Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА И КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ АМИНОСОЕДИНЕНИИ - ПОЛУПРОДУКТОВ СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ - ВЕЩЕСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 12
ГЛАВА 2Ї МЕТОДЫ ИСПОЛЬЗУЕМЬШ ДЛЯ АНАЛИЗА НОСИТЕЛЕЙ; КАТАЛИЗАТОРОВ И ПОЛУЧАЕМЫХ ПРОДУКТОВ: 31
2.1. Методы, используемые для анализа носителей и катализаторов 31
2.2. Методы испытания катализаторов и анализа получаемых продуктов. 32
2.2.1. Методика восстановления• п-нитробензоил -L -(+)-глутаминовой кислоты 32
2.2.2. Определение удельного вращения п-нитробензоил -L -(+) -глутаминовой кислоты 3 2
2.2.3; Определение конца гидрирования. 33
2.2:4. Количественное определение п-аминобензоил -L -(+)-глутаминовой кислоты; в водном растворе : 33
Глава 31 Исследование физико-химических закономерностей создания» палладиевых катализаторов гидрирования органических соединений сложной структуры для использования в синтезе лекарственных средств (субстанций)? 35
3.1. Исследование влияния природы носителя и способа нанесения палладия на активность палладиевого катализатора в гидрировании! п-нитробензоил -L -(+)-глутаминовой кислоты и 2,4-диамино-5-изнитрозо-6-оксипиримидина. 35
3 Л. 1. Исследование возможности применения в качестве носителей промышленных образцов алюмосиликатов и оксида алюминия. 35
3.2. Физико-химические исследования влияния пептизации аммиаком на текстуру поверхности оксида алюминия 56
3.2.1. Окислительно-восстановительные свойства носителей на основе пептизированного оксида алюминия. 71
3;2.2. Влияние пептизации на пористую структуру, удельную поверхность оксида алюминия. 72
3.3. Исследование влияния пептизации А1 (ОН)з солями рения на активность катализатора. 87
3.4. Теоретические аспекты синтеза хромсодержащих катализаторов. 97
Глава 4. Практическое применение предложенных подходов к синтезу катализаторов для процессов получения термолабильных органических соединений сложной структуры., 112
4.1. Разработка технологии гидрирования; в производстве полупродуктов синтеза фолиевой кислоты. 112
4.1.1. Гидрирование 2- п-нитробензоил-Е-глутаминовой кислоты (I).- 112
4.1.2. Разработка новой технологии гидрирования I на палладиевых катализаторах. 117
4.1.3; Исследование возможности использования катализатора 4% палладия на алюмосиликате для гидрирования 2,4-диамино-5- изонитрозо пиримидина (III) і 121:
4Л.4: Разработка палладиевого катализатора на основе оксида алюминия;, пептизаированного аммиаком и процесса гидрирования п-нитробензоил-L- глутаминовой кислоты на нем., 125;
4; 1.5. Разработка катализатора и новой технологии гидрирования суспензии Iі в непрерывном режиме.. 127
4.2.Разработка высокоэффективных катализаторов и процессов! синтеза производных пуринов. 134
4.2. Г. Разработка высокоэффективныъ катализаторов и процесса* в синтеза теофиллина. 134
4.2.2^ Отработка технологических параметров процесса восстановления ПК с применением муравьиной кислоты. 150
4.2.31 Усовершенствование процесса получения теофиллина. 153
4.2.311. Непрерывный процесс. 153
4.2.3.2. Сокращение стадий гидрирования III. 159
4.2.3.3. Усовершенствование катализаторов гидрирования III с применением водорода 160
4.2.4. Усовершенствование способа получения теобромина 164
4.2.4.1. Разработка процесса получения теобромина с выделением катализатора на различных стадиях синтеза (восстановление, формулирование, циклизация) 170
4.3. Разработка катализатора и технологии получения 2,6-ксилидина восстановительным аминированием 2,6 - ксиленола. 175
4.4; Разработка катализатора и технологии получения анестезина. 185
4.5.Разработка палладиевых катализаторов для процесса восстановительной конденсации D-рибозы с 3,4-ксилидином. 187
4.6; Применение разработанных носителей и катализаторов в других процессах. 189
5. Выводы 190
Список использованной литературы 192
Приложение 206
Введение к работе
Развитые индустриальные страны; и международные организации (ВОЗ, FIP, ICH, ISPE) прилагают значительные усилия по гармонизации технического регулирования в фармацевтической сфере. Европейский союз принял специальную директиву №2001/83/EG «О; своде законов сообщества в отношении лекарственных средств для человека». В реализацию данной; директивы с 1 июля;2003 года в ЕЭС действует общий технический документ, который при регистрации лекарственного средства; требует представления; большого объема по исследованию производственных процессов с доказательством получения соответствующего качества субстанций и полупродуктов при их производстве.. Жесткие: требования; Министерства здравоохранения І И социального развития; Российской Федерации, предъявляемые к качеству субстанций, нормируют примеси; в том числе следы применяемых катализаторов.
