Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Значение неспецифической системной воспалительной реакции в патогенезе критических состояний 17
1.2. Основные закономерности формирования синдрома системной воспалительной реакции 19
1.2.1. Формирование эндогенной интоксикации при системной воспалительной реакции 23
1.2.2.Активация протеолитических реакций при системной воспалительной реакции 29
1.2.3. Активация свободнорадикальных процессов при системной
воспалительной реакции 37
1.2.4. Коагуляция, фибринолиз, клетки крови, особенности их
функционирования при системной воспалительной реакции 42
1.3. Возможные пути фармакологической коррекции синдрома системной воспалительной реакции и эндогенной интоксикации 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 56
2.1. Общая характеристика обследованных больных 56
2.1.1.Больные с острыми отравлениями нейролептиками 58
2.1.2. Больные с острыми отравлениями веществами наркотического действия 60
2.2. Методы определения токсикантов в биосредах 61
2.3. Клинические методы оценки тяжести состояния и синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями 61
2.4.Инструментальные методы исследований 64
2.5. Лабораторные методы исследования 65
2.5.1. Лабораторные методы исследования активности воспалительного процесса 67
2.5.2. Биохимическое исследование крови 69
2.5.3.Оценка парциального напряжения О2 и СО2 в артериальной и венозной крови у больных с острыми отравлениями 69
2.5.4.Методы оценки степени тяжести эндогенной интоксикации 70
2.5.5. Методы оценки гемостаза 72
2.5.6. Микробиологическая диагностика 72
2.6. Методы статистической обработки результатов исследований 73
ГЛАВА 3. Исследование диагностических критериев синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейролептикам (результаты собственных исследований) 74
3.1. Клинические проявления синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями нейролептиками 75
3.2. Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 79
3.3. Формирование и течение гипоксии, эндотоксикоза при острых отравлениях нейролептиками тяжелой степени 91
3.4. Система гемостаза и фибринолиза у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 98
3.5. Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и исхода острых отравлений
нейролептиками на основе оценки уровня воспаления 111
ГЛАВА 4. Исследование диагностических критериев синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами наркотического действия (результаты собственных исследований) 117
4.1 Клинические проявления синдрома системной воспалительной реакцииу больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия 122
4.2. Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия 124
4.3. Формирование и течение гипоксии и эндотоксикоза у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия тяжелой степени 136
4.4. Система гемостаза и фибринолиза у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия 142
4.5. Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и исхода острых отравлений веществами наркотического действия на основе оценки уровня воспаления 152
ГЛАВА 5. Исследование эффективности синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты в составе комплексной консервативной терапии у больных с острыми отравлениями нейролептиками (результаты собственных исследований) 162
5.1. Влияние синтетического ингибитора протеолиза ПАМБК на клиническое течение острых отравлений нейролептиками 165
5.2. Влияние синтетического ингибитора протеолиза пара-
аминометилбензойной кислоты на биохимические показатели и показатели гемостаза у больных с острыми отравлениями нейролептиками 170
5.3. Влияние применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты на течение эндогенной интоксикации убольных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 173
Заключение 184
Выводы 213
Практические рекомендации 215
Перспективы дальнейшей разработки темы
- Основные закономерности формирования синдрома системной воспалительной реакции
- Клинические методы оценки тяжести состояния и синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями
- Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени
- Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия
Основные закономерности формирования синдрома системной воспалительной реакции
Сегодня имеются все основания утверждать, что в основе неблагоприятного исхода течения гнойных осложнений лежит формирование генерализованного или системного воспаления, инициированного гипоксией смешанного генеза, инфекционным агентом, неконтролируемой продукцией и распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов, активация кининов и цитокинов, повышение сосудистой проницаемости, увеличение вязкости крови и микротромбообразование (Кузин М.И., 2000; Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., 2004; Козлов В.К., 2006; Гусев Е.Ю. и соавт., 2007, 2009, 2014; Черешнев В.А. и соавт., 2002, 2004).
Системная воспалительная реакция на определенном этапе развития теряет свою защитную роль, трансформируется в системное воспаление и приводит к многочисленным нарушениям как на клеточном, так и на органном уровнях (Гусев Е.Ю. и соавт., 2007; Левит Д.А. и соавт., 2007).
