Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Эволюция представлений об этиопатогенезе и клинико-морфологических особенностях сочетания рака легких с туберкулезом органов дыхания. Развитие методов диагностики и лечения; исходы заболевания и поиск путей их улучшения 11
1.2. Технология интеллектуального анализа данных Data Mining и возможности ее использования в онкологии 27
ГЛАВА II. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования
2.1. Характеристика клинических наблюдений 35
2.2. Характеристика методов исследования в клинике 43
2.3. Характеристика методов системного анализа полученных данных 44
ГЛАВА III. Кластерный анализ клинико-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом и пути оптимизации диагностического поиска
3.1. Организация базы данных для кластерного анализа 51
3.2. Иерархический кластерный анализ 53
3.3. Кластерный анализ методом К-средних 54
3.4. Сравнительный анализ диагностической ценности различных методов выявления рака у больных туберкулезом органов дыхания и пути оптимизации диагностического поиска 66
ГЛАВА IV. Оценка факторов, влияющих на выживаемость больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания
4.1. Выявление относительной значимости факторов, влияющих на выживаемость, среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания 73
4.2. Сравнительный анализ выживаемости у пациентов с сочетанием рака легких с туберкулезом органов дыхания и раком легких без туберкулеза 78
Заключение 85
Основные результаты работы 102
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Эволюция представлений об этиопатогенезе и клинико-морфологических особенностях сочетания рака легких с туберкулезом органов дыхания. Развитие методов диагностики и лечения; исходы заболевания и поиск путей их улучшения
- Характеристика клинических наблюдений
- Организация базы данных для кластерного анализа
- Выявление относительной значимости факторов, влияющих на выживаемость, среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания
Введение к работе
В большинстве стран мира, в том числе и в России, в последние годы регистрируется неуклонный рост заболеваемости раком легкого. Ежегодно в мире регистрируется 1,2 миллионов новых случаев рака легкого, 921 тыс. смертей: из них более 60% приходится на развитые страны. В России в 2007 г. заболело раком легкого более 65 тыс. человек. Абсолютное число умерших от этого заболевания в России увеличилось за 20-летний период на 40% и достигло в 2006 г. 59 тыс. человек [39, 45, 79].
Наряду с этим в ряде регионов нашей страны сохраняется неблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу. Заболеваемость туберкулезом в 2007 году составила 82 случая на 100000 населения. В стране зарегистрировано более 300000 больных легочным туберкулезом, из них 120000 бактериовыделителей. Особенности современного патоморфоза заболевания и общая демографическая ситуация способствуют увеличению числа возрастных пациентов с хроническими формами туберкулезной инфекции [5, 62, 66, 68, 86, 139, 149].
На этом фоне большую озабоченность специалистов вызывает увеличение случаев сочетанного поражения легких раком и туберкулезным процессом. По данным Е.А.Коган и соавт. [27], Dacosta N. [89], Cicenas S., Vencevicius V. [86] рак легкого у фтизиатрических пациентов встречается в 4,5 — 7 раз чаще, чем в популяции. Частота рака легкого среди больных туберкулезом колеблется от 0,4% до 8,2%. Частота же выявляемое метатуберкулезных изменений и активного туберкулеза у больных раком легкого составляет 0,35%-35% [98, 108, 109, 130].
Многие авторы указывают на значительные трудности своевременной диагностики рака, развивающегося как на фоне активного туберкулезного процесса, так и на фоне посттуберкулезных изменений, вследствие чего онкологическое заболевание выявляется, как правило, в поздних стадиях, когда радикальное излечение уже невозможно [10, 22, 23, 51, 53, 60, 80, 104]. Причины поздней диагностики кроются в сходной клинической картине обоих заболеваний, а также в недостаточной чувствительности существующих методов диагностики. В этой связи, ряд исследователей указывает на необходимость выработки дифференцированного алгоритмического подхода к принятию решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом на основе современных методов системного анализа данных, полученных в ходе наблюдения за этими пациентами [1, 11, 14, 32, 47, 52, 78]. Тем не менее, в большинстве исследований преобладает описательный подход, не решены задачи таксономии клинико-морфологических особенностей сочетания рака и туберкулеза легких, не выработаны диагностические алгоритмы применительно к конкретным клиническим группам пациентов.