Субстанции лекарственных веществ и их полупродукты термолабильны и состоят из молекул сложной структуры. Многостадийность химического синтеза таких. соединений обуславливает необходимость использования катализаторов, например, в процессе гидрирования. В;фармацевтической промышленности в большинстве случаев применялись сплавные никелевые катализаторы или цинк в смеси с кислотой: В связи; с этим, чрезвычайно актуальными являются работы, по?созданию?катализаторов;отвечающих следующим?требованиям: высокой активностью и селективностью при низких температурах и давлении; многократностью использования? для периодических процессов? и длительным сроком службы; для! непрерывных;;: способностью к реактивации. Они; также должны обладать хорошими эксплуатационными; свойствами: прочностью; быстрым; отделением t катализатора от реакционной»массы, числом;оборотов катализатора (т.е. большим соотношением сырье: катализатор) и?др.
Важную;роль играют не только поиски;новых композиций; катализатора, но также разработка новых путей их приготовления, активации и т.п. Актуальной научной задачей является выявление основ целенаправленного синтеза палладиевых катализаторов; систематическим исследованием; физико химическими методами закономерностей изменения дизайна палладиевых катализаторов в зависимости от способа получения носителя и катализатора и его взаимосвязи с активностью катализаторов получения аминов. Решение указанных проблем позволит решить важную технологическую задачу создания технологии получения низкотемпературных палладиевых катализаторов и разработать, на. основе созданных катализаторов; энерго- и ресурсосберегающие; процессы гидрирования полупродуктов! в синтезе субстанций; с последующим внедрением полученных результатов в промышленных условиях - что внесет.важный вклад в развитие экономики страны. Работа выполнялась в соответствии с постановлением Правительства РФ от 24 июля 1998г. № 650 "О развитии медицинскошпромышленности" и с координационными планами;Минмедпрома:СССР по темам:: 1891-6461-01 "Освоение и у совершенствование производства полупродуктов синтеза лидокаина (2,6-ксилидин)"; 1891-6461-15 "Разработка и внедрение непрерывных методов в синтезе полупродуктов?для; получения лекарственных средств"; 1891-6461-02 "Разработка новых процессов и катализаторов;гидрирования суспензий в непрерывном режиме для- получения? фолиевошкислоты"; 1891-6461-01 "Разработка; и организация производства:атенолола, новокаина; анестезина, теобромина"; 6461-267 "Разработка; ш организация; производства катализаторов; для; получения? 2,6-ксилидина"; 6461-2956 "Создание научных подходов; по разработке способов реактивации палладиевых катализаторов"; 6461-275Б "Разработка; и; организация; производства: анестезина; и других: лекарственных препаратов" и др., атак же по хоздоговорам на наработку и поставку катализаторов.
Цель работы: - выявить закономерности влияния дизайна и композиционного состава катализаторов: на гидрирование; органических; соединений: сложной структуры, создать технологию получения этих катализаторов и разработать, на: основе созданных катализаторов, энерго- и: ресурсосберегающие процес сы ч гидрирования полупродуктов в і синтезе субстанций; с последующей: реализацией полученных результатов в промышленных условиях.