Наряду со специфическими механизмами повреждающего действия ядов в танатогенезе острых отравлений большое значение имеют неспецифические реакции организма на первичное повреждение. По мнению С.Н.Голикова (1986), «узловым вопросом химической патологии продолжает оставаться соотношение специфического и неспецифического в действии ядов. Несмотря на то, что оба эти понятия относятся к числу наиболее употребляемых в токсикологии, полной ясности в понимании их значений до сих пор нет».
Острые отравления представляют собой острую химическую травму, развивающуюся вследствие внедрения в организм токсической дозы чужеродного химического вещества (Лужников Е.А., 2000, 2008). В начальный период интоксикации тяжесть состояния больных обуславливается, главным 8 образом, специфическим действием яда. Для веществ нейротропного действия это дейстие проявляется в депримирующем воздействии на функции центральной нервной системы. При этом одновременно включаются патологические механизмы, которые не имеют «химической» специфичности.
В связи с этим Е.А.Лужников (2000) предложил выделять две фазы острых отравлений: токсикогенную и соматогенную. В результате экзогенного острого отравления развивается «химическая болезнь» (ХБ) (Голиков С.Н., 1986), течение которой характеризуется стадийностью клинических проявлений. В токсикогенной стадии ХБ, характеризующейся наличием токсического агента в плазме крови, тяжесть состояния больных обусловлена, главным образом, специфическим действием яда. После полного удаления токсиканта из организма в результате его инактивации и/или элиминации из тканей развивается вторая стадия ХБ – соматогенная. В этой стадии болезни клинические проявления отравления утрачивают специфические черты, и формируется клиническая картина, характерная для критических состояний любой этиологии, представляющих угрозу жизни пациентов. По этой причине в клинической токсикологии часто используются такие термины, как «химическая болезнь» и «химическая травма», подчеркивающие общность проблем токсикологии и других ветвей клинической медицины (Голиков С.Н., 1986).
В данном разделе рассматриваются неспецифические реакции организма на повреждение при критических состояниях, вызванных острыми отравлениями, на основе современных представлений о «системном воспалении», концепции, не применявшейся до сих пор для анализа танатогенеза острых отравлений. 9
В 1992 году американский исследователь R.C.Bone объединил тождественно протекающие процессы при исходно различной патологии единым понятием «синдромом системного воспалительного ответа» (SIRS -systemic inflammatory response syndrome) и дал ему патогенетическую и клиническую характеристику (Bone R.C., 1992).
По предложению R.C.Bone наличие ССВР можно установить, основываясь на выявлении, по крайней мере, двух из четырех используемых клинико-лабораторных критериев: температуры (выше 38 оС или ниже 36 оС); тахикардии (более 90 ударов в минуту); тахипное (более 20 дыхательных движений в минуту); количеству лейкоцитов (более 12 х 109/мл или менее 4 х 109/мл), или содержание палочкоядерных сегментоядерных лейкоцитов более 10% (Bone R.C., 1992).
Очень скоро стало ясно, что сходные патогенетические механизмы лежат в основе развития критических состояний немикробной этиологии: механическая травма («травматическая болезнь»), ожоги («ожоговая болезнь»), состояние после клинической смерти («постреанимационная болезнь») и т.д. Слово «болезнь» здесь означает реактивное состояние, реакцию на повреждение, то есть то же самое, что и термин «химическая болезнь» применительно к острым отравлениям.
В монографии «Этюды критической медицины» А.П.Зильбер (1995) делает следующее заключение: «С нашей точки зрения, в основе патогенеза критических состояний лежит грандиозный разгул медиаторов иммунной системы». Автор еще не использует термин «системное воспаление», но под медиаторами иммунной системы подразумеваются именно медиаторы воспаления. 0
Предполагалось, что SIRS может вызывать местная и системная инфекция, травма, ожоги или асептические воспалительные реакции, такие как неинфицированный некроз. Этот предложенный термин включает комплексные изменения при системной активации воспалительных реакций независимо от причины, его вызвавшей (Bone R.C., 1992, 1996, 1997).
В русскоязычной транскрипции – синдром системной воспалительной реакции – ССВР.
В 1992 году состоялась согласительная конференция ACCP/SCCM (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference), на которой пришли к пониманию единства патофизиологических механизмов системного воспаления при инфекционной и неинфекционной этиологии, приняли и утвердили терминологию, критерии диагностики и классификации сепсиса, получившие широкое распространение во всем мире и используемые до сих пор. На конференции были предложены определения, на основании которых осуществляется диагностика сепсиса (Лебедев Н.В., Климов А.Е., 2006; Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2013).