Одним из наиболее значимых критериев эффективности лечения злокачественных новообразований является выживаемость пациентов. Знание факторов, влияющих на выживаемость, может помочь клиницистам в выработке оптимальных схем лечения заболевания, и привести в конечном итоге к увеличению продолжительности жизни больных после установления диагноза рака. При сочетании рака легких с туберкулезом органов дыхания выживаемость пациентов прослежена лишь в единичных исследованиях [5, 144, 147], при этом анализ предикторов, влияющих на выживаемость и исходы болезни, практически отсутствует.
В последние годы для обработки баз данных, содержащих большое количество переменных величин, в том числе и медицинского характера, широко используется так называемая технология интеллектуального анализа данных Data Mining. Методы Data Mining играют ведущую роль в областях со сложной системной организацией (к такой области, несомненно, относится исследование различных систем организма человека и его заболеваний). Для медицинских целей, помимо стандартной статистической составляющей технологии ДМ, наиболее часто используются кластерный анализ, метод нейронных сетей, информационные технологии статистического синтеза критериев и алгоритмов принятия решений и др. [7, 18, 19, 21, 29, 67, 94]. Вместе с тем, использование методов системного анализа в исследованиях, посвященных диагностике, лечению и прогнозированию исходов онкологических заболеваний, сочетающихся с другой органной и системной патологией, пока не получило широкого распространения, что делает актуальным дальнейший поиск в этом направлении.
Приведенные выше положения, по нашему мнению, свидетельствуют об актуальности темы данного научного исследования и определяют цель и задачи последнего.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повысить эффективность диагностики и лечения больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания на основе системного анализа клинико-морфологических особенностей заболевания и оценки факторов, влияющих на выживаемость пациентов.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Составить базу данных пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания и дать описательную характеристику ее компонентов.
На основе кластерного анализа наблюдений выделить наиболее типичные группы больных раком легких, сочетающегося с туберкулезом.
Оценить диагностическую ценность применяемых методов диагностики и разработать алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом, с учетом результатов кластеризации наблюдений.
Провести структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценить значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель и на прогноз заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведен кластерный анализ результатов обследования пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, на основании которого выделены три группы больных, различающихся по сочетанию характерных клинико-морфологических признаков заболевания.
Проанализирована диагностическая ценность основных клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики и разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений.
Проведен структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценена значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель, а также на прогноз заболевания.
Установлено, что при сочетании рака и туберкулеза наибольшее влияние на выживаемость оказывают стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза. У оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличаются от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, пятилетняя выживаемость выше во второй группе.
При обработке результатов исследования использовались элементы современной технологии интеллектуального анализа данных Data Mining.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Предложен принципиально новый, дифференцированный практический подход к выбору программы диагностического поиска при подозрении на рак легкого у пациента с активным или неактивным туберкулезом с учетом количества тревожных клинико-рентгенологических признаков, локализации поражения, функционального статуса больного.
Результаты исследования предикторов выживаемости могут использоваться при выборе оптимального метода лечения, а также для более точного прогноза заболевания.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения работы доложены па Всероссийской научно-практической конференции г. Санкт-Петербург 29-31 октября 2008г., научном хирургическом обществе г. Воронеж апрель 2009г., расширенном межкафедральном совещании кафедр «Онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики с онкологией» ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко; гигиены, эпидемиологии, организации Госсанэпидслужбы и экологии ИПМО; организации здравоохранения и общественного здоровья и кафедры транспортной медицины ИПМО 28 мая 2009 г., Всероссийской научно-практической конференции г. Казань июнь 2009 г., 7 съезде онкологов России октябрь 2009г.
