Введение к работе
Актуальность темы. Болезни молодняка животных остаются одной из самых сложных проблем в ветеринарии (Ю.А.Малахов, 1993; В.И.Терехов,1998; Г.Ю.Березина, 2001; А.Г.Шахов,2002; Д.А.Астахова, 2010;). Появление резистентных штаммов микроорганизмов еще более обостряет ситуацию с сохранностью молодняка сельскохозяйственных животных (Д.Г.Кудлай,1977; В.Г.Зароза, 1991; В.В.Макаров и соавт., 2000; Г.Мейнелл, 1976; А.Г.Шахов с соавт., 2000, 2003; Ю.М. Косенко, 2009;). Проблема одинаково остра в скотоводстве, свиноводстве и птицеводстве (Э.П.Карева и соавт.,2012). В России и Ростовской области в частности прилагаются усилия и затрачиваются значительные средства на восстановление и развитие молочного скотоводства (А.И.Клименко,2012). Без расширения арсенала антибактериальных и протистоцидных средств для лечения и профилактики заболеваний телят раннего возраста, трудно ожидать быстрого восстановления поголовья молочного стада. Ветеринарным специалистам необходимо иметь возможность срочно менять неэффективные средства на новые, «незнакомые» возбудителю препараты, к которым резистентность не развивается или для ее развития необходим длительный период времени. Следствием этого является необходимость синтеза и скрининга новых соединений с высокой антимикробной активностью, низкой токсичностью, недорогих, простых в применении. Разработка препаратов не антибиотической природы вновь становится перспективным направлением ветеринарной фармакологии (М.И. Кузин, 1990; В.И. Стручков с соавт., 1991; М.М. Астраханова, 1997; С.Ф. Антонов, 1999; К.В. Алексеев с соавт., 2000; А.С. Морковник с соавт. 2013). Производные азотсодержащих гетероциклов, в том числе имидазольные системы, обладают высокой и разнообразной биологической активностью вкупе с низкой токсичностью, поэтому поиск лечебных препаратов в этой области издавна и постоянно привлекают исследователей (С.С.Куколенко и соавт., 1976; М.Арзыбаев, 2002; F.N.Preston,1974).Следует подчеркнуть одно важное обстоятельство в этой проблеме: отсутствие среди используемых современных антимикробных препаратов, веществ отечественной разработки. Применяемые средства – это либо «комбитеры» из известных простых препаратов (Е.А.Ломова,1990), либо препараты зарубежного производства. Совершенно очевидно, что возникла необходимость в разработке недорогих и эффективных антимикробных средств, что и определило цель и задачи данного исследования.
Объект исследования: телята молочного периода с выраженными клиническими признаками колидиареи, а также лабораторные животные. В качестве антибактериальных препаратов использовали новые вещества из различных классов органических соединений.
Предмет исследования: антибактериальные и токсикологические свойства новых гетероциклических соединений, профилактическая и лечебная эффективность новых соединений при диареях и колибактериозе телят.
Научная гипотеза. Для усиления полезных свойств известных лекарственных препаратов используют разнообразные приемы: инкапсулирование в полимерную матрицу для пролонгированного выделения, микроизмельчение до наночастиц для изменения фармакокинетики и фармакодинамики, инкорпорирование водорастворимых препаратов в липофильную матрицу с целью доставки до нужной мишени и многое другое.
Можно предположить, что донорно-акцепторные комплексы галоген – азотсодержащий гетероцикл с пиридиновым атомом азота могут обладать полезными свойствами в сравнении со свободными галогенами.
Цель исследования. Разработать новые антибактериальные препараты и научно обосновать принципы их применения при колибактериозе новорожденных телят с учетом изученных фармако-токсикологических свойств.
Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи исследования:
1. Провести скрининг антибактериальных веществ в ряду гетероциклических азотсодержащих соединений.
2. Изучить фармако-токсикологические параметры соединений, обнаруживших высокую антибактериальную активность. Определить токсичность нового препарата для новорожденных телят в терапевтической дозе и дозах, ее превышающих.
3. Разработать лекарственные формы на основе веществ с высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью.
4. Изучить терапевтическую эффективность нового препарата при диареях и колибактериозе телят.
5. Установить профилактическую эффективность нового препарата при колибактериозе телят.
6. Предложить схему лечения колибактериоза телят с применением препарата «колицид».
Разработка «Способ получения 4,5 –дихлоримидазолов» признана изобретением и защищена патентом РФ № 2425035.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в настоящей работе данные позволили установить тот факт, что образование донорно-акцепторной связи между йодом и третичным атомом азота гетероциклов придает новым комплексам ряд существенных особенностей по сравнению с отдельными компонентами: резко снижается токсичность йода, повышается устойчивость к инактивирующим веществам, увеличивается антибактериальная активность в отношении некоторых организмов, пролонгируется действие в желудочно-кишечном тракте.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзной научно-практической конференции «Профилактика болезней сельско-хозяйственных животных и ветеринарно-санитарное обеспечение животноводческих помещений» СКЗНИВИ г. Новочеркасск, 1991 г.; на научно-практической конференции «Состояние и перспективы внедрения достижений ветеринарной науки и практики в сельско-хозяйственное производство», Вологодская НИВС, Вологда, 2002 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Повышение продуктивности сельско-хозяйственных животных и птицы на основе инновационных достижений» ГНУ СКЗНИВИ г. Новочеркасск, 2009 г; на 7-ой Всероссийской научной конференции «Химия и медицина. ОРХИМЕД» Уфа, 2009 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Научное обеспечение инновационного развития отечественного животноводства» ГНУ СКЗНИВИ г. Новочеркасск, 2011 г.; на III съезде фармакологов и токсикологов России «Актуальные проблемы ветеринарной фармакологии, токсикологии и фармации» СПбГАВМ, Санкт-Петербург, 2011 г.; на Первой Российской конференции по медицинской химии (Medchem.Russia), Москва, 8-12 сентября 2013г.
Публикации. Основные положения диссертации отражены в 23 научных работах в том числе: 8 в трудах Всероссийских конференций и съездов, 6 в патентах Российской Федерации и 2 в изданиях рекомендованных ВАК.
Личный вклад. Представленные в диссертационной работе экспериментальные исследования, теоретический и практический анализ полученных результатов проведены автором самостоятельно. В выполнении работы практическую и консультативную помощь оказывали заведующий лабораторией визуальной диагностики и патологии молодняка, доктор биологических наук, профессор А.М. Ермаков и заведующий лабораторией химического синтеза, кандидат химических наук А.А. Зубенко. Синтезы новых органических соединений проведены в лаборатории химического синтеза ГНУ СКЗНИВИ к.х.н. А.А. Зубенко, и в НИИФОХ ЮФУ д.х.н. А.С. Морковником, к.х.н. Л.Н. Диваевой и к.х.н. Т.Н. Кузьменко.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы. Работа изложена на 174 страницах компьютерного текста, содержит 33 таблицы. Библиографический список включает 378 источников, в том числе 80 зарубежных.