В соответствии с представленными рекомендациями инфекция определена как микробиологический феномен, характеризующийся воспалительным ответом на присутствие микроорганизмов или их инвазию в стерильные ткани. Сепсис являет собой системную воспалительную реакцию при наличии очага инфекции. При тяжелом сепсисе присоединяются признаки полиорганной недостаточности. Если развивается персистирующая артериальная гипотензия, требующая применения катехоламинов, то используется термин «септический шок» (Останин А.А. и соавт., 2002; Гельфанд Б.Р. и соавт., 2004; Савельев В.С., 2013).
На IV согласительной конференции Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ) (г. Калуга, 2004) было проведено обсуждение и приняты рекомендации по улучшению диагностики и качества лечения больных с сепсисом (Таблица 1).
Клинические методы оценки тяжести состояния и синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями
Поскольку калликреин и плазмин являются ключевыми протеолитическими ферментами при воспалении (Гомазков О.А. и соавт., 1982, 1996), их следует рассмотреть подробнее. Калликреин плазмы крови является компонентом так называемой контактной системы, которая первоначально рассматривалась как «внутренний путь» активации свертывания крови. В настоящее время все большее число специалистов склоняется к мнению, что такая активация происходит in vitro, в то время как не in vivo контактная система в тромбообразовании не участвует (Schmaier A.H., 2008). Компонентами контактной системы является фактор Хагемана (F-XII), плазменный предшественник тромбопластина (F-XI), прекалликреин и высокомолекулярный кининоген (ВМК).
Во время контакта с отрицательно заряженной поверхностью F-XII изменяет конформацию и превращается в активную протеазу (F-XIIa), субстратом которой является прекалликреин и F-XI. Прекалликреин после частичного протеолиза превращается в калликреин, способный протеолитически активировать дополнительные количества F-XII, расщеплять ВМК с образованием брадикинина и активировать плазминоген с образованием плазмина. Активацию плазминогена вызывает так же F-XIIa и высвобождаемый из эндотелиальных клеток под действием брадикинина тканевой (tPA) активатор плазминогена, имеющий высокое сродство к фибрину. Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) к фибрину сродства не имеет и активирует плазминоген в комплексе с соответствующими рецепторами (uPAR) на поверхности клеток. Плазмин дополнительно активирует F-XII, прекалликреин и про-uPA. Таким образом, при первичной активации F-XII или 2 калликреина происходит самоусиление протеолитической активации всех компонентов контактной системы с образованием медиатора воспаления – брадикинина – и мощного мультифункционального протеолитического фермента – плазмина. Плазмин сам способен активировать моноциты (Syrovets T. et al., 1997) и нейтрофилы (Cao D. et al., 1995), а образующиеся под его действием продукты частичного протеолиза (деградации) фибриногена/фибрина являются сильными медиаторами воспаления (Leavell K.J. et al., 1999).
Специфическим ингибитором F-XII, F-XI и калликреина является, так называемый, Cl-ингибитор, что сближает контактную систему с другим протеолитическим каскадом – системой комплемента. Активация ферментов контактной системы приводит к одновременной активации ферментов системы комплемента и наоборот. И та, и другая системы направлены на детектирование чужеродных организму веществ, например, компонентов микробных оболочек. Обе системы активируются в условиях ацидоза (Sonntag J. et al., 1998).
Таким образом, контактную систему можно рассматривать в качестве одного из механизмов неспецифической резистентности. Давно известа роль калликреин-кининовой системы в воспалении. Брадикинин – медиатор воспаления, повышающий проницаемость эндотелия для белков (отек), расширяющий сосуды путем увеличения продукции эндотелием NO (гиперемия), раздражающий чувствительные нервные окончания (боль) и др. (Sarker et al., M.H. 2000). Эти механизмы имеют важное значение в патогенезе полиорганной недостаточности и шока (Sugimoto K. et al., 1998).
