в крови и уровня общего ПСА антигена, определение уровня ПТГ. Анализы брались натощак, перед забором анализа крови на ПСА у пациентов было пятидневное половое воздержание и исключалось пальцевое ректальное исследование простаты. Биохимический анализ крови и определение содержания тестостерона в крови выполнялось с периодичностью раз в 3 месяца. Биохимические анализы крови выполнялись в лаборатории МБУЗ «Городская поликлиника № 7», анализ крови на МСА, тестостерон и паратиреоидный гормон – в лаборатории ГОБУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина».
Пациенты группы сравнения анкетировались – собирались их жалобы, проводилось физикальное обследование, осуществлялись анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, определялись уровни паратиреоидного гормона, общего тестостерона крови, простат-специфического антигена.
Лучевые методы исследования.
Всем больным было выполнено ультразвуковое исследование органов мочевыделительной системы с определением объема остаточной мочи. Подготовка больного – исследование проводилось натощак с полным мочевым пузырем. Независимо от исходного уровня и динамики ПСА во время лечения (даже больным с исходно низким уровнем ПСА и с тенденцией его снижения во время лечения) всем пациентам для исключения метастазирования РПЖ в кости была выполнена радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета с препаратом Тс-99. Подготовки данное исследование не требовало. Радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета выполнялась в отделении рентгенологии ГОАУЗ «Мурманский областной консультативно диагностический центр» на аппарате General Electric Infinio (США). Накопление радиоизотопного фармпрепарата в костях более 30 % по сравнению с другими костями трактовалось, как метастаз. Больные РПЖ с метастазами в кости не включались в исследование. Всем пациентам была выполнена рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в двух проекциях с целью обнаружения компрессионных переломов позвонков.
Денситометрия костей скелета у больных раком предстательной железы
С внедрением в практику терапии РПЖ аналогов ЛГ-РГ, практически полностью прекратилось использование эстрогенов, а так же значительно уменьшилось количество двусторонней орхидэктомии при лечении РПЖ. В связи с этим значительно сократилось число осложнений проводимой терапии, таких, как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, эмболия легочной артерии, гинекомастия, потеря либидо при терапии эстрогенами и утрата либидо, импотенция, остеопороз при двусторонней орхидэктомии.
Однако применение аналогов ЛГ-РГ, как и билатеральная орхидэктомия, имеет одним из своих осложнений нарушение метаболизма костной ткани, приводящее к ускоренной резорбции кости и развитию остеопороза.
С целью выяснения актуальности проблемы остеопороза у больных РПЖ, перенесших билатеральную орхидэктомию, а так же получавших терапию аналогами ЛГРГ было проведено обследование данных больных, включавшее изучение биохимических показателей, рентгенографическое исследование позвоночника и денситометрию костей скелета.
Исследованию подверглись 245 пациентов - 125 больных РПЖ, получавших терапию в отделении урологии ГОБУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина» и ГОБУЗ «Мурманский областной онкологический диспансер» в период с 2005 по 2010 год. Среди них было 82 пациента, получавших консервативную терапию аналогом ЛГ-РГ Золадексом и 43 больных, перенесших двустороннюю орхидэктомию. Возраст больных был от 58 до 78 лет. Длительность андрогенной блокады до момента исследования составляла от 1 до 5 лет. Критериями отбора больных РПЖ были: отсутствие костных метастазов по данным радиоизотопной сцинтиграфии костей скелета, нормальный уровень паратиреоидного гормона, в группу не включались пациенты, принимающие стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом, инсулинзависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией, перенесшие резекцию желудка. Группу сравнения составили 120 мужчин, возраст которых был от 56 до 76 лет. Критериями отбора в контрольную группу был нормальный уровень парат-гормона, в группу не включались пациенты, принимающие стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, антиконвульсанты, антациды, содержащие алюминий, иммунодепрессанты, агонисты гонадотропин рилизинг гормона, пациенты, страдающие болезнью или синдромом Иценко Кушинга, тиреотоксикозом, инсулинзависимым сахарным диабетом, заболеваниями крови, хронической почечной недостаточностью, ревматическими заболеваниями, мальабсорбцией, перенесшие резекцию желудка.
В настоящее время проблема остеопороза, как осложнения андрогенной депривации у больных РПЖ, изучается зарубежными авторами. Ряд публикаций признает актуальным данное осложнений. Однако приводимые данные риска развития остеопороза у больных РПЖ довольно существенно отличаются. Так же разнятся данные по скорости потери минеральной плотности костной ткани на фоне проводимой терапии, практически нет информации о степени влияния на метаболизм костной ткани метода андрогенной депривации. Тема остеопороза у больных РПЖ практически не освещена в русскоязычной литературе.
В работе была предпринята попытка оценить актуальность данной проблемы, выяснить, есть ли различия влияния на метаболизм костной ткани различных способов андрогенной аблации, оценить скорость потери костной массы у больных РПЖ, оценить, могут ли быть диагностически значимы биохимические показатели и коррелируют ли они с данными денситометрии костей скелета, разработать методы профилактики остеопороза у больных РПЖ.
Оценка состояния МПКТ проводилась у больных РПЖ в зависимости от метода получаемой терапии (двусторонняя орхидэктомия или консервативная терапия золадексом), длительности андрогенной депривации и возраста.
Всем наблюдаемым больным были выполнены клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (в том числе уровень кальция, фосфора, мочевины, креатинина), определение уровня общего тестостерона крови, паратиреоидного гормона крови, рентгенографическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника в 2 проекциях, денситометрия костей скелета. Исследования были повторены через год для оценки динамики состояния костной ткани. Пациенты группы сравнения были обследованы по такой же схеме и через год у них так же было проведено динамическое исследование.
Денситометрия костей скелета проводилась в отделении рентгенологии ГОАУЗ «Мурманский областной консультативно-диагностический центр» на двухэнергентическом рентгеновском денситометре General Electric Lunar Prodigy (США).
Уровень тестостерона крови был сниженным у всех больных РПЖ. У пациентов, получавших терапию золадексом этот показатель в среднем составил 0,9 ± 0,11 нмоль/л, у больных, перенесших двустороннюю орхидэктомию – 0,5 ± 0,12 нмоль/л. Таким образом у пациентов, перенесших двустороннюю орхидэктомию уровень тестостерона был несколько ниже (в среднем на 0,4 нмоль/л), чем у пациентов, получающих Золадекс.