ВНЕДРЕНИЕ
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Воронежского Областного клинического противотуберкулезного диспансера им. Н.С. Похвисневой, используются в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. В библиографию включены 149 литературных источников (79 отечественных и 70 зарубежных).
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 6 работ, 2 из них — в изданиях рекомендованных ВАК РФ.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза, можно условно разделить на 3 группы (кластера). Наиболее важным кластерообразущим фактором с точки зрения ранней диагностики рака является объединение пациентов в группы по признаку совпадения/несовпадения локализаций рака и туберкулеза.
Алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных легочным туберкулезом с учетом кластеризации наблюдений.
При сочетании рака и туберкулеза влияние на выживаемость оказывают (в порядке убывания) стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза.
Эволюция представлений об этиопатогенезе и клинико-морфологических особенностях сочетания рака легких с туберкулезом органов дыхания. Развитие методов диагностики и лечения; исходы заболевания и поиск путей их улучшения
За последние десятилетия наряду с ростом числа заболевших первичным раком легкого отмечено и увеличение случаев сочетания его с туберкулезом органов дыхания, а также с остаточными изменениями перенесенного ранее специфического процесса [2, 3, 6, 22, 23, 51, 53, 74, 86]. Этот факт привлекает внимание клиницистов к проблеме взаимоотношения обоих заболеваний, начало которому было положено более сотни лет тому назад. Долгое время в научной среде бытовало мнение, что наличие одного из этих заболеваний полностью исключает возможность возникновения другого [72]. Это положение было пересмотрено лишь к середине прошлого века. Многочисленными исследованиями удалось доказать наличие сложных патогенетических взаимодействий между раком и туберкулезом легких.
Исследования ряда авторов показали, что частота рака легкого среди больных туберкулезом составляет от 0,4 до 8,2%. По сравнению с общей популяцией рак легкого у пациентов с активным туберкулезом или остаточными посттуберкулезными изменениями встречается в 4,5 - 7 раз чаще, чем в общей популяции [4, 16, 27]. По данным С. Л. Хейфеца [71], чаще всего это происходит у лиц в возрасте от 40 до 70 лет и в соотношении больных мужчин и женщин 7:1, то есть не отличается значительно от сходных показателей, характеризующих общую заболеваемость раком легкого.
Возникновению, как рака легкого, так и туберкулеза способствуют многие неблагоприятные факторы внешней среды, являющиеся общими для этих патологических процессов. Риск заболевания увеличивают курение, силикоз, работа в урановых шахтах, загрязнение воздуха окружающей человека среды сжигаемым топливом. По данным Б.Е. Кноринга, Б.М. Ариеля [26], в развитии, как туберкулеза, так и рака легких несомненное значение имеет семейный анамнез. Обнаружена закономерность между частотой установления генетических маркеров и риском заболевания туберкулезом или раком легких. В то же время сочетание обоих патологических процессов имеет более глубокие, еще не раскрытые до конца этиологические связи. Большинством исследователей отмечена сравнительно частое - до 75% всех случаев - сочетание рака с неактивным туберкулезом легких. Время, проходящее между периодом от выявления до полного стихания активного туберкулеза и установления рака легкого, чаще всего оказывается довольно длительным. По данным А. Е. Рабухина [49], лишь у 23-24% больных оба заболевания бывают выявлены одновременно. Исключительно редко (до 1,3% случаев) туберкулез легких впервые возникает на фоне развившейся раковой опухоли. У подавляющего большинства больных с сочетанной патологией туберкулез предшествует раку легкого. Этот период может быть весьма длительным, составляя до 8-10 лет. К этому времени рак чаще всего сочетается с фиброзными или кавернозными формами туберкулеза легких.