При гипоксии происходит активация всех протеолитических каскадов плазмы крови: калликреин-кининовой, коагуляционной, фибринолитической и системы комплемента. Многие продукты частичного протеолиза оказались физиологически активными соединениями, медиаторами или модуляторами воспаления. Катепсин В является активатором uPA, запуская таким образом, генерацию плазмина (Kobayashi H. et al., 1991). Плазмин активирует так же 3 металлопротеазы, ответственные за разрушение межклеточного маткрикса, в частности, при воспалительных процессах в нервной ткани (Cuzner M.L., Opdenakker G., 1999). При судорогах, вызванных каинатом (Masos Т., Miskin R., 1997) нейрональные повреждения обусловлены активацией плазмина. Эти факты представляют значительный интерес в связи с развитием судорожного синдрома при отравлении ФОС.
Интересно, что большая часть идентифицированных по химическому составу «средних молекул» представляет собой фрагменты белков соединительной ткани – коллагена, эластина, ламелина и других – и фибриногена/фибрина (Abico T. et al., 1979), то есть продуцируются плазмином прямо или косвенно, через активацию металлопротеаз. Внутривенное введение ингибитора плазмина и калликреина – трасилола – в опытах на животных значительно замедляет нарастание концентрации «средних молекул». Это позволило предположить, что описанные выше протеолитические системы принимают самое непосредственное участие в генерации субстратов эндогенной интоксикации.
В работе В.А.Ильиной (1998) у больных с тяжелой травмой и кровопотерей выявлена прямая связь между степенью эндогенной интоксикации, тяжестью шока, развитием острого повреждения легких, с одной стороны, и уровнем активации калликреин-кининовой системы и перекисного окисления липидов, с другой. Установлено, что положительная артерио-венозная разница по показателям калликреин-кининовой системы, перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации коррелирует с наблагоприятным исходом. Важно подчеркнуть, что все эти эффекты развиваются очень быстро, так как выявляются у больных уже на догоспитальном этапе (Ильина В.А., 1998).
Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени
Гематологическое исследование Общеклинический анализ крови выполнен на автоматическом анализаторе КХ–21 (Sismex) и включал определение количества эритроцитов, ретикулоцитов, гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH), средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC), ширины распределения эритроцитов по объему (RDW), количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа популяций лейкоцитов крови (нейтрофильных гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов), количества тромбоцитов. Визуальным 8 микроскопическим методом исследования окрашенных мазков подсчитывалась лейкоцитарная формула, что позволяло выявить наличие регенераторного лейкоцитарного сдвига в виде увеличения отношения палочкоядерных нейтрофилов к общему числу лейкоцитов более 6%. Иммунологические методы исследования Содержание цитокинов в сыворотке крови определяли методом ИФА (тест-системы Bender Systems, eBioscience, Austria и тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск); Определение в крови концентрации прокальцитонина (ПКТ) проводили количественным иммунолюминометрическим методом (набор «БРАМС АГ», Германия) на приборе «Lumat LB 9507» (Германия).
Исследование оксидантной активности клеток крови (хемилюминесцентный метод) Хемилюминесценция (ХЛ) представляет собой эмиссию света в результате превращений энергии в ходе химической реакции в мембранах клеток. ХЛ крови отражает интенсивность окислительного метаболизма клеток и выделение ими окислителей (активных радикалов кислорода) во внеклеточную среду. Люминолопосредованная ХЛ лейкоцитов крови характеризует активность комплекса «миелопероксидаза-перекись водорода» как одного из важнейших факторов бактерицидности и цитотоксичности лейкоцитов.
Исследовали хемилюминесценцию цельной крови. (Арутюнян А.В. и соавт., 2000). Измеряли люминолопосредованное (раствор люминола 1х10-4М) спонтанное свечение клеток крови в течение часа с интервалом 10 мин при 9
37С на люминометре 1251, BIO – ORBIT (Финляндия). Учет и измерение результатов производили в автоматическом режиме на персональном компьютере с помощью программы «PHAGOCYTOSIS». Уровень ХЛ оценивали по величине пика ХЛ (в мВ) и сумме показателей в течение 60 минут. Спонтанная хемилюминисценция (СХЛ) крови отражает уровень продукции супероксидов и бактерицидность активированных лейкоцитов крови.
Биохимическое исследование крови Биохимический анализ крови (определение общего белка, глюкозы, билирубина, креатинина и мочевины, активности трансаминаз АлТ, АсТ, электролитов плазмы) проводился аппаратным методом (прибор ARCHITECT, США). Концентрацию фибриногена определяли хронометрическим методом по Клауссу с использованием системных реагентов (STA-fibrinogen) на автоматическом анализаторе STA – Compact (Франция).