Задачи, решаемые для достижения поставленной пели;
1. Выбор носителей для катализаторов гидрирования. Изучение влияния количества пептизатора (аммиака) на физико-химические свойства носителя.
2. Модификация носителей; на основе оксида алюминия соединениями цезия, хрома, рения, с целью выявления : ИХ влияния на активность катализаторов гидрирования;
3. Создание высокоэффективных палладиевых катализаторов;гидрирования и технологий синтезам полупродуктов для:: процессов: получения: анестезина; лидокаина, теобромина, теофиллина, фолиевой кислоты, витамина Вг и др.
Научная новизна:.
- сформулированы» требования к: палладиевымг катализаторам; в процессах получения термолабильных органических соединений;: выявленные закономерности изменения кислотно-основных и восстановительных свойств носителей в зависимости: от природы І и количества пептизатора: дали возможность определить дизайн катализатора на стадии пропитки носителя солями палладия и его термической: обработки, установить эффекты, наблюдаемые при восстановлении ионов; двухвалентного палладия и его хлоридов, а также объяснить причины данного влияния;
- показано; что регулируя \ количество пептизатора можно направленно изменять, количество окислительно-восстановительных центров на поверхности: носителя ш кислотно-основных свойств: Вї широком интервале; рКа от -8? до» + 9,3; прш этом установлено; что? количество палладия; находящегося в виде металла, находится в прямой зависимости от количества пептизатора;
- на; примере? палладийсодержащих катализаторов, показано;, что возрастание концентрации центров с О"" ш образование: новых восстановительных центров с N-H связямт при термической обработке гидроксида1 алюминия, пептизированного аммиаком, облегчает разрыв Pd-CI связей, перевод осажденного палладия в окисную форму и восстановление Pd + до металлического состояния;
- показано, что использование пептизатора дает возможность снизить температуру восстановления» палладия, образование неактивных для низкотемпературных процессов объемных соединений, содержание активного компонента в катализаторе; обработка поверхностных соединений палладия раствором органического восстановителя углубляет процесс их восстановления, что позволяет снизить температуру десорбции водорода с 150 до 100°С и позволяет проводить реакции гидрирования нитро- и нитрозосоединений I в»интервале температур 40- 70°G;
показано, что метод термопрограммированного восстановления может быть-, использован для сравнительной оценки активности г палладиевых катализаторов, полученных на различных носителях и оценки- качества серий катализатора;:
- предложены; научные принципы создания палладиевых катализаторов: на основе: пептизированного аммиаком оксида алюминия; модифицированного солями цезия, рения- и. хрома; показаны: пути синтеза алюмохромовых катализаторов с заданным- содержанием хрома: регулируя природу (кислота: или аммиак);.количество?пептизатора, фазовый:состав носителя::А1(ОН)з, у - АЬОз,- а- А1о03, валентность вводимой: соли: хрома, можно: синтезировать катализатор с заданным соотношением трех, пяти и шестивалентного хрома на: поверхности;
- показано, что модификация палладиевого катализатора цезием: или рением увеличивает активность катализаторов;
- разработан непрерывный процесс: гидрирования: суспензий;: показано, что обработка: сырья (водной суспензии): ультразвуком, в: течение 5-20 мин до» получения?устойчивой суспензии в периодическом процессе, повышает выход целевого? продукта при: гидрировании: на 3-4%., В« непрерывном! процессе позволяет повысить, производительность процесса синтеза, например, п- аминобензоил—t-глутаминовой кислоты в два раза;
- выявлена корреляция кислотно-основных свойств, параметров пористой структуры, химического состава со стабильностью, активностью и селективностью катализаторов в реакциях синтеза аминов;
- подобраны: оптимальные технологические; параметры (соотношение сырье: катализатор, температура, давление, продолжительность процесса и др.);
- показана: перспективность концепции пептизации носителя; аммиаком и нанесенияг палладия; на; поверхность в, виде металла для создания катализаторов,, работающих: при пониженных температурах 55-65°С (ранее 90°С) и давлениях 0,1 МПа (ранее 1-4 МПа);: доказана правомерность высказанных ранее прогнозов: разработкой катализаторов для процессов получения п-аминобензоил-Е-глутаминовой кислоты( в производстве фолиевой кислоты), этилового эфира аминобензойной кислоты (в производстве анестезина), 1,3-диметил-4,5 аминоурацила (в производстве теофиллина), 2,6-ксилидина. (в производстве лидокаина), 3-метил-4,5-аминоурацила (в; производстве теобромина),, восстановительной конденсации (в производстве витамина Вг) и др.