Развитие рака на почве рубцового процесса после перенесенного туберкулеза и других заболеваний легких - так называемый «рубцовый рак» или «рак в рубце» - получило подтверждение в многочисленных исследованиях второй половины XX века [27, 54, 61, 71, 87]. В них упоминаются главным образом бронхиальные рубцы, возникшие в результате бронхоаденоперфораций при туберкулезе легких из внутрилегочных лимфатических узлов, а также рубцы плеврогенного происхождения и сформировавшиеся из каверн. Такие рубцы с возрастом уплотняются и сморщиваются, происходит трансформация слизистой оболочки бронхов с образованием плоского эпителия. Подобную метаплазию рассматривают как предраковое состояние. В зоне таких рубцов накапливаются, концентрируются канцерогенные вещества, поступающие в дыхательные пути из внешней среды. При локализации рубцов в паренхиме легких здесь чаще всего образуется периферический рак, включая его верхушечную форму - типа Панкоста.
Наряду с концепцией развития рака легкого из рубца ряд авторов указывает на роль хронического воспаления у больных туберкулезом. Вследствие вызываемого туберкулезом и поддерживаемого им хронического воспаления происходит избыточная и нарушенная регенерация, стимулирующая метаплазию и атипичный рост эпителия бронхов [71]. Описывая особенности гистологических изменений, свойственных активному туберкулезу, Е.А.Коган и соавт. [27] отмечали доминирующую роль плоскоклеточной метаплазии, дисплазию бронхиального эпителия вблизи гранулем, очаги аденоматоза с атипией. При этом обнаружили, что активные гранулемы, как и фибробласты метатуберкулезных рубцов, обладают своеобразной паракринной активностью. Этим обосновывалась концепция непосредственного участия туберкулеза в развитии рака при хронических воспалительных изменениях в легочной ткани. С хроническим воспалением в развитии рака при туберкулезе легких связана концепция иммунодефицита. Оба заболевания сопровождаются иммуносупрессией: регистрируется подавление клеточного иммунного ответа, как при распространенном туберкулезе легких, так и при раке легкого в далеко зашедших стадиях развития, со снижением продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками.
Отмечено также, что к факторам, способствующим развитию рака легких при туберкулезе, относится канцерогенность некоторых видов противотуберкулезных препаратов. Известны случаи возникновения множественных опухолей легких на фоне длительного приема рифампицина и препаратов гидразида изоникотиновой кислоты. Отмена этих препаратов приводила к прекращению или снижению темпов роста злокачественных опухолей [15, 53, 59].
Морфологические изменения, наступающие в легких при сочетании злокачественного роста с туберкулезом, отличаются многообразием проявлений. Они характеризуются сочетанием признаков, типичных для рака легкого и туберкулеза в различных его формах. Детальные гистологические исследования материала, полученного у 58 больных с сочетанным поражением легких раком и туберкулезом, проведенные В.А.Тарасовым и соавт. [60] показали, что преобладающей формой туберкулеза являлись его очаговые проявления (31,5%), менее часто (в 18% случаев) установлены различные метатуберкулезные изменения. Среди других разнообразных форм туберкулеза легких встречались также: инфильтративные (14,4%), диссеминированные (7,2%), туберкуломы (4,5%), казеозная пневмония (0,9%). Фиброзно-кавернозная и цирротическая форма туберкулеза установлены при проведении морфологических исследований соответственно в 4,5 и 2,7% наблюдений. Полученные данные подтверждают положение о том, что злокачественная трансформация эпителия дыхательных путей с формированием здесь опухоли может происходить при различных проявлениях туберкулезных и метатуберкулезных изменений в легких, а временные пределы подобных процессов составляют от многих месяцев до ряда лет. Отмечено также, что для рака, патогенетически связанного с туберкулезом, наиболее частой является локализация опухоли в верхних долях легких и преимущественно в их периферических отделах. Число таких наблюдений оказалось необычно высоким, превышало более 50% от всех наблюдений сочетанных патологических процессов.