Количественное определение С-реактивного белка (СРБ), лактата в сыворотке крови проводилось иммунотурбодиметрическим методом с использованием наборов COBAS INTEGRA, на биохимическом анализаторе COBAS INTEGRA фирма Roche (Швейцария). . Оценка парциального напряжения О2 и СО2 в артериальной и венозной крови у больных с острыми отравлениями Исследования кислородного баланса и кислотно-основного состояния проводили при поступлении, на 1, 2, 3 и 5 сутки нахождения больных в 0 стационаре. Определяли парциальное напряжение О2 и СО2 в артериальной и смешанной венозной крови, pH артериальной и смешанной венозной крови. Определение рН крови, парциального напряжения газов крови производили на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США).
Методы оценки степени тяжести эндогенной интоксикации Оценку уровня эндогенной интоксикации проводили с помощью определения одного из маркеров эндотоксемии – веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме, на эритроцитах венозной и артериальной крови и в моче по методу М.Я.Малаховой (1987).
Принцип метода основан на осаждении крупномолекулярных белков крови и мочи раствором трихлоруксусной кислоты 150 г/л и регистрации спектральной характеристики водного раствора супернатанта в зоне длин волн от 238 до 310 нм. Конечный результат расчитывали интегральным измерением площади фигуры, образованной осью абсцисс и кривой графика. Содержание пула ВНСММ выражали в условных единицах (у.е.). Анализировали формы спектрограмм, отмечая смещения максимумов длин волн, высоту расположения пиков в плазме, на эритроцитах, в моче, наличие отрыва начальных значений спектрограммы на длинах волн 238 – 242 нм.
С целью анализа спектра плазменного пула ВНСММ дополнительно рассчитывали катаболический пул (величину площади на длинах волн от 200 до 260 нм), характеризующий интенсивность катаболизма (Малахова М.Я., 1995). Содержание олигопептидов в крови и в моче
Активность протеолиза оценивали путем определения содержания олигопептидов при поступлении, в 1, 3 и 5 сутки стационарного лечения. Олигопептиды определяли методом микроопределения белка с реактивом 1
Лоури в плазме, эритроцитах смешанной венозной, артериальной крови, в моче (Малахова М.Я., 1995).
Принцип метода основан на микроопределении пептидных связей с реактивом Лоури в плазме, эритроцитах смешанной венозной, артериальной крови, моче, дающих Лоури-положительную реакцию, что позволяет количественно определить концентрацию олигопептидов и меру активности протеолитических процессов в крови. Рассчитывали концентрацию олигопептидов в растворе, сделав перерасчет на разведение и содержание в 1 л раствора (г/л). Содержание восстановленного глутатиона в крови Концентрацию восстановленного глутатиона в венозной крови определяли по методу E. Beitler (1963) и G.L. Ellman (1958) при поступлении, на 1, 3, 5 сутки стационарного лечения.
Принцип метода основан на реакции сульфгидрильных групп восстановленного глутатиона с 5,5-дитиобис-2-нитробензойной кислоты (реактив Эллмана) с образованием химического окрашенного продукта, имеющего характерный спектр поглощения с максимумом поглощения при длине волны 412 нм.
Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия
Алгоритм обследования с целью выявления риска развития септических осложнений у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени предусматривает комплексную оценку состояния больного с учетом показателей ССВР, лабораторных критериев и включает в себя следующее: при поступлении у пациентов оценивают уровень сознания, одновременно проводят электрокоагулографию артериальной и венозной крови с расчетом индекса КИЛИ, оценивают функциональное состояние органов, выполняют клинический (количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула) и биохимический (билирубин, креатинин) анализы крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
При уровне сознания более 6 баллов, положительном индексе КИЛИ, количестве признаков ССВР менее 2 баллов и количестве баллов менее 4 по SOFA, отсутствии очагов инфекции в легких делают заключение об отсутствии риска развития тяжелого сепсиса.
При уровне сознания более 6 баллов, положительном индексе КИЛИ, количестве признаков ССВР от 2 до 3, до 4 баллов по SOFA, одновременно проводят бактериологическое исследование крови и определение содержания в крови IL-6, Д-димера. С учетом полученных результатов исследований начинают предупредительную антибактериальную терапию.