Практическая значимость работы. Впервые разработаны:
- палладийсодержащий катализатор марки: А-12-4для процессов гидрирования? п-нитробензоил-Е-глутаминовой: кислоты,, 2,4 -диамино-5-изонитрозо-6-оксипиримидина, а также: катализатор5 А-12-6 \ для получения? полупродуктов і в синтезе дроперидола, организовано их производство на опытно-экспериментальной базе Узбекского научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. А.С.Султанова (далее УзНРїХФИ) мощностью1 50 тонн в год; катализатор марки А-12-4 внедрен: в\ производстве: фолиевой кислоты на Щелковском витаминном заводе (далее ЩВЗ);
- катализатор: марки: А-412 для: производства: теофиллина; наработаны: промышленные партии катализатора, которые использованы на ПО «Латвбио-фарм» и Курском комбинате лекарственных средств;: нарабатывали и поставляв ли по 6-9 тонн катализатора в год;
разработан непрерывный процесс гидрирования суспензий на стационарном катализаторе в производстве фолиевой кислоты, теофиллина и теобромина;.
- катализатор и непрерывный процесс получения 2,6-ксилидина из 2,6- кси- ленола на палладиевом катализаторе, модифицированным рением;
- в УзНИХФИ внедрен катализатор и способ получения анестезина из этилового эфира нитробензойной кислоты;
- для; промышленного внедрения» разработанных гетерогенных каталитических процессов на опытно-экспериментальной базе УзНИХФИ освоена технология производства оксида алюминия различной модификации и катализаторов на его основе;
- разработанные подходы к синтезу носителей и; полученные катализаторы могут быть использованы, и для; других процессов гидрирования; нитросоедине-ний, а так же, например, декарбонилировании фурфурола, носители А-26 и А-24 в синтезе полиамидов, катализатор на: носителе А-2 в очистке газовых выбросов от окислов азота и др.
Анробацияг работы; Отдельные части работы были обсуждены на первой и второй Всесоюзных конференциях::«Катализ:и каталитические процессы: в производстве химико-фармацевтических препаратов»? (г. Ташкент 1985 г. ш 1989 г.); X Всесоюзной? школе: семинаре: «Применение оптической і спектроскопии в адсорбции:и:катализе» (г. Ленинград, 1988 ,г); научно-практической конференции «Приоритетные направления! фармацевтической? науки и: практики» (г. Ташкент 1993 г); Turke konusulan ulkelter 4. Polimer. Teblig ozetleri (Abstracts) (1996, Istanbul - Turkiye);, конференция "Перспективы создания лекарственных средств на базе сырья Центральной Азии" (г. Ташкент1998) и: IX, X и XI Российские национальные конгрессы «Человек и лекарство» (2002, 2003 и 2004 гг. Москва).
По» теме диссертации? опубликовано 35 работ т получены, 8 авторских свидетельств и патентов.
Объем и структура:работы. Работа представлена на: страницах маши нописи, состоит из введения; главы, обзора литератору и постановки задачи;
главы, посвященной методам используемым при анализе носителей, катализаторов и получаемых продуктов; главы по исследованию физико-химических закономерностей создания катализаторов для процессов гидрирования органических соединений сложной структуры; главы по практическому применению предложенных подходов к синтезу катализаторов для процессов получения термолабильных органических соединений сложной структуры, выводов и списка использованной литературы.