Характеристика клинических наблюдений
Для анализа полученных данных использовали элементы технологии интеллектуального анализа данных Data Mining. Согласно определению Piatetsky-Shapiro [92], Data Mining - это процесс обнаружения в сырых данных ранее неизвестных, нетривиальных, практически полезных и доступных интерпретации знаний, необходимых для принятия решений в различных сферах человеческой деятельности, в том числе и в медицине. Суть и цель технологии Data Mining можно охарактеризовать так: это технология, которая предназначена для поиска в больших объемах данных неочевидных, объективных и полезных на практике закономерностей. Неочевидных - это значит, что найденные закономерности не обнаруживаются стандартными методами обработки информации или экспертным путем. Объективных - это значит, что обнаруженные закономерности будут полностью соответствовать действительности, в отличие от экспертного мнения, которое всегда является субъективным. Практически полезных - это значит, что выводы имеют конкретное значение, которому можно найти практическое применение.
Все многообразие методов Data Mining можно разделить на 2 большие группы - статистические и кибернетические [20, 36]. Статистические методы включают предварительный анализ природы статистических данных (проверка гипотез стационарности, нормальности, независимости, однородности, оценка вида функции распределения, ее параметров и т.п.); выявление связей и закономерностей (линейный и нелинейный регрессионный анализ, корреляционный анализ и др.); многомерный статистический анализ (линейный и нелинейный дискриминантный анализ, кластерный анализ, компонентный анализ, факторный анализ и др.); динамические модели и прогноз на основе временных рядов. К группе кибернетических методов относятся искусственные нейронные сети (распознавание, кластеризация, прогноз); эволюционное программирование (в т.ч. алгоритмы метода группового учета аргументов); генетические алгоритмы (оптимизация); ассоциативная память (поиск аналогов, прототипов); нечеткая логика; деревья решений; системы обработки экспертных знаний.
В нашей работе мы применяли как те, так и другие методы, используя пакеты STATISTICA 7.0 и SPSS 16.0, содержащие все необходимые инструменты технологии Data Mining. При сравнении двух независимых групп по одному признаку для количественных признаков независимо от вида распределения, а также для качественных порядковых или номинальных признаков использовали критерии Манна-Уитни, %-квадрат, точный критерий Фишера. При анализе взаимосвязи двух качественных или частотных признаков использовали метод четырехпольных таблиц с определением критерия соответствия %-квадрат Пирсона и отношения шансов. Для анализа выживаемости применяли метод множительных оценок Каплана-Мейера. Для сравнительной оценки цензурированных данных применяли критерий Гехана-Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при Р 0,05. Чувствительность методов диагностики определяли по формуле: ЧТ = ИП / ИП+ЛО; где ЧТ - чувствительность теста, ИП -число истинно положительных результатов, ЛО — число ложноотрицательных результатов. Референсными показателями считали результаты морфологического исследования.
Кластерный анализ наблюдений проводили в два этапа. На первом этапе выполняли иерархический кластерный анализ. В иерархических методах каждое наблюдение образует сначала свой отдельный кластер. На первом шаге агломерации два соседних кластера объединяются в один; этот процесс может продолжаться до тех пор, пока не останутся только два кластера. Дистанционные меры и меры подобия зависят от вида переменных, участвующих в анализе, то есть выбор меры зависит от типа переменной и шкалы, к которой она относится: интервальная переменная, частоты или бинарные (дихотомические) данные. Для определения, какое количество кластеров следовало бы считать оптимальным, решающее значение имеет показатель, характеризующий расстояние между двумя кластерами, определенное на основании выбранной дистанционной меры с учётом предусмотренного преобразования значений. Там, где эта мера расстояния между двумя кластерами увеличивается скачкообразно, процесс объединения в новые кластеры необходимо остановить, так как в противном случае были бы объединены уже кластеры, находящиеся на относительно большом расстоянии друг от друга. Основой кластеризации (образования групп) наблюдений является дистанционная матрица и матрица подобия наблюдений. В зависимости от того, к какой шкале измерений относятся переменные, участвующие в анализе, применяли различные дистанционные меры и меры подобия. Для переменных, относящихся к интервальной шкале (метрических переменных) использовали следующие меры: Евклидова дистанция (расстояние) Евклидова дистанция между двумя точками х и у — это наименьшее расстояние между ними. В двух- или трёхмерном случае — это прямая, соединяющая данные точки. Общей формулой для n-мерного случая (и переменных) является:
Организация базы данных для кластерного анализа
При биопсии обнаружены комплексы клеток низкодифференцированной аденокарциномы. По результатам кластерного анализа это наблюдение вошло во 2-й кластер.