При уровне сознания менее 6 баллов, наличии органной дисфункции более 4 баллов, количестве признаков ССВР более 3, отрицательном КИЛИ, проводят бактериологическое исследование крови и определение уровня IL-6, ПКТ и Д-димера. При концентрации интерлейкина-6 более 184 пг/мл и Д-димера в концентрации более 1,33 мкг/мл и выше существует высокий риск развития тяжелого сепсиса, что требует проведения коплексной терапии,
Наибольший размах величин лабораторных показателей активности воспаления и достоверность их различия между выжившими и умершими пациентами наблюдали через 1 сутки после токсического воздействия. Среди изученных нами показателей неспецифической резистентности у пострадавших с острыми отравлениями наиболее четкую связь с развитием тяжелого сепсиса (р 0,05) имели уровни IL-6, IL-10, ПКТ и Д-димера в крови пациентов (Таблица 35).
Оценку предсказательной ценности концентраций IL-6, IL-10, ПКТ, Д-димера через 1 сутки после отравления как маркеров тяжелого сепсиса и выбор их пороговых значений проводили с помощью ROC-кривых. Исследуемую выборку разбили на 2 класса: отсутствие и развитие тяжелого сепсиса. Предсказательную ценность каждого параметра оценивали по шкале значений площади под ROC–кривой (Area Under Curve – AUC), которая позволяет выделить отличное, очень хорошее и хорошее качество моделей. Чем выше показатель AUC, тем большей прогностической силой обладает модель.
При острых отравлениях нейролептиками выявлена сильно выраженная изогнутость ROС–кривой концентрации IL-6 в крови на 1 сутки после поступления пациентов в стационар с пороговым значением концентрации 184 пг/мл, т.е. хорошая предсказательная ценность развития тяжелого сепсиса (Рисунок 2). 3
Таким образом, нами были изучены как «классические» клинические критерии воспаления по классификации R.C. Bone (1992), так и лабораторные показатели: цитокиновый профиль, характеристики гемостаза и фибринолиза. Клинические признаки ССВР (тахикардия, тахипноэ, гипертермия) наблюдались у всех больных с острыми отравлениями нейролептиками. Сочетание гипоксии с бактериальной инфекций приводило к развитию сепсиса. В наиболее тяжелых случаях развивался тяжелый сепсис, что приводило к развитию полиорганной недостаточности и, в конечном итоге, к высокому риску развития летального исхода. У больных, имеющих летальный исход, количество признаков системной воспалительной реакции и органной дисфункции всегда выше по сравнению с выжившими и остается на высоком уровне на протяжении всего периода наблюдения.
Развитие ССВР в 1 сутки после острого отравления характеризовалось увеличением содержания в крови медиаторов острой фазы воспаления: цитокинов: IL-6, IL-10, белка острой фазы – СРБ, маркера активации 6 свертывания крови – Д-димера, ПКТ. В качестве диагностических критериев тяжелого сепсиса наряду с клиническими и гематологическими показателями явились увеличение содержания в сыворотке крови IL-6 в 15 раз и более, увеличение содержания в крови ПКТ в 4,6 раз и более, IL-10 в 5 раз, Д-димера в 14 раза и более. Среди изученных показателей неспецифической резистентности у пострадавших с острыми отравлениями нейролептиками наиболее четкую связь с развитием тяжелого сепсиса (р 0,05) имели уровни IL-6, IL-10, ПКТ и Д-димера в крови пациентов через 1 сутки после поступления (уровни корреляции составили r=0,54; r=0,61; r=0,59; r=0,65 соответственно). При ROC–анализе выявлена сильно выраженная изогнутость ROC – кривой для IL-6 и Д-димера в крови на 1 сутки после поступления больных в стационар с пороговыми значениями концентрации 184 пг/мл и 1,33 мкг/мл соответственно, оцененная как хорошая предсказательная ценность для развития тяжелого сепсиса (для IL-6: AUC=0,98; для Д-димера: AUC=0,88), что позволяет использовать данные лабораторные маркеры в качестве предикторов развития ТС у данной категории больных. Под влиянием стандартной детоксикационной терапии содержание С-реактивного белка в плазме крови снижается у выживших пациентов. Сохранение высоких уровней в крови С- реактивного белка свидетельствуют об отсутствии эффективности проводимой терапии и риске летального исхода. Представленные данные свидетельствуют о том, что в основе течения и исхода осложнений у больных с острыми отравлениями нейролептиками лежит синдром системной воспалительной реакции и, при наиболее тяжелых отравлениях – системное воспаление.