Таким образом, если рассматривать кластерообразующие признаки с позиций построения алгоритмов диагностического поиска, обращает на себя внимание неблагоприятное сочетание характеристик опухолевого процесса, развивающегося в зоне туберкулезной инвазии, особенно при наличии посттуберкулезных изменений. У этих больных рак легких выявляли, как правило, в поздних стадиях, что и определяло низкий процент операбельности, а также небольшую последующую продолжительность жизни. Функциональная неоперабельность, вследствие туберкулезного и посттуберкулезного поражения легочной ткани, а также сопутствующих заболеваний (т.е. не связанная с распространенностью рака), была относительно невысока: только трем пациентам с ранними стадиями рака было отказано в операции и один отказался сам. Поэтому важное значение имеют выявление причин поздней диагностики рака у пациентов с различными формами туберкулеза органов дыхания и оптимизация алгоритмов диагностического поиска.
Сравнительный анализ диагностической ценности различных методов выявления рака у больных туберкулезом органов дыхания и пути оптимизации диагностического поиска. Ретроспективный анализ диагностических мероприятий у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза позволяет разделить эти мероприятия на 5 групп; 1. Стандартное клинико-рентгенологическое обследование и лабораторная диагностика 2. Эндоскопические методы 3. Компьютерная томография 4. Малоинвазивные методы диагностики (биопсии, плевральные пункции и др.) 5. Интраоперационная диагностика При стандартном клинико-рентгенологическом обследовании наиболее часто выявлялись следующие симптомы: 1. Появление или усиление кашля у больного туберкулезом или излеченного от туберкулеза старше 50 лет; увеличение количества и изменение характера мокроты; кровохарканье; боли в грудной клетке. 2. Снижение веса, особенно в сочетании с анемией 3. Нерегулярное труднообъяснимое повышение температуры тела 4. Осиплость голоса 5. Увеличение шейных/надключичных лимфоузлов 6. Увеличение в размерах туберкулезных/посттуберкулезных очагов, несмотря на адекватное лечение 7. Отсутствие эффекта от противотуберкулезной терапии при относительно «благоприятных» формах активного туберкулеза (очаговом и инфильтративном) 8. Плеврит, особенно с геморрагическим компонентом 9. Труднообъяснимые гиповентиляция или ателектаз участка легкого на стандартных рентгенограммах 10. Появление кожной, суставной, эндокринной симптоматики У большинства пациентов наблюдалось сочетание нескольких перечисленных признаков. Сочетание 5 и более симптомов имело место у 34 пациентов (54,8%), 4 симптомов - у 16 пациентов (25,8%), менее 4 симптомов - у 12 пациентов (19,4%). Таким образом, у большинства пациентов с раком легкого на фоне туберкулеза наблюдалось сочетание 4 и более вышеуказанных симптомов. Вместе с тем, на данном этапе обследования диагноз рака легких был заподозрен только у нескольких пациентов, или обнаружен инцидентально при цитологическом исследовании мокроты, у большинства же пациентов потребовалась дополнительная инструментальная диагностика. По данным ретроспективного анализа историй болезни 54 больных с сочетанием туберкулёза и рака лёгкого, которым были выполнены фибробронхоскопии (всего 103 исследования, включая повторные), эндоскопическими методами рак легкого был выявлен у 33 пациентов, т.е. чувствительность метода составила 61,1%. Вместе с тем, большинство выявленных опухолей составили раки центральной локализации, в то время, как при периферической локализации опухоли ложноотрицательные эндоскопические заключения были выданы 90% больным. Прямую биопсию представилось возможным выполнить в 49.6% с информативностью 52.6%. Как при центральной, так и при периферической локализациях рост опухоли в бронхах маскировался туберкулезными и посттуберкулезными изменениями. Рубцы после перенесённых бронхоаденоперфораций и туберкулёза бронха определялись в 11% бронхоскопий, что затрудняло своевременную диагностику рака, особенно при локализации опухоли в зоне туберкулезного процесса (1 и 2 кластеры). Диагностическая ценность компьютерной томографии также зависела от локализации рака и активности туберкулеза. При расположении опухоли в зоне туберкулезных или посттуберкулезных изменений, чувствительность метода не превысила 54%, и напротив, локализация рака в другой доле или в другом легком позволяла своевременно диагностировать рак с чувствительностью 92% (при периферических формах), что соответствует диагностической ценности метода у пациентов без туберкулеза [5, 79, 125, 129, 132]. Сочетание рака легких и туберкулеза значительно затрудняло интерпретацию изменений в лимфоузлах, особенно при активных формах туберкулеза; ошибочные заключения о туберкулезном характере изменений (при наличии метастазов рака) были выданы 5 пациентам из 9 (55,6%). Наибольший процент истинно положительных результатов дала интраоперационная диагностика. Из 27 оперированных пациентов в группе сочетания рака и туберкулеза только у 3 человек во время операции найденные изменения хирургом не были интерпретированы как рак, и диагноз был поставлен после гистологического исследования удаленного препарата (чувствительность метода 88,9%). Более того, у 8 пациентов, направленных на операцию с другими диагнозами (туберкулома, хронический абсцесс, фиброзно-кавернозный туберкулез) только во время операции установлен рак легкого, не выявленный на предыдущих этапах обследования, в том числе и с использованием инструментальных методов.
Таким образом, анализ диагностической ценности методов диагностики рака легких у пациентов с туберкулезом показал, что своевременное выявление такого сочетания представляет значительные трудности. Чувствительность таких высокоинформативных диагностических методов, как фибробронхоскопия и компьютерная томография не превысила 61,1% и 54%, соответственно. Наибольшие диагностические трудности встречались у пациентов с локализацией рака в зоне активных туберкулезных или посттуберкулезных изменений легких. У этих больных рак выявлялся, как правило, в поздних стадиях, что определяло неблагоприятный прогноз заболевания.
Наиболее информативным методом диагностики оказалась интраоперационная ревизия легкого (чувствительность 88,9%), что убедительно свидетельствует в пользу агрессивной диагностической тактики у пациентов с туберкулезом при подозрении на присоединение рака.
Выявление относительной значимости факторов, влияющих на выживаемость, среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания
Одногодичная выживаемость у пациентов с совпадением локализаций рака и туберкулеза (43,2%) была значительно ниже, чем у пациентов с несовпадением локализаций и больных раком без туберкулеза (63% и 62,5% соответственно). Трехлетняя выживаемость у пациентов с совпадением локализаций составила 19%, у пациентов с несовпадением локализаций — 29%, а у больных раком без туберкулеза 41,7%, пятилетняя, соответственно, 4%, 13% и 34,8%.
Таким образом, анализ выживаемости в группе пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, а также сравнение показателей выживаемости между пациентами с сочетанием рака и туберкулеза и без сочетания этих двух заболеваний, показал, что: при сочетании рака и туберкулеза наибольшее влияние на выживаемость оказывала стадия рака, следующие позиции занимали операбельность, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза сравнение кривых выживаемости Каплана-Мейера с помощью критерия Гехана-Вилкоксона подтвердили статистическую достоверность различий одно- трех- и пятилетней выживаемости между группами пациентов с сочетанием рака и туберкулеза и рака легкого без туберкулеза в пользу последней группы с учетом стадийной и функциональной неоднородности сравниваемых групп проведен анализ выживаемости в сходных клинических группах при сравнении выживаемости у пациентов с ранними стадиями рака в сочетании с туберкулезом и без такового доля пациентов, переживших первые два года после установления диагноза рака, вне зависимости от метода лечения, была одинакова в сравниваемых группах трехлетняя выживаемость у радикально оперированных пациентов была одинаковой при сочетании рака с туберкулезом и без туберкулеза, пятилетняя выживаемость была выше во второй группе выживаемость у пациентов с совпадением локализаций рака и туберкулеза была существенно ниже, чем у пациентов с несовпадением локализаций и больных раком без туберкулеза Выявленные закономерности позволяют заключить, что, хотя нельзя исключить непосредственное влияние туберкулезного процесса на развитие опухоли, основными факторами, влияющими на исходы заболевания у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, являются такие показатели, как стадия рака, онкологическая и функциональная операбельность, степень злокачественности опухоли, совпадение или несовпадение локализации рака и туберкулеза. При этом очевидна связь части вышеуказанных факторов с проблемой своевременной диагностики рака у пациентов с туберкулезом, которая освещена в предыдущей главе. Отрицательное влияние туберкулезного процесса (активного или неактивного) на выживаемость прослеживается в более поздние сроки - через 3 и более лет после установления диагноза рака и начала соответствующего лечения, что, вероятно, связано с истощением компенсаторных резервов организма, усугубляемым проведением противотуберкулезной терапии, более низким социальным статусом пациентов с туберкулезом, продолжением курения, злоупотребления алкоголем и другими возможными причинами. Проблема диагностики и лечения рака легких, сочетающегося с туберкулезом органов дыхания, привлекает в последние годы большое внимание клиницистов. Это связано как с растущей заболеваемостью раком легкого во всем мире, так и с сохраняющейся неблагоприятной ситуацией по туберкулезу в ряде стран, включая Россию. Проведенными исследованиями установлено, что рак легкого у фтизиатрических пациентов встречается в 4,5 — 7 раз чаще, чем в популяции. Частота рака легкого среди больных туберкулезом колеблется от 0,4% до 8,2%. [5, 22, 23, 27, 53, 86, 89]. Многие авторы указывают на значительные трудности своевременной диагностики рака, развивающегося как на фоне активного туберкулезного процесса, так и на фоне посттуберкулезных изменений, вследствие чего онкологическое заболевание выявляется, как правило, в поздних стадиях, когда радикальное излечение уже невозможно [22, 23, 51, 53, 60, 80, 82]. Причины поздней диагностики кроются в сходной клинической картине обоих заболеваний, а также в недостаточной чувствительности существующих методов диагностики. В этой связи ряд исследователей указывают на необходимость выработки дифференцированного алгоритмического подхода к принятию решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом на основе современных методов системного анализа данных [1, 11, 32, 84, 107]. Одним из наиболее значимых критериев эффективности лечения злокачественных новообразований является выживаемость пациентов. Знание факторов, влияющих на выживаемость, может помочь клиницистам в выработке оптимальных схем лечения заболевания, и привести в конечном итоге к увеличению продолжительности жизни больных после установления диагноза рака. При сочетании рака легких с туберкулезом органов дыхания выживаемость пациентов прослежена лишь в единичных исследованиях [5, . 85 , 147], при этом анализ предикторов, влияющих на выживаемость и исходы болезни, практически отсутствует. Очерченный круг вопросов обозначил цель настоящего исследования: Повысить эффективность диагностики и лечения больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания на основе системного анализа клинико-морфологических особенностей заболевания и оценки факторов, влияющих на выживаемость пациентов. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи исследования: 1. Составить базу данных пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, и дать описательную характеристику ее компонентов. 2. На основе кластерного анализа наблюдений выделить наиболее типичные группы больных раком легких, сочетающегося с туберкулезом. 3. Оценить диагностическую ценность применяемых методов диагностики и разработать алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого, у больного с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений. 4. Провести структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценить значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель и на прогноз заболевания.
